Domov > Psychológia > Cesta k dlhému životu. Perspektívy použitia inhibítorov telomerázy v protirakovinovej terapii

Cesta k dlhému životu. Perspektívy použitia inhibítorov telomerázy v protirakovinovej terapii

Najviac sa v posledných rokoch hovorilo o spôsobe boja proti starnutiu vôbec plastická operácia, a novinku z oblasti genetiky - aktivátor telomerázy TA-65. Od roku 2013 sa táto droga objavila na ruskom trhu. O tom, ako ľudské telo starne a ako môžete tento proces spomaliť a zvrátiť, na žiadosť stránky hovorí Galina Orlová, CEO Telomerace Activation Science, gynekológ:

  • Telomerace Activation Science LLC je ruská spoločnosť založená v roku 2011, ktorá je oficiálnym výhradným distribútorom v Rusku a SNŠ.

Galina, vieme, že vedci bojujú s problémom starnutia už tisíce rokov. Dá sa povedať, že moderná veda spoľahlivo pochopila príčiny tohto procesu?

Začíname starnúť od okamihu počatia. Bunky sa začnú deliť hneď, ako sa začnú vytvárať orgány a tkanivá. Narodíme sa, dospievame, potom prichádza obdobie chradnutia – opotrebúvajú sa nám orgány a tkanivá, starne koža, chýba fyzická sila. Existuje mnoho teórií starnutia, tri hlavné sú uvedené v tabuľke:

teória
Aká je pointa?
Účel nápravných opatrení
Voľný radikál S pribúdajúcim vekom pribúdajú voľné radikály, čo vedie k oxidačnému stresu, ktorý poškodzuje životne dôležité makromolekuly. Bojujte proti oxidačnému stresu
Endokrinné (Dilman) Morfologické a funkčné zmeny v orgánoch vznikajú v dôsledku nedostatku hormónov, z ktorých najvýznamnejší je nedostatok pohlavných hormónov. Odstránenie hormonálneho deficitu
telomerický S každým delením bunky sa teloméry skracujú a v určitom okamihu dosiahnu kritickú úroveň, pri ktorej sa bunka už nemôže deliť – starne alebo odumiera Obnovenie dĺžky kriticky krátkych telomér, zabránenie ich erózii

Hlavnou a záväznou pre všetky teórie je teloméra, ktorá sa začala skúmať v polovici minulého storočia. V roku 1961 vedec menom Hayflick zistil, že bunka sa môže rozdeliť len určitý počet krát. Tento limit bol neskôr nazvaný „ Hayflick limit". Bunka, ktorá sa prestala deliť, to znamená, že zostarla (staršia), čaká na tri scenáre:

  • prvým je upadnutie do anabiotického stavu, keď bunka ani neživí, ani neumiera, pričom sa uvoľňujú odpadové produkty;
  • druhá možnosť je zomrieť alebo spáchať samovraždu (apoptóza);
  • a tretia možnosť je zmutovať a stať sa rakovinovým. To znamená, že keď bunka zostarne, jedným z hlavných rizík je rozvoj rakovinového procesu.

Deje sa nám to isté, čo bunke. Keď zostarneme, môžeme upadnúť do neaktívneho stavu, dostať rakovinu alebo zomrieť. Čím sme starší, tým vyššie je riziko každého z týchto výsledkov.

Čo určuje životnosť bunky? Prečo prestane zdieľať?

Každý vie, že vo vnútri bunky je jadro a vo vnútri jadra - chromozómy, akýsi trezor s genetickou informáciou. Vedci zistili, že na koncoch každého chromozómu sa nachádzajú teloméry – špeciálne útvary, ktoré nenesú genetickú informáciu, ale plnia ochrannú funkciu.

Teloméry hrajú dôležitú úlohu v procese bunkového delenia - zabezpečujú stabilitu genómu:

  • chrániť chromozómy pred degradáciou a fúziou počas replikácie;
  • zabezpečiť štrukturálnu integritu zakončení chromozómov;
  • chráni bunky pred mutáciami, starnutím a smrťou.

Práve dĺžka telomér určuje biologický vek človeka. Vedci zistili, že bunka sa prestane deliť v momente, keď dĺžka aspoň jednej teloméry dosiahne extrémne krátku hodnotu. Príroda stvorila všetko šikovne: s cieľom ochrániť náš genóm a zabrániť možným mutáciám sa bunka prestane deliť presne vtedy, keď ochrana skončí.

Stav telomér zároveň určuje nielen dĺžku života jednej bunky, ale aj stav orgánov, systémov a tela ako celku. Ľudia s krátkymi telomérmi sa rýchlo unavia, strácajú vitalitu, priskoro sa objavujú vrásky, často sa vyskytuje prechladnutie, zvyšuje sa riziko kardiovaskulárnych patológií, karcinogenézy a chorôb. reprodukčný systém, orgány zraku a iné ochorenia súvisiace s vekom.

Aké choroby sa u ľudí s krátkymi telomérmi vyvinú na prvom mieste?

Najčastejšími chorobami sú kardiovaskulárneho systému. Jedinci s krátkymi telomérmi majú 3-krát vyššiu pravdepodobnosť neočakávaná smrť od infarkt a rozvoj ochorenia koronárnych artérií. Vzťah krátkych telomér s vývojom arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania.

Existuje dostatok dôkazov, že skracovanie telomér súvisí so vznikom rakoviny. U pacientov s dyskeratózou ( vrodená patológia- "choroba krátkych telomér") 1000-násobne zvýšené riziko vzniku rakoviny jazyka a asi 200-násobne vyššie riziko vzniku akútnej myeloidnej leukémie. Okrem toho dyskeratosis congenita spôsobuje predčasné starnutie pokožky. Pri anémii je u pacientov s najkratšími telomérmi 4-5 krát vyššia pravdepodobnosť, že ochorenie premenia na myelodyspláziu alebo leukémiu.

V bunkách sa nachádzajú konce chromozómov zbavené telomér kostná dreň pacientov roky pred nástupom klinické príznaky. Okrem toho existujú dôkazy o vzťahu medzi dĺžkou telomér a rizikom rozvoja demencie a cukrovky.

Existujú spôsoby, ako vrátiť krátkym telomérom ich pôvodnú dĺžku?

Presne túto otázku si položili vedci bezprostredne po objavení vzťahu medzi starnutím a dĺžkou telomér. V roku 1971 sovietsky vedec Alexej Matvejevič Olovnikov navrhol, že v ľudskom tele nie sú len teloméry, ale aj enzým, ktorý ich dokáže vybudovať – nazýval sa telomeráza. V rokoch 1985 až 2005 traja americkí vedci - Elizabeth Blackburn, Carol Greider a Jack Szostak - objavili telomerázu a dokázali, že je schopná zvýšiť teloméry. V roku 2009 bol tento objav ocenený Nobelovou cenou.

Zdá sa však, že telomeráza nie je vždy aktívna? Inak by problém starnutia nebol pre človeka taký akútny?

Tento enzým je prítomný v tele každého z nás, no vo väčšine buniek „drieme“ alebo má nízku aktivitu, ktorá vekom ešte viac vybledne. Ale sú aj výnimky. V ľudských zárodočných bunkách (spermie a vajíčka) sa počas jeho života pozoruje vysoká aktivita telomerázy. Podobne aj v kmeňových bunkách, ktoré sú schopné neobmedzeného delenia. Okrem toho má kmeňová bunka vždy možnosť produkovať dve dcérske bunky, z ktorých jedna zostane kmeňová („nesmrteľná“) a druhá vstúpi do procesu diferenciácie (nadobudne svoj funkčný účel v tele). Preto sú stálym zdrojom rôznych telesných buniek.

Len čo sa potomkovia pohlavných alebo kmeňových buniek začnú diferencovať, aktivita telomerázy klesá a ich teloméry sa začínajú skracovať. V bunkách, ktorých diferenciácia je úplná, aktivita telomerázy klesá na nulu a s každým delením bunky sa nevyhnutne blížia k momentu, kedy sa navždy prestanú deliť. Nasleduje kríza a väčšina buniek odumiera.

Aktivita telomerázy sa považuje za možný marker fyziologickej rezervy tela. A dĺžka telomér je „bunkovými hodinami“, ktoré obmedzujú počet možných delení buniek, a teda aj ich trvanie. zdravý život. Nositeľka Nobelovej ceny za rok 2009 Elizabeth Blackburnová navrhla, že telomeráza okrem predlžovania koncov telomér chráni aj ich štruktúru, ktorej porušenie ohrozuje aj smrť buniek. Zaujímavý je aj fakt, že niektoré konštrukčné prvky telomeráza má tiež svoj vlastný funkčný účel v bunke.

Môže človek samostatne aktivovať telomerázu vo svojom tele?

Áno, aktivita telomerázy sa dá stimulovať. Mierne cvičiť stres, v menšej miere - vitamíny a polynenasýtené mastné kyseliny nachádza v zdravých potravinách.

Vo všeobecnosti je dĺžka telomér u ľudí, ktorí vedú zdravý životný štýl, oveľa dlhšia ako u tých, ktorí zneužívajú alkohol, fajčia, nesledujú stravu a hmotnosť a vedú neaktívny životný štýl. K jeho zrýchlenému zníženiu vedie aj stres a vírusové ochorenia.

Samozrejme, od nástupu telomérovo-telomerázovej hypotézy starnutia sa začalo aj hľadanie látky schopnej aktivovať telomerázu s cieľom spomaliť proces starnutia. Najväčšia americká biotechnologická spoločnosť Geron Inc našla molekulu, ktorá sa stala základom.

Čo je to za liek?

Vyššie uvedená molekula bola izolovaná z extraktu z koreňa Astragalus membranous. liečivá rastlina, ktorý sa už dlho používa v čínska medicína ako prostriedok prevencie rozvoja rakoviny. AT chemické zloženie Tento extrakt obsahuje viac ako 2000 molekúl. A iba jeden z nich je schopný aktivovať telomerázu našich buniek – dostal názov TA-65.

Samotný proces extrakcie a čistenia tejto molekuly je technologicky veľmi zložitý a viacstupňový. Je potrebné ho nielen rozpoznať medzi ostatnými, ale aj dosiahnuť maximálny stupeň oddelenia od nečistôt. Patentovaná je aj samotná molekula a spôsob jej výroby a spracovania. Na výrobu minimálnej šarže TA-65 je potrebné spracovať asi 5-6 ton koreňa astragalus. Je zrejmé, že dávka účinnej látky TA-65, ktorá sa nachádza v 1 kapsule, je porovnateľná s niekoľkými litrami extraktu. Vzhľadom na to, že na dosiahnutie výrazného účinku je potrebná aspoň trojmesačná liečba, nie je možné ju nahradiť denným príjmom niekoľkých litrov zvyčajného extraktu z koreňa astragalus.

Ako sa TA-65 správa pri požití?

Keď sa molekula dostane do krvi, dostane sa do bunky a zapne gén zodpovedný za dočasnú aktiváciu telomerázy. Aktivovaná telomeráza začína dopĺňať posledné úseky chromozómov pridávaním nukleotidových báz. Vybudovaním telomér týmto spôsobom bunka dostane ďalšiu príležitosť deliť sa, fungovať a pokračovať v živote. -v skutočnosti prechod od starnutia k mladým a aktívnym. Celý tento proces sa odzrkadľuje v tele ako celku.

Po ukončení príjmu TA-65 telomeráza opäť „zaspí“. Jeho aktivácia je teda dočasná a kontrolovaná. Maximálna koncentrácia aktívna ingrediencia v krvi sa dosiahne 3 hodiny po užití lieku.

Hovoríme teraz o hypotézach, alebo existujú vedecké dôkazy o účinnosti TA-65?

K dnešnému dňu máme údaje z pomerne veľkého počtu vedeckých štúdií, ktoré sa uskutočnili v troch smeroch:

  • na bunkách mimo tela (bunkové kultúry) - in vitro;
  • na zvieratách;
  • na ľuďoch.

Štúdie prvej skupiny ukázali, že pridanie TA-65 do bunkovej kultúry predlžuje životný cyklus buniek a umožňuje vám prekonať Hayflickov limit.

Prvý zdokumentovaný dôkaz o reverzibilite zmeny súvisiace s vekom u cicavcov pod vplyvom aktivátora telomerázy bola publikovaná v The Nature v roku 2011. Experimentálne myši mali krátke teloméry a minimálnu aktivitu enzýmu telomerázy. Mali výrazné degeneratívne poruchy v orgánoch, poškodenie DNA v chromozómoch a vážne poškodený mozog. Myši nemali žiadne potomstvo, rýchlo starli a žili v priemere 43 týždňov.

Vo veku 30-35 týždňov, t.j. už dosť pokročilý, každý mesiac im bol injekčne podávaný aktivátor telomerázy. V dôsledku toho sa dĺžka života myší zvýšila na 80 týždňov. Predĺžili sa im teloméry, obnovila sa aktivita telomerázy, znížilo sa poškodenie DNA v chromozómoch a degeneratívne zmeny v orgánoch: semenníky, slezina, črevá a mozog. Schopnosť dať potomstvo bola obnovená. Bolo teda pozorované zjavné a výrazné omladenie zvierat. U žiadnej z myší sa však nerozvinula rakovina.

Vedúci práce Dr. Ronald DePino o výsledkoch povedal toto: „Predstavte si, že človek vo veku 75 – 80 rokov sa vrátil do stavu 40 – 50 rokov. Toto sa nám úspešne podarilo na myšiach.“

A ako sa liek správal pri testovaní na ľuďoch?

V januári 2007 bol spustený program PattonProtocol-1 („Patton Protocol“) za účasti dobrovoľníkov. Aktivátor telomerázy TA-65 užívalo 114 ľudí vo veku 63 ± 12 rokov, z ktorých 72 % boli muži, 54 % účastníkov boli nosiči. cytomegalovírusová infekcia. Výsledky štúdie boli publikované v časopise Rejuvenation Research v roku 2010. Ukázalo sa, že TA-65:

  • predlžuje kriticky krátke teloméry (čo potvrdili merania v 2 nezávislých laboratóriách, Repeat Diagnostics a Richard Cawthon;
  • omladzuje imunitný systém;
  • nevedie k rozvoju vedľajších účinkov.

Účastníci štúdie zaznamenali zlepšenie zraku, sexuálnej funkcie, normalizáciu hmotnosti, zvýšenie hladiny energie a vytrvalosti, flexibilitu a mentálnu bystrosť. Okrem toho došlo k poklesu počtu výskytov súvisiacich s vekom starecké škvrny, zlepšenie Všeobecná podmienka pokožku, vlasy a nechty.

Okrem zjavnej pozitívnej imunitnej remodelácie sa ukázalo, že suplementácia TA-65 zlepšuje metabolizmus sacharidov a lipidov, ako aj kardiovaskulárne a kostrové zdravie.

  • Hlavné ukončené štúdium TA-65:
Typ štúdie
Autor
Obsah a závery
epidemiologické Katharine Shaefer 110 000 dobrovoľníkov, 3 roky pozorovania. V skupine pacientov s o 10 % kratšími telomérmi bola úmrtnosť vyššia o 23 %.
P. Willeit 787 dobrovoľníkov, 10 rokov pozorovania. Dobrovoľníci s kriticky krátkymi telomérami majú 3-krát vyššiu pravdepodobnosť, že dostanú rakovinu a 11-krát vyššiu pravdepodobnosť, že na ňu zomrú v porovnaní s tými, ktorí majú najdlhšie teloméry
In vitro Woody Wright Pridanie aktivátora telomerázy do bunkovej kultúry predlžuje životný cyklus bunky a prekonáva Hayflickov limit
Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC TA-65 je účinný aktivátor telomerázy v neonatálnych keratinocytoch a fibroblastoch, čo spôsobuje dočasnú kontrolovanú aktiváciu telomerázy v somatických bunkách.
Na laboratórnych zvieratách Mariela Jaskelioff, Florian L. Muller, Ji-Hye Paik Zmeny súvisiace s vekom u cicavcov sú reverzibilné: použitie aktivátora telomerázy u myší umožnilo predĺžiť život zo 43 na 86 týždňov, znížili sa degeneratívne zmeny v orgánoch a obnovila sa schopnosť reprodukcie. U žiadnej z myší sa nerozvinula rakovina.
Mária Blascová TA-65 predlžuje krátke teloméry a predlžuje zdravý život u dospelých myší bez zvýšenia rakoviny
OTVORENÉ klinická štúdia Patton N, Harley CB Otvorená štúdia so 114 dobrovoľníkmi. Znížené percento senescentných cytotoxických (CD8+/CD28-) T buniek, znížené percento krátkych telomér. TA-65 je účinný aktivátor telomerázy v bunkách ľudského imunitného systému
  • Súčasný výskum a ich ciele:
Štúdium Autor a obsah
Ukončenie
CMV (cytomegalovírusová infekcia) Antonio Celada, Antiaging Group University of Barcelona, ​​​​Španielsko. 125 ľudí 12 mesiacov. Kontrolovaná štúdia porovnávajúca dĺžku telomér, imunologické a iné biomarkery starnutia u dospelých CMV+ užívajúcich vysokú, nízku alebo placebo TA-65
metabolický syndróm University of Connecticut. 45 ľudí, 6 mesiacov. Pilotná klinická štúdia účinnosti TA-65 pri metabolickom syndróme (hodnotenie vplyvu na inzulínovú rezistenciu, oxidačný stres a zápal) Hotovo, spracovávam výsledky
AMD (vekom podmienená degenerácia makuly – retinálna dystrofia) Očná klinika Chippewa Valley, Wisconsin. 44 ľudí 18 mesiacov. Pilotná štúdia na vyhodnotenie účinnosti TA-65 v skorých štádiách AMD Prvý štvrťrok 2015

Ako dlho sa táto droga dodáva do Ruskej federácie a kde ju môžem kúpiť?

TA-65 je v Rusku predstavený od júna 2013. Predáva sa v sieti lekární A5, AVE, Samson Pharma, Vita (Samara), Planet Health (Perm, Moskva) a popredných kliník v regióne hlavného mesta (klinika profesora Kalinčenka, klinika Vallex-M), Tyumen (Neo-Clinic ). Denná dávka závisí od veku: od 40 do 50 rokov sa odporúča 1 kapsula denne, vo veku 50 až 60 rokov 2 kapsuly denne, nad 60 rokov 4 kapsuly denne.

Zozbierali sa nejaké štatistiky o výsledkoch používania TA-65 u nás?

Dĺžka telomér sa dá merať pomocou laboratórne metódy analýza. V USA a Európe sa takéto merania vykonávajú od roku 2007, od momentu uvedenia produktu na trh. Keď sa droga objavila v Rusku, uvažovali sme o možnosti vykonať takéto testy tu. Metódy na meranie telomér už existovali, ale pre nedostatok dopytu nikto z lekárov takúto analýzu nepredpísal a ani samotní pacienti o nej nevedeli.

Spolu s Archimedes Laboratory sme v Moskve spustili projekt merania telomér. Taktiež bolo otvorené laboratórium v ​​Ťumeni na NEO-Clinic a v Petrohrade na klinike Tree of Life. Od mája 2014 laboratóriá aktívne pracujú, už máme prvé údaje o pacientoch, ktorí darovali krv pred a po začatí minimálneho kurzu. Na základe získaných výsledkov možno konštatovať, že existuje pozitívny trend v procese zvyšovania dĺžky telomér u ruských pacientov.

Naša spoločnosť dnes poskytuje bezplatnú možnosť darovať krv na dĺžku telomér všetkým pacientom, ktorí si zakúpili jedno balenie kapsúl TA-65 90. Ak to chcete urobiť, musíte sa zaregistrovať na našej webovej stránke www.ta-65.ru vo svojom osobnom účte a zadať jedinečný kód umiestnený pod krytom kartónového obalu. Po tomto zákroku budete mať možnosť dvakrát darovať krv na určenie dĺžky telomér (pred začatím užívania TA-65 a 6 mesiacov po začatí užívania). Tu si tiež môžete skontrolovať pravosť vami zakúpeného balíka pomocou jedinečného kódu. Keď už hovoríme o účinkoch užívania TA-65, je dôležité si to všimnúť pozitívny vplyv na imunitný systém. Preto pacienti užívajúci aktivátor pociťujú nával sily, je menej pravdepodobné, že dostanú nádchu, je menej pravdepodobné, že zažijú exacerbáciu chronické choroby, napríklad s herpesom. Je známe, že imunitný systém hrá dôležitú úlohu pri ochrane nášho tela pred rakovinovými procesmi.

A tu je to, čo Leonid Olegovich Vorslov, profesor Katedry endokrinológie Ruskej univerzity priateľstva národov, FPC MR, hovorí o skúsenostiach s použitím TA-65 u svojich pacientov:

„Prvá vec, ktorú si naši pacienti všimnú, je nárast sily, vitality, ktorá im po štyridsiatich rokoch tak chýba. Je to spôsobené starnutím imunitného systému. Ona je zodpovedná za nás dobré zdravie, schopnosť odolávať chorobám a zachovať energiu mladosti. A je to imunitný systém, ktorý primárne reaguje na príjem TA-65 a spúšťa mechanizmy na aktualizáciu a zvýšenie životnosti imunitných buniek.

Pri odpovedi na otázku „ako rýchlo pacient pocíti účinok?“, Je správnejšie hovoriť o výsledkoch po priebehu prijatia, čo je 3 mesiace. A tento výsledok bude pre každého individuálny, v závislosti od základná línia a stav pacienta, ako aj jeho vek. Je jasné, že vo veku 38-45 rokov sa človek príliš neznepokojuje s únavou, zhoršenou pamäťou a pozornosťou. A v tomto veku je správnejšie hovoriť o udržiavaní vyššie uvedených funkcií na správnej úrovni, o ich udržiavaní. To znamená, že ak ste začali užívať TA-65 vo veku 38-40 rokov, máte možnosť vyzerať a cítiť sa ako 38-40 vo veku 50 rokov. Ale tí pacienti, ktorí začali dostávať od 50 rokov, budú môcť plne pocítite nárast vitálnej energie a pozitívne zmeny vo vašom tele.

Vírusové ochorenia pri užívaní TA-65 ustupujú. Ľudia vystavení častému prechladnutia alebo v ohrození ( zdravotníckych pracovníkov, učitelia a pod.) hlásia pokles alebo úplnú absenciu v období prepuknutia choroby. Zaznamenávajú tiež zníženie počtu epizód infekcie vírusom herpes alebo sa úplne zbavili exacerbácií.

Samozrejme, že ženská časť našich pacientok dbá predovšetkým na zlepšenie stavu vlasov, nechtov a pokožky. Bunky epidermis (kože) sú po imunitnom systéme druhým systémom, ktorý veľmi rýchlo reaguje na príjem aktivátora telomerázy. Samozrejme, zlepšenie celkovej pohody, vzhľad sily a elánu, zvýšenie nálady a vlastnej príťažlivosti majú pozitívny vplyv na sexuálnu aktivitu a úspech v tejto oblasti nášho života.

Vo všeobecnosti sa pozorovanie pacientov užívajúcich TA-65 vykonáva od roku 2007, od okamihu, keď sa výrobok objavil na trhu. Medzi desiatkami tisíc ľudí, ktorí ho počas tohto obdobia užívali, neboli zistené žiadne závažné vedľajšie účinky.

Je možné, že aktivácia telomerázy stimuluje predlžovanie telomér nie pre jednotlivé bunky, ale pre všetky tkanivá tela ako celku, nevynímajúc bunky s rôzne patológie(vrátane onkologických). Jednoducho povedané, môže aktivácia telomerázy spôsobiť rakovinu?

Vaša otázka nás privádza späť na začiatok rozhovoru. Jednou z hlavných funkcií telomér je ochrana genetickej informácie chromozómov počas delenia buniek. Ako som už povedal, existuje veľa dôkazov o tom, že práve skracovanie telomér súvisí so vznikom rakoviny a je predisponujúcim faktorom pre rozvoj mnohých onkologické ochorenia. Krátke teloméry leukocytov teda môžu predpovedať rozvoj rakoviny, Berettovho syndrómu a ulceróznej kolitídy.

Kriticky krátke teloméry nie sú schopné chrániť chromozómy pred poškodením počas delenia buniek. A ak aspoň jedna teloméra dosiahne kriticky krátku hodnotu, dôjde v bunke k prudkej zmene metabolizmu, predovšetkým k narušeniu replikácie DNA. V tomto momente sa spúšťajú mechanizmy bunkového starnutia a deštrukcie. Potom až do definitívnej smrti bunky môže trvať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov. Práve v tomto období môže bunka pod vplyvom genetických mutácií degenerovať na rakovinovú bunku. Riziko vzniku rakoviny sa teda u človeka objaví hneď, ako jeho teloméry dosiahnu extrémne krátku dĺžku, a nie naopak.

Väčšina rakovinových buniek má zároveň nekonečne dlhé teloméry. čo to vysvetľuje?

Rakovinový proces má veľmi zložitý charakter a aktivácia telomerázy v ňom nie je spúšťačom, a teda nespôsobuje rakovinu. Predstavte si bunku, ktorej teloméry sa scvrkli na kriticky krátku dĺžku. Bunka sa dostane do krízového stavu a môže podliehať genetickému zlyhaniu alebo mutácii, čo povedie k rakovinovému procesu. Toto zlyhanie alebo mutácia nie je v žiadnom prípade spojená s aktivitou telomerázy zvonku alebo zvnútra. 15 % všetkých nádorov si zachováva správnu dĺžku telomér v neprítomnosti telomerázy. V týchto malígnych bunkách teda funguje iný (nie telomerázový, ale skôr rekombinantný) mechanizmus, známy ako „Alternatívne predlžovanie telomérov“.

Riziko rakoviny nastáva vtedy, keď sú známky starnutia buniek výraznejšie, čo je najčastejšie u starších ľudí. Moderný životný štýl, stres, zneužívanie drog vedie k nedostatku jednotlivých telomerázových zložiek a k skoršiemu fenotypovému starnutiu so stratou funkcie na bunkovej a systémovej úrovni. Aktivácia telomerázy môže zabrániť rakovinovej degenerácii:

  • po prvé, pretože v dôsledku omladenia klesá pravdepodobnosť chromozomálnych preskupení v bunkách,
  • a po druhé, pretože telomeráza môže predĺžiť životnosť imunitných buniek zlepšením ich schopnosti nájsť a zničiť rakovinové bunky.

Už skôr bolo zdôraznené, že aktivácia telomerázy v normálnych bunkách vedie k ich omladeniu bez známok malignity. V roku 2012 prebehla v Japonsku štúdia, počas ktorej sa potvrdilo, že aktivácia telomerázy zvonka nemôže viesť k rakovinovému procesu ani ho nejako zhoršiť.

Prvým systémom, ktorý reaguje na TA-65, je imunitný systém, ktorý zohráva obrovskú úlohu ako v samotnom rakovinovom procese, tak aj v jeho prevencii. Každú chvíľu sa v ľudskom tele tvoria rakovinové bunky. Tento proces je nepretržitý. Imunitný systém ich však rozpozná a zničí. S vekom sa teloméry v imunitných bunkách skracujú, systém stráca schopnosť vyrovnať sa s rakovinovými a patologickými formáciami. Zvýšením telomér v imunitných bunkách vám TA-65 umožňuje udržať imunitu tela na veľmi dlhú dobu. vysoký stupeň. Mierna a riadená aktivácia telomerázy nielen znižuje a predchádza rizikám rozvoja onkologických procesov, ale pravdepodobne aj pomáha v boji proti nim.

Ďalšia štúdia ukázala, že dĺžka telomér ovplyvňuje diferenciáciu rakovinových buniek in vivo. Vedci z Cancer Institute v Japonsku ukázali, že nútené predlžovanie telomér v rakovinových bunkách podporuje diferenciáciu buniek, čo môže znížiť stupeň nádoru. Výsledky naznačujú, že predlžovanie telomér rakovinových buniek zmierňuje správanie už existujúceho nádoru.

Existujú analógy TA-65? Aká je výhoda tohto lieku?

Bohužiaľ, TA-65 nemá konkurentov. Pred rokom som mal to šťastie, že som si prečítal knihu s názvom The Edges of Immortality, ktorá opisuje hľadanie a objavovanie telomerázy a ako jej výskumníci dostali Nobelovu cenu. Autori potvrdzujú, že dnes je TA-65 jediný prístupné ľuďom aktivátor telomerázy. Dúfam, že v budúcnosti budú existovať nové prostriedky na predĺženie zdravého života.

Sľubuje výrobca zvýšenie účinnosti TA-65?

Áno, uvažujeme o tom. Navyše sa v tomto roku plánuje uviesť na trh nový produkt, ktorý bude ďalším krokom v anti-age smere, zachová všetku jedinečnosť doterajšieho vývoja a zvýši dopad na procesy spojené so starnutím. kombinujú dodatočnú ochranu pred najničivejšími procesmi v tele, ktoré sa spájajú s vekom.

Ako vidia výrobcovia ďalší osud lieku a pacientov, ktorí ho užívajú?

Z vedeckého hľadiska nie je aktivácia telomerázy a TA-65 len omladzovaním, a dokonca ani nie tak omladzovaním – ide o udržanie zdravia a udržanie kvality života. Koniec koncov, všetky choroby sa u nás spravidla objavujú po štyridsiatich rokoch. Pred 200 rokmi, keď bola dĺžka života výrazne nižšia ako dnes, sa človek nestretol s mnohými modernými neduhmi. Žena napríklad nevedela, čo je menopauza, keďže umierala ešte pred jej začiatkom. V našej dobe, keď máme možnosť dožiť sa 80 aj 90 rokov, sa nám zvýšil nielen čas našej šťastnej existencie, ale aj počet chorôb spojených s vekom. Karcinogenéza, ochorenia orgánov zraku, reprodukčných, kostných a kardiovaskulárnych systémov - to všetko súvisí so starnutím buniek, a teda aj so znížením dĺžky telomér.

TA-65 a teória telomér nie sú len mladosťou a predĺžením života, je to zvýšenie kvality života, jeho úrovne. Vďaka estetickej medicíne sa vo veku 60 rokov môžete zdať o 10-15 rokov mladší, ale to, čo sa deje vo vnútri tela, ovplyvňuje všetko, vrátane našej schopnosti nosiť túto mladosť, byť v dobrej nálade a v pohode.

Je veľmi dôležité nevypadať mladšie, ale byť mladší – to je jedna z hlavných téz, ktorú sa snažíme našim lekárom a pacientom sprostredkovať

V Európe a USA sa telomerická teória starnutia skúmala už dlho. Minulý rok som sa zúčastnil zjazdu s názvom Teloméry, telomeráza a choroba. Počas troch dní práce sa preberala problematika vplyvu dĺžky telomér na vznik rôznych patológií. Boli prezentované výsledky výskumu demonštrujúce dôležitosť udržania dĺžky telomér.

V Rusku sa tieto údaje objavili pomerne nedávno a pre mňa to znamená len jednu vec: ak sme predtým nevedeli o existencii vzťahu medzi dĺžkou telomér a patogenézou mnohých chorôb, potom v budúcnosti budeme mať veľa objavov, pomôže predchádzať týmto chorobám, privedie nás na kvalitatívne novú životnú úroveň pomôže vniesť do našich životov viac radosti, úspechu a pohody. Len si predstavte, koľko ďalších objavov môže človek urobiť, koľko životných cieľov dosiahnuť, vyriešiť záhady vesmíru, ak má na to to najdôležitejšie - svoje Zdravie! A teraz máme v rukách skutočný nástroj na riadenie nášho veku a zdravia zvnútra aj zvonka - TA-65!

Teloméry sú opakujúce sa sekvencie DNA na koncoch chromozómov. Zakaždým, keď sa bunka rozmnožuje, teloméry sa skracujú. Nakoniec sa teloméry opotrebujú a bunka už nie je schopná deliť sa a omladzovať, čo spôsobuje zhoršenie zdravia bunky, čím sa zvyšuje riziko ochorenia. V dôsledku toho bunka zomrie.

V roku 1962 urobil americký vedec L. Hayflick revolúciu v oblasti bunkovej biológie vytvorením konceptu telomér, známeho ako Hayflickov limit. Podľa Hayflicka je maximálna (potenciálna) dĺžka ľudského života stodvadsať rokov – to je vek, kedy aj veľké množstvo bunky už nie sú schopné deliť sa a organizmus odumiera.

Mechanizmus, ktorým živiny ovplyvňujú dĺžku telomér, je prostredníctvom potravy ovplyvňujúcej telomerázu, enzým, ktorý pridáva telomerické opakovania na konce DNA.

Tisíce štúdií boli venované telomeráze. Sú známe tým, že udržiavajú genómovú stabilitu, zabraňujú nežiaducej aktivácii dráh poškodenia DNA a regulujú starnutie buniek.

V roku 1984 Elizabeth Blackburn, profesorka biochémie a biofyziky na Kalifornskej univerzite v San Franciscu, zistila, že enzým telomeráza je schopný predĺžiť teloméry syntetizovaním DNA z RNA primeru. V roku 2009 dostali Blackburn, Carol Greider a Jack Szostak Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za objav, ako teloméry a enzým telomeráza chránia chromozómy.

Je možné, že znalosť telomér nám dá príležitosť výrazne zvýšiť dĺžku života. Prirodzene, výskumníci vyvíjajú liečivá tohto druhu, ale existuje dostatok dôkazov, že jednoduchý životný štýl a správnej výživy sú tiež účinné.

Je to dobré, pretože krátke teloméry sú rizikovým faktorom – vedú nielen k smrti, ale aj k početným chorobám.

Skrátenie telomér je teda spojené s chorobami, ktorých zoznam je uvedený nižšie. Štúdie na zvieratách ukázali, že mnohé choroby možno odstrániť obnovením funkcie telomerázy. Ide o zníženú odolnosť imunitného systému voči infekciám, cukrovke 2. typu, aterosklerotickému poškodeniu, ako aj neurodegeneratívnym ochoreniam, atrofii semenníkov, sleziny, čriev.

Rastúci počet výskumov ukazuje, že niektoré živiny zohrávajú významnú úlohu pri ochrane dĺžky telomér a majú významný vplyv na dlhovekosť, vrátane železa, omega-3 tukov a vitamínov E a C, vitamínu D3, zinku a vitamínu B12.

Nižšie je uvedený popis niektorých živiny takéhoto druhu.

astaxantín

Astaxantín má vynikajúci protizápalový účinok a účinne chráni DNA. Štúdie ukázali, že je schopný chrániť DNA pred poškodením spôsobeným gama žiarením. Astaxantín má mnoho jedinečných vlastností, ktoré z neho robia vynikajúcu zlúčeninu.

Napríklad je to najsilnejší oxidačný karotenoid schopný „vymývať“ voľné radikály: astaxantín je 65-krát účinnejšie ako vitamín C, 54-krát beta-karotén a 14-krát vitamín E. Je 550-krát účinnejší ako vitamín E a 11-krát účinnejší ako beta-karotén pri neutralizácii singletového kyslíka.

Astaxantín prechádza hematoencefalickou aj hematoretinálnou bariérou (betakarotén a karotenoid lykopén toho nie sú schopné), vďaka čomu mozog, oči a centrálna nervový systém získať antioxidačnú a protizápalovú ochranu.

Ďalšou vlastnosťou, ktorá odlišuje astaxantín od iných karotenoidov je, že nemôže pôsobiť ako prooxidant. Mnohé antioxidanty pôsobia ako prooxidanty (t. j. začnú oxidovať namiesto toho, aby pôsobili proti oxidácii). Avšak astaxantín ani vo veľkých množstvách nepôsobí ako oxidačné činidlo.

Napokon, jednou z najdôležitejších vlastností astaxantínu je jeho jedinečná schopnosť chrániť celú bunku pred zničením: jej časti rozpustné vo vode aj v tukoch. Ostatné antioxidanty ovplyvňujú len jednu alebo druhú časť. Jedinečné fyzikálne vlastnosti astaxantínu umožňujú, aby sa nachádzal v bunkovej membráne a chránil aj vnútro bunky.

Výborným zdrojom astaxantínu je mikroskopická riasa Haematococcus pluvialis, ktorá rastie na švédskom súostroví. Okrem toho astaxantín obsahuje staré dobré čučoriedky.


Ubiquinol

Ubiquinol je redukovaná forma ubichinónu. V skutočnosti je ubichinol ubichinón, ktorý k sebe pripojil molekulu vodíka. Nachádza sa v brokolici, petržlene a pomarančoch.

Fermentované potraviny/probiotiká

Je jasné, že strava pozostávajúca najmä z spracovaných potravín skracuje dĺžku života. Vedci sa domnievajú, že v budúcich generáciách mnohonásobne genetické mutácie a funkčné poruchy vedúce k chorobám, pretože súčasná generácia aktívne konzumuje umelé a spracované potraviny.

Časť problému spočíva v tom, že spracované potraviny, nabité cukrom a chemikálie, účinne zničiť črevnú mikroflóru. Mikroflóra ovplyvňuje imunitný systém, ktorý je prirodzeným obranným systémom tela. Antibiotiká, stres, umelé sladidlá, chlórovaná voda a mnohé iné tiež znižujú množstvo probiotík v črevách, čo predurčuje organizmus k chorobám a predčasnému starnutiu. V ideálnom prípade by strava mala obsahovať tradične pestované a fermentované potraviny.

Vitamín K2

Tento vitamín by mohol byť veľmi dobre „ďalším vitamínom D“, keďže výskum ukazuje, že tento vitamín má mnohé zdravotné výhody. Väčšina ľudí dostáva dostatočné množstvo vitamínu K2 (pretože si ho telo syntetizuje v tenkom čreve), aby sa krv zrážala na primeranej úrovni, no toto množstvo nestačí na ochranu tela pred vážnymi zdravotnými problémami. Štúdie z posledných rokov napríklad ukazujú, že vitamín K2 môže chrániť telo pred rakovinou prostaty. Vitamín K2 je tiež prospešný pre zdravie srdca. Obsiahnuté v mlieku, sóji (vo veľkom množstve - v natto).

magnézium

Horčík hrá dôležitú úlohu pri reprodukcii DNA, jej obnove a syntéze ribonukleovej kyseliny. Dlhodobý nedostatok horčíka má za následok skrátenie telomér v telách potkanov a v bunkovej kultúre. Nedostatok horčíkových iónov negatívne ovplyvňuje zdravie génov. Nedostatok horčíka znižuje schopnosť tela opraviť poškodenú DNA a spôsobuje abnormality v chromozómoch. Vo všeobecnosti platí, že horčík ovplyvňuje dĺžku telomér, pretože súvisí so zdravím DNA a jej schopnosťou sa opravovať a zvyšuje odolnosť tela voči oxidačnému stresu a zápalom. Nachádza sa v špenáte, špargli, pšeničných otrubách, orechoch a semenách, fazuli, zelených jablkách a šaláte a sladkej paprike.

Polyfenoly

Polyfenoly sú silné antioxidanty, ktoré môžu tento proces spomaliť.

"Nestarnúca" Nobelova cena: v roku 2009 bola zaznamenaná práca na teloméroch a telomeráze

2009 Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínuocenený traja americkí vedci, ktorí vyriešili dôležitý biologický problém: ako sa pri delení buniek kopírujú chromozómy plne bez skrátenia DNA na ich špičkách? V dôsledku ich výskumu sa zistilo, že špeciálne usporiadané zakončenia DNA slúžia ako „ochranná čiapočka“ pre chromozómy - teloméry , ktoré sú doplnené špeciálnym enzýmom -telomeráza .

Na rozdiel od baktérií, ktoré majú kruhový chromozóm, eukaryotické chromozómy sú usporiadané lineárne a pri každom delení sú konce DNA „odrezané“. Aby nedošlo k poškodeniu dôležitých génov, konce každého chromozómu sú chránené teloméry..

Dlhá vláknitá molekula DNA – hlavná zložka chromozómov, ktorá nesie genetickú informáciu – je na oboch koncoch uzavretá akýmisi „zátkami“ – teloméry . Teloméry sú úseky DNA s jedinečnou sekvenciou, ktoré chránia chromozómy pred degradáciou. Tento objav patrí dvom laureátom Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu za rok 2009- Elizabeth Blackburnová Elizabeth Blackburnová ), rodák zo Spojených štátov a v súčasnosti zamestnanec Kalifornskej univerzity (San Francisco, USA) a Jack Shostak ( Jack Szostak ), profesor Inštitút Howarda Hughesa. Elizabeth Blackburn v spolupráci s tohtoročnou treťou ocenenou Carol Greider ( Carol Greiderová ), zamestnanec Univerzita Johnsa Hopkinsa, - objavil v roku 1984 enzým telomeráza syntetizujú teloméry DNA (a tým dokončujú ich konštrukciu po skrátení, ktoré je nevyhnutné pri každom kopírovaní chromozómu). Tohtoročný ocenený výskum (asi 975 000 eur, rozdelených rovným dielom medzi laureátov) teda vysvetľuje, ako teloméry chránia konce chromozómov a ako telomeráza syntetizuje teloméry.

Už dlho sa uvádza, že starnutie buniek je sprevádzané skracovaním telomér. Naopak, v bunkách s vysokou aktivitou telomerázy, ktorá dokončuje teloméry, zostáva dĺžka telomér nezmenená a nedochádza k starnutiu. Mimochodom, to platí aj o „večne mladých“ rakovinové bunky, v ktorej nefunguje mechanizmus prirodzeného obmedzenia rastu. (A niektoré dedičné choroby sa vyznačujú defektnou telomerázou, ktorá vedie k predčasnému starnutiu buniek.) Udelenie Nobelovej ceny za prácu v tejto oblasti je uznaním zásadnej dôležitosti týchto mechanizmov v živej bunke a obrovského aplikovaného potenciálu, ktorý je vlastný uvedené diela.

Tajomná teloméra

Chromozómy obsahujú náš genóm a „fyzickým“ nosičom genetickej informácie sú molekuly DNA. Späť v roku 1930 Hermann Möller(víťaz Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu 1946„za objav objavenia sa mutácií pod vplyvom röntgenových lúčov“) a Barbary McClintock(víťaz Nobelova cena v rovnakej kategórii v roku 1983„za objav transponujúcich genetických systémov“) zistil, že štruktúry na koncoch chromozómov – tzv. teloméry zabránili zlepeniu chromozómov. Predpokladalo sa, že teloméry plnia ochrannú funkciu, ale mechanizmus tohto javu zostal úplne neznámy.

Neskôr, v 50. rokoch, keď už to bolo vo všeobecnosti, ako sa gény kopírovali, nastal ďalší problém. Počas delenia buniek, základ po základni, sa všetka bunková DNA duplikuje pomocou enzýmov DNA polymerázy. Pri jednom z komplementárnych vlákien však vzniká problém: samotný koniec molekuly nemožno skopírovať (tu ide o „pristávacie“ miesto DNA polymerázy). Výsledkom je, že chromozóm sa musí skrátiť pri každom delení bunky – hoci v skutočnosti sa to nedeje (na obrázku: 1).

Oba problémy sa časom vyriešili, za čo sa tento rok udeľuje ocenenie.

Telomérová DNA chráni chromozómy

Už na začiatku svojej vedeckej kariéry sa Elizabeth Blackburnová zaoberala mapovaním sekvencií DNA na príklade jednobunkového bičíkového organizmu Tetrachymene ( Tetrahymena ). Na koncoch chromozómu našla opakované sekvencie DNA druhu CCCCAA, ktorých funkcia bola v tom čase úplne neznáma. Jack Szostak zároveň zistil, že lineárne molekuly DNA (niečo ako minichromozóm) zavedené do kvasinkovej bunky sa veľmi rýchlo degradujú.

Výskumníci sa stretli na konferencii v roku 1980, kde Blackburn prezentovala svoje výsledky, ktoré Shostaka zaujali. Rozhodli sa uskutočniť spoločný experiment, ktorý bol založený na „rozpúšťaní bariér“ medzi dvoma evolučne veľmi ďaleké pohľady(na obrázku: 2). Blackburn izoloval sekvencie CCCCAA z tetrachyménovej DNA a Szostak ich pripojil k minichromozómom, ktoré sa potom umiestnili do kvasinkových buniek. Výsledok publikovaný v roku 1982 prekonal očakávania: telomerické sekvencie skutočne chránili DNA pred degradáciou! Tento jav jasne demonštroval existenciu doteraz neznámeho bunkového mechanizmu, ktorý reguluje proces starnutia v živej bunke. Neskôr sa prítomnosť telomér potvrdila u veľkej väčšiny rastlín a živočíchov – od améb až po ľudí.

Enzým, ktorý syntetizuje teloméry

V 80. rokoch 20. storočia postgraduálna študentka Carol Greider pracovala pod vedením Elizabeth Blackburn; začali študovať syntézu telomér, za ktorú mal byť zodpovedný v tom čase neznámy enzým. Na Štedrý večer roku 1984 Greider zaregistroval požadovanú aktivitu v bunečnom extrakte. Greider a Blackburn izolovali a vyčistili enzým tzv telomeráza a ukázali, že jeho zloženie zahŕňa nielen proteín, ale aj RNA (na obrázku: 3). Molekula RNA obsahuje „rovnakú“ sekvenciu CCCCAA používanú ako „šablónu“ na dokončenie telomér, zatiaľ čo enzymatická aktivita (ako napr. reverznej transkriptázy) patrí k proteínovej časti enzýmu. Telomeráza „vybuduje“ DNA teloméry a poskytuje „sídlo“ pre DNA polymerázu, postačujúcu na kopírovanie chromozómu bez „okrajových efektov“ (to znamená bez straty genetickej informácie).

Telomeráza odďaľuje starnutie buniek

Vedci začali aktívne študovať úlohu telomérov v bunke. Šostakovo laboratórium zistilo, že kvasinková kultúra s mutáciou, ktorá vedie k postupnému skracovaniu telomér, sa vyvíja veľmi pomaly a nakoniec prestane rásť úplne. Blackburnov tím ukázal, že tetrachymén s mutáciou v telomerázovej RNA mal presne rovnaký účinok, ktorý možno charakterizovať frázou "predčasné starnutie". (V porovnaní s týmito príkladmi „normálna“ telomeráza zabraňuje skracovaniu telomér a odďaľuje nástup staroby.) Neskôr Greiderova skupina zistila, že rovnaké mechanizmy fungujú aj v ľudských bunkách. Početné práce v tejto oblasti pomohli zistiť, že teloméry sa koordinujú okolo jeho proteínových častíc DNA, ktoré tvoria ochrannú „čiapku“ pre konce molekuly DNA.

Kúsky skladačky: starnutie, rakovina a kmeňové bunky

Opísané objavy mali vo vedeckej komunite najsilnejší ohlas. Mnohí vedci uviedli, že skracovanie telomér je univerzálnym mechanizmom nielen pre starnutie buniek, ale aj pre starnutie celého organizmu ako celku. Postupom času sa však ukázalo, že teória telomér nie je notoricky známym „jablkom omladenia“, pretože proces starnutia je v skutočnosti mimoriadne zložitý a mnohostranný a neobmedzuje sa len na „prerezávanie“ telomér. Intenzívny výskum v tejto oblasti pokračuje dodnes.

Väčšina buniek sa nedelí príliš často, takže ich chromozómom nehrozí nadmerné skracovanie a vo všeobecnosti nevyžadujú vysokú telomerázovú aktivitu. Ďalšou vecou sú rakovinové bunky: majú schopnosť nekontrolovateľne a donekonečna sa deliť, akoby nevedeli o ťažkostiach so skracovaním telomér. Ukázalo sa, že nádorové bunky majú veľmi vysokú telomerázovú aktivitu, ktorá ich pred takýmto skracovaním chráni a dáva im potenciál neobmedzeného delenia a rastu. V súčasnosti existuje prístup k liečbe rakoviny, ktorý využíva koncept potlačenia aktivity telomerázy v rakovinových bunkách, čo by viedlo k prirodzenému zmiznutiu bodov nekontrolovaného delenia. Niektoré látky s anti-protilátkovou aktivitou už prechádzajú klinickými skúškami.

Množstvo dedičných ochorení je charakterizovaných zníženou aktivitou telomerázy, ako je aplastická anémia, pri ktorej sa anémia vyvíja v dôsledku nízkej rýchlosti delenia kmeňových buniek v kostnej dreni. Do tejto skupiny patrí aj množstvo ochorení kože a pľúc.

Objavy Blackburna, Greidera a Szostaka otvorili novú dimenziu v chápaní bunkových mechanizmov a nepochybne majú obrovský vplyv. praktické využitie- aspoň v liečbe týchto chorôb a možno (raz) - a v získaní ak nie večného, ​​tak aspoň dlhšieho života.

==========================================================================

TELOMERY A TELOMERÁZA: ÚLOHA PRI STARNUTÍ

V roku 1961 Hayflick a Moorhead [ Hay Jlick ea 1961] predložili dôkaz, že aj za ideálnych kultivačných podmienok sa ľudské embryonálne fibroblasty môžu deliť len obmedzený počet krát (asi 50). Zistilo sa, že pri najdôslednejšom dodržiavaní všetkých opatrení pri subkultivácii prechádzajú bunky in vitro množstvom morfologicky celkom odlišných štádií (fáz), po ktorých je ich schopnosť proliferácie vyčerpaná a sú schopné v tomto stave zotrvať. dlho. V opakovaných experimentoch bolo toto pozorovanie opakovane reprodukované, prirovnávaná k poslednej fáze života buniek v kultúre bunkové starnutie a samotný fenomén bol pomenovaný podľa mena autora “ Hayflick limit„Navyše sa ukázalo, že so zvyšujúcim sa vekom darcu výrazne klesal počet delení, ktoré boli bunky tela schopné vykonať, z čoho sa usúdilo, že existuje hypotetické počítadlo delení, ktoré obmedzovalo ich celkový počet [ Hayjlick ea 1998 ].

V roku 1971 Olovnikov [ Olovnikov ea 1971] na základe údajov o princípoch syntézy DNA v bunkách, ktoré sa dovtedy objavili, navrhol hypotéza marginotómie, vysvetľujúci mechanizmus fungovania takéhoto počítadla. Podľa autora hypotézy pri templátovej syntéze polynukleotidov nie je DNA polymeráza schopná úplne reprodukovať lineárny templát, replika je vo svojej počiatočnej časti vždy kratšia. Pri každom delení bunky sa teda skracuje jej DNA, čo obmedzuje proliferatívny potenciál buniek a samozrejme je „počítadlom“ počtu delení a teda aj dĺžky života bunky v kultúre. V 19J2 Medvedev [ Medvedev z roku 1972] ukázali, že opakované kópie funkčných génov môžu spustiť alebo kontrolovať proces starnutia.

Objav telomerázy v roku 1985, enzýmu, ktorý dokončil konštrukciu skrátenej teloméry v zárodočných bunkách a nádorových bunkách, čím sa zabezpečila ich nesmrteľnosť [ Greider.ea 1998], nadýchol sa nový život do Olovnikovovej hypotézy. Urobilo sa veľa práce [ Egorov ea 1997 , Olovnikov ea 1971 , Olovnikov ea 1999 , Faragher ea 1998 , Greider ea 1985 , Hayjlick ea 1998 , Olovnikov ea 1996 , reddel ea 1998 , Wengea 1997 , Zalensky ea 1997]. Boli zistené tieto hlavné skutočnosti:

1. Konce lineárnych chromozómov od 3“ konca DNA končia opakujúcimi sa sekvenciami nukleotidov, nazývanými teloméry, ktoré sú syntetizované špeciálnym ribonukleovým enzýmom telomeráza.

2. Somatické eukaryotické bunky s lineárnymi chromozómami nemajú telomerázovú aktivitu. Ich teloméry sa skracujú počas ontogenézy a starnutia in vivo a počas kultivácie in vitro.

3. Pohlavné bunky a bunky imortalizovaných línií, ako aj nádory, majú vysoko aktívnu telomerázu, ktorá dotvára 3“- koniec DNA, na ktorý sa pri delení replikuje komplementárny reťazec.

4. Telomérové ​​štruktúry sa medzi prvokmi veľmi líšia, ale sú rovnaké u všetkých stavovcov – (TTAGGG)n.

5. V dĺžke telomér sú výrazné medzidruhové rozdiely a u myší je ich celková dĺžka niekoľkonásobne väčšia ako u ľudí (až 150 tisíc párov báz u niektorých línií myší a 7-15 kb u ľudí).

6. Represia telomerázy určuje starnutie buniek v kultúre ("Hayflickov limit").

7. Bunky pacientov so syndrómom predčasného starnutia Hutchinson-Gilford a Downov syndróm majú skrátené teloméry.

Dôkazy o platnosti tohto predpokladu predložili Kyono et al. [ Kiyono ea 1998]: zavedenie katalytickej zložky hTERT telomeráza alebo telomerázovú aktivitu využívajúcu onkoproteín vírusu ľudský papilóm E7 do keratinocytov alebo ľudských epitelových buniek neviedlo k ich úplnej imortalizácii. Vyskytla sa len s dodatočnou inhibíciou regulácie antionkogénu Rb alebo s inhibíciou expresie p16 ako druhý najdôležitejší krok v tomto procese. Pri eliminácii antionkogénu p53 sa takýto účinok nepozoroval. Na druhej strane protoonkogén s-mus môže aktivovať expresiu telomerázy [ Wang ea 1998]. Pomocou prenosu sprostredkovaného mikrobunkami sa do mladých fibroblastov zaviedol peo-značený chromozóm 20 zo starnúcich a mladých diploidných ľudských fibroblastov. Vo všetkých novovytvorených klonoch sa pozoroval pokles proliferačného potenciálu o 17–18 zdvojnásobení populácie [ Egorov ea 1997]. Autori sa prikláňajú k tomu, že získané údaje považujú za dôkaz, že jednotlivé teloméry sú schopné obmedziť proliferatívny potenciál buniek.

Ukázalo sa, že starnutie niektorých tkanív, napríklad epitelových buniek ústnej sliznice alebo rohovky ľudského oka in vivo, nie je sprevádzané skracovaním telomér [ Egan ea 1998 , Kangea 1998]. Expresia bielkovín adenovírus 13 E1B 54K v normálnych ľudských bunkách bolo sprevádzané významným zvýšením ich proliferačného potenciálu (až 100 zdvojení). Keď sa delenie predsa len zastavilo a bunky vstúpili do fázy starnutia, nezistilo sa žiadne výrazné skrátenie ich telomér [ Gallimore ea 1997]. Expresia telomerázovej aktivity bola pozorovaná v pečeni potkanov po čiastočnej hepatektómii [ Tsujiuchi ea 1998], t.j. v procese regenerácie. Nebolo možné pozorovať významné zmeny v dĺžke života alebo vývoji myší s „vypnutým“ génom pre telomerázu [ Lee ea 1998 ].

V tejto oblasti treba ešte veľa vidieť. Napriek tomu je zrejmé, že experimenty s telomerázou otvárajú v gerontológii aj onkológii nové perspektívy pre diagnostiku rakoviny a hlavne pre jej liečbu. Cm. Biológia telomér

====================================================================

Demidov laureát Alexej Matveevič Olovnikov

Olovnikov Aleksey Matveyevich, narodený 10. októbra 1936 vo Vladivostoku, vyštudoval Voronežskú štátnu univerzitu - špecialista v oblasti biológie starnutia a teoretickej molekulárnej a bunkovej biológie. Kandidát biologických vied, vedúci výskumník Ústavu biochemickej fyziky Ruskej akadémie vied. Olovnikov Alexey Matveevich - autor cyklu teoretické práce, v ktorej sa po prvý raz na svete predpovedalo skracovanie chromozómov počas starnutia, bol opísaný efekt terminálnej nereplikácie akýchkoľvek lineárnych molekúl DNA a navyše existencia telomerázy ako enzýmu, ktorý skracovanie kompenzuje. bolo predpovedaných telomér (koncových úsekov chromozómov).

A. M. Olovnikov urobil množstvo kľúčových teoretických zovšeobecnení, o mnoho rokov neskôr plne experimentálne potvrdených v mnohých laboratóriách po celom svete. Podstata týchto diel AM Olovnikova je nasledovná:

1) poukázalo sa na existenciu problému terminálnej nedostatočnej replikácie lineárnych molekúl DNA (konce sú ako Achillova päta dvojzávitnice DNA);

2) predpokladané skrátenie telomér (koncov chromozómov) počas delenia somatických buniek, ako aj existencia korelácie medzi veľkosťou skrátenia telomér a počtom zdvojení uskutočnených delením normálnych eukaryotických buniek in vitro;

3) predpokladá sa, že v normálnych zárodočných bunkách by sa mala exprimovať nová forma DNA polymerázy, ktorá kompenzuje skrátenie koncov chromozómov (to znamená, že sa predpokladá existencia telomerázy);

4) tiež sa predpokladalo, že v bunkách zhubné nádory táto kompenzačná DNA polymeráza (t.j. telomeráza) musí byť exprimovaná. Uvádza sa, že bol vytvorený prírodou pre stabilitu sexuálneho genómu (bráni skracovaniu koncov chromozómov), no zároveň obdarúva rakovinové bunky potenciálnou nesmrteľnosťou (nemajú hranicu zdvojenia buniek);

5) dobre známy fakt kruhového tvaru genómu baktérií a mnohých vírusov bol prvýkrát interpretovaný ako spôsob ochrany ich genómu pred terminálnou nedostatočnou replikáciou DNA: keďže kruhová DNA nemá koniec, nie je čo skracovať.

Vo všeobecnosti v tomto cykle priekopníckych prác AM Olovnikova, o ktorých sa okrem článkov referovalo aj v zborníkoch Medzinárodného kongresu gerontológie (Kyjev, 1972) a na prednáškach (aj v USA, 1998), bola navrhnutá séria myšlienok, ktoré umožnili prepojiť sériu doteraz odlišných faktov a v skutočnosti navrhnúť výskumný program, ktorý podnietil relevantný výskum v mnohých biologických a biomedicínskych disciplínach.

Treba tiež poznamenať, že hľadanie inhibítorov telomerázy ako protirakovinových faktorov, ako aj využitie telomerázy v diagnostike rakoviny, sa začalo v súvislosti s pochopením kľúčovej úlohy procesu terminálnej nedostatočnej replikácie koncov DNA v osude tzv. bunka, ktorú predpovedal A.M. Olovnikov. K dnešnému dňu sa takmer na všetkých kontinentoch (okrem Antarktídy) rozvíja nový vedecký smer iniciovaný AM Olovnikovom - telomerická biológia. Ale napriek experimentálne potvrdeným postulátom prvej teórie AM Olovnikov v súčasnosti pracuje na zásadne novej teórii starnutia.

Štúdium procesu starnutia ľudského tela vždy zamestnávalo mysle vedcov. A dnes sa mnohí výskumníci snažia tento mechanizmus, ktorý spočíva vo vývoji a postupnom vädnutí buniek ľudského tela, naplno rozlúštiť. Je možné, že odpovede na tieto otázky pomôžu lekárom zvýšiť dĺžku života a zlepšiť jeho kvalitu pri rôznych ochoreniach.

V súčasnosti existuje niekoľko teórií o starnutí buniek. V tomto článku sa pozrieme na jeden z nich. Je založená na štúdiu takých častí chromozómov, ktoré obsahujú asi 90 % bunkovej DNA, ako teloméry.

Čo sú to "teloméry"?

Každé bunkové jadro obsahuje 23 párov chromozómov, čo sú skrútené špirály v tvare X, na ktorých koncoch sú teloméry. Tieto väzby chromozómu možno prirovnať ku špičkám šnúrok od topánok. Vykonávajú rovnaké ochranné funkcie a zachovávajú integritu DNA a génov.

Delenie ktorejkoľvek bunky je vždy sprevádzané štiepením DNA, pretože materská bunka musí odovzdať informácie dcére. Tento proces vždy spôsobí skrátenie DNA, ale bunka nestráca genetickú informáciu, keďže teloméry sa nachádzajú na koncoch chromozómov. Práve tie sa pri delení skracujú, čím chránia bunku pred stratou genetickej informácie.

Bunky sa mnohokrát delia a pri každom procese ich rozmnožovania sa teloméry skracujú. Na začiatku kriticky malej veľkosti, ktorá sa nazýva "Hayflickov limit", sa spustí naprogramovaný mechanizmus bunkovej smrti, apoptóza. Niekedy – počas mutácií – sa v bunke spustí ďalšia reakcia – program, ktorý vedie k nekonečnému deleniu buniek. Následne sa tieto bunky stanú rakovinovými.

Kým je človek mladý, bunky jeho tela sa aktívne množia, no so znižovaním veľkosti telomér dochádza aj k starnutiu buniek. Začína vykonávať svoje funkcie s ťažkosťami a telo začína starnúť. Z toho môžeme vyvodiť nasledujúci záver: práve dĺžka telomér je najpresnejším ukazovateľom nie chronologického, ale biologický vek organizmu.

Stručné informácie o teloméroch:

  • nenesú genetickú informáciu;
  • v každej bunke Ľudské telo uzavrel 92 telomér;
  • zabezpečujú stabilitu genómu;
  • chránia bunky pred smrťou, starnutím a mutáciami;
  • chránia štruktúru koncových úsekov chromozómov pri delení buniek.

Je možné chrániť alebo predĺžiť teloméry a predĺžiť život?

V roku 1998 sa americkým výskumníkom podarilo prekonať Hayflickov limit. Hodnota maximálneho skrátenia telomér je rôzna pre odlišné typy bunky a organizmy. Hayflickov limit pre väčšinu ľudských buniek je 52 delení. Túto hodnotu bolo možné v priebehu experimentov zvýšiť aktiváciou takého špeciálneho enzýmu, ktorý pôsobí na DNA ako telomeráza.

V roku 2009 dostali vedci zo Stanfordskej univerzity Nobelovu cenu za vývoj metódy na stimuláciu telomér. Táto technika je založená na použití špeciálnej molekuly RNA, ktorá nesie gén TERT (reverzná telomerázová transkriptáza). Je to šablóna na predlžovanie telomér a po dokončení svojej funkcie sa rozpadá. Vzniknuté bunky „omladnú“ a začnú sa deliť intenzívnejšie ako predtým. Zároveň nedochádza k ich malignancii, teda k premene na zhubné.

Vďaka tomuto objavu bolo možné predĺžiť konce chromozómov o viac ako 1000 nukleotidov (štrukturálnych jednotiek DNA). Ak tento ukazovateľ prepočítame na roky života človeka, tak to bude niekoľko rokov. Tento proces ovplyvňovania telomér je absolútne bezpečný a nespôsobuje mutácie, ktoré vedú k nekontrolovanému deleniu a malignancii buniek. Je to spôsobené tým, že po zavedení sa špeciálna molekula RNA rýchlo rozkladá a imunitný systém na ňu nestihne zareagovať.

Vedci dospeli k záveru, že telomeráza:

  • chráni bunky pred starnutím;
  • predlžuje životnosť buniek;
  • zabraňuje zníženiu dĺžky telomér;
  • vytvára matricu na „dopĺňanie“ telomér;
  • omladzuje bunky a vracia im mladý fenotyp.

Vedecké experimenty založené na teórii vedcov zo Stanfordskej univerzity zatiaľ robili len na laboratórnych myšiach. Vďaka tomu odborníci dokázali spomaliť starnutie kože zvierat.

Za tento objav dostali Nobelovu cenu Austrálčanka Elizabeth Blackburnová, Američanka Carol Greider a jej krajan Jack Szostak. Vedci zo Stanfordu dúfajú, že technika, ktorú vytvorili, umožní v budúcnosti liečiť vážnych chorôb(vrátane neurodegeneratívnych), ktoré sú vyvolané skracovaním telomér.

Peter Landsdorp, vedecký riaditeľ Európskeho inštitútu pre biológiu starnutia, hovorí o úlohe telomér pri starnutí a tvorbe nádorov:

Pugach Oksana Alexandrovna

Študent 3. ročníka Katedry lekárskej chémie Štátnej lekárskej univerzity v Novosibirsku,
Ruská federácia, Novosibirsk

E-pošty: Oksana - pugach @ rambler . en

Šumenková Dina Valerievna

vedecký školiteľ Dr. Biol. Sci., docent, Katedra lekárskej chémie, Štátna lekárska univerzita v Novosibirsku,
Ruská federácia, Novosibirsk

Telomeráza je špecifická DNA polymeráza, ktorá „buduje“ telomerické oblasti chromozómov. Enzým obsahuje vo svojej štruktúre proteínovú časť a molekulu RNA. Je známe, že teloméry pozostávajú z 15 tisíc nukleotidových párov, ktoré sú opakovaniami dvoch tripletov TTA (štyri opakovania) a GHC (8 opakovaní). Teloméry väčšiny somatických buniek sa skracujú počas bunkovej proliferácie v dôsledku neúplnej replikácie koncových oblastí (terminálna nedostatočná replikácia). Telomerázová aktivita sa prejavuje v kmeňových bunkách, keratinocytoch, spermatogénnych epitelových bunkách a jej aktivita chýba v normálnych diferencovaných somatických bunkách a tkanivových bunkách.

Ukazuje sa, že telomeráza je aktívna v bunkách väčšiny nádorov. V bunkách benígneho nádoru teda dochádza k zvýšeniu aktivity telomerázy o 20–30 % a pri malígnom procese jej aktivita dosahuje 70–100 %. Ak v normálnych somatických bunkách existuje geneticky určený mechanizmus kontroly proliferácie, potom rakovinové bunky majú schopnosť tento mechanizmus obísť. Keďže získavajú vlastnosť nesmrteľnosti, ktorá je spojená s aktiváciou enzýmu telomerázy, ktorý kompenzuje skracovanie telomér. Preto môžeme konštatovať, že aktivácia telomerázy môže byť dôležitým faktorom progresie nádorových ochorení. U niektorých nádorov sa aktivita telomerázy prejavuje takmer v 100 % prípadov napr malobunkový karcinóm pľúc, rakovina krčka maternice, benígne lézie mandlí. Zároveň existujú nádory, v ktorých nie je zistená aktivita telomerázy, napríklad leiomyóm ( benígny nádor, vznikajúce vo svalových vrstvách maternice – myometrium).

Expresia telomerázy môže byť spôsobená určitým druhom selekcie klonov na kritickej úrovni skrátenia telomér. Najprv sa bunky začnú rýchlo deliť, pričom sa ich dĺžka telomér začne skracovať, potom prežijú len tie, v ktorých telomeráza zostáva aktívna. A v tomto prípade môžeme povedať, že aktivita telomerázy môže byť markerom progresie nádoru a nežiaducou prognózou. Takýmto príkladom je lymfogranulomatóza (zhubné ochorenie lymfoidného tkaniva), pri ktorom k hlavnému zvýšeniu aktivity telomerázy dochádza pri prechode z prvého štádia do druhého.

Ďalším variantom mechanizmu vzniku telomerázovej aktivity sú poruchy bunkového metabolizmu, ku ktorým dochádza pri nástupe nádorových ochorení. V tomto prípade sa telomerázová aktivita objavuje na začiatku ochorenia a slúži ako marker nádorového ochorenia. Takže pri rakovine krčka maternice aktivita telomerázy a štádium rakoviny nezávisia, pretože telomeráza je aktívna už v prvej fáze a jej aktivácia nastáva v procese prekanceróznych ochorení. Pri hemoblastózach (nádorové ochorenia krvotvorného a lymfatického tkaniva) môže byť telomeráza spočiatku aktívna v skúmanom bunkovom type a v budúcnosti bude jej aktivita pri prechode do rakoviny len stúpať. V prípade dysregulácie kmeňovej bunky s telomerázovou aktivitou teda zostáva veľká rezerva proliferačného potenciálu, dostatočná na získanie rôznych malígnych príznakov. V tomto prípade sa telomerázová aktivita prejavuje len na začiatku rastu nádoru. Metóda detekcie aktivity enzýmu neumožňuje jej detekciu na úrovni jednej bunky, ale bude viditeľná malá oblasť buniek pozitívnych na telomerázu. Mechanizmy expresie telomerázy sa zvyčajne študujú na bunkových líniách, takže je ťažké povedať, ktoré z nich a s akou frekvenciou sa vyskytujú pri skúmanom type nádorových ochorení.

Stanovenie aktivity telomerázy sa používa na diagnostiku nádorových ochorení a na tvorbu potenciálnych protinádorových látok - inhibítorov telomerázy. Meranie telomerázovej aktivity a jej interpretácia je náročná, pretože telomerázovú aktivitu má mnoho normálnych buniek krvi a kostnej drene. Úroveň aktivity telomerázy sa mení s vekom, čím je človek starší, tým je menej. Je potrebné poznamenať, že metóda merania telomerázovej aktivity pomocou polymerázovej reťazovej reakcie nie je úplne kvantitatívna. Nedovoľuje zachytiť malé rozdiely. Vzhľadom na to, že aktivita bunkovej telomerázy závisí od ich proliferačného stavu, v prípade pozitívny výsledok nevieme povedať, či je to spôsobené veľkým počtom buniek s nízkou aktivitou enzýmov alebo malým počtom buniek s vysokou telomerázovou aktivitou. Okrem toho existuje možnosť falošne pozitívnych výsledkov.

Z dôvodu náročnosti merania aktivity telomerázy sa stanovuje v kombinácii s meraním dĺžky telomér. Dĺžka telomér sa meria ako dĺžka koncových restrikčných fragmentov, uskutočňuje sa kvantitatívna hybridizácia alebo Southernova analýza (identifikácia špecifickej sekvencie DNA v materiáli). Nedávno sa použili techniky kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase alebo testy bunkovej hybridizácie. V súčasnosti sa aktívne vyvíjajú metódy detekcie aktivity enzýmov.

Zatiaľ neboli nájdené žiadne lieky, ktoré by dokázali s vysokou účinnosťou potlačiť expresiu telomerázových génov, existujú však prístupy, ktoré využívajú skutočnosť, že promótory telomeráz sú aktívne v nádorových bunkách. Konštrukcie pozostávajúce z onkolytického adenovírusu, ktorý sa vstrekuje priamo do samotnej nádorovej bunky, sa dostali do štádia klinických skúšok. Tento vírus obsahuje gény, ktoré zvyšujú citlivosť buniek na navrhovanú terapiu. Keďže tieto gény sú regulované promótormi génu telomerázy, ich pôsobenie sa uskutočňuje iba na bunku s fungujúcou telomerázou.

Pretože telomeráza je prítomná vo väčšine nádorových buniek, môže byť dobrým kandidátom na antigén spojený s nádorom. Keď je telomeráza aktívna v bunke, fragmenty telomerázovej reverznej transkriptázy sú vystavené na povrchu bunky a môžu slúžiť ako cieľ pre imunitnú odpoveď. Výhodou tohto postupu je, že odpadá čakacia doba ako pri iných metódach supresie telomerázy. Uskutočnili sa klinické štúdie pre nádory prostaty, rakovinu pankreasu a hepatocelulárny karcinóm. Táto imunoterapia ukazuje zvýšenie imunitnej odpovede proti nádoru. Nie je jasné, ako môžu byť ovplyvnené zdravé kmeňové bunky, ktoré majú tiež telomerázovú aktivitu.

Pri použití metód na potlačenie aktivity telomerázy existuje množstvo problémov: účinok sa vyskytuje s veľké meškanie, pretože musí prejsť veľké množstvo času, kým sa teloméry skrátia v dôsledku nedostatočnej replikácie v neprítomnosti telomerázy. Tento čas môže trvať desiatky bunkových cyklov. V tomto prípade bude inhibícia telomerázy účinná len v malom počte buniek. Pri vývoji metód protinádorovej terapie s použitím inhibítorov telomerázy je potrebné vziať do úvahy, že niektoré nádorové bunky sú schopné vstúpiť do dlhodobého nedeliaceho sa stavu a odolávať tak pôsobeniu väčšiny chemoterapeutík.

Avšak, v niektorých prípadoch, ak liečba bude obsahovať tradičné metódy, ktoré okamžite konajú a ničia najviac nádorové bunky, a protilátková terapia, ktorá dlhodobo neumožňuje množenie rakovinových buniek, potom bude výsledok v budúcnosti nepochybne lepší.

Bibliografia:

  1. Glukhov A.I., Grigorieva Ya.E. Štúdium aktivity telomeráz vo vývoji neinvazívnej diagnostiky onkopatológií močového mechúra// Elektronický vedecký a vzdelávací bulletin "Zdravie a školstvo v XXI storočí". - 2012. - T. 14, - č. 4. - S. 15–16.
  2. Egorov E.E., Teloméry, telomeráza, karcinogenéza a miera zdravia // Klinická onkohematológia. Základný výskum a klinická prax. - 2010. - V. 3, - č. 2. - S. 191-194.
  3. Kushlinsky N.E., Nemtsova M.V. Molekulárne biologické charakteristiky zhubné novotvary// Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied. - 2014. - č. 1. - S. 33–35.
  4. Svinareva L.V. Vplyv modifikovaných DNA a RNA oligonukleotidov obsahujúcich telomerické repetície na telomerázovú aktivitu a rast nádorových buniek: Abstrakt práce. dis. cand. chem. vedy - Moskva, 2010. - 9 s.
  5. Skvortsov D.A., Rubtsova M.P., Zvereva M.E. Regulácia telomerázy v onkogenéze // Acta Naturae (ruská verzia). - 2009. - S. 52-53.

Odporúčame tiež