Terapeutická ekvivalencia a bioekvivalencia generických liekov. Generiká a lieková ekvivalencia Čím by sa mal riadiť odborník pri výbere generických liekov

Plán:

1. Úvod

Biofarmácia ako nový smer farmácie Predpoklady pre vznik.

Pojmy chemických, biologických, terapeutických ekvivalentov.

Biologická a farmaceutická dostupnosť liečivých látok, metódy stanovenia.

Farmaceutické faktory a ich vplyv na biologickú dostupnosť liečiv v rôznych dávkových formách:

Jednoduchá chemická modifikácia liečivých látok;

Fyzikálny stav liečiva a pomocných látok;

pomocné látky;

Dávková forma;

Technologický proces.

1. Úvod

1.1. Biofarmácia- vedecký smer skúmajúci biologické pôsobenie lieky v závislosti od ich fyzikálnych a chemických vlastností, liekovej formy, technológie výroby a niektorých ďalších faktorov.

Ako nový smer vo farmácii sa biofarmácia objavila na konci 50. rokov 20. storočia na priesečníku príbuzných vied: chémie, biológie, biochémie a medicíny. Termín „biofarmácia“ bol prvýkrát predstavený v roku 1961. Za zakladateľov biofarmácie sú považovaní americkí vedci Levy a Wagner. Obdobie polovice 20. storočia je charakteristické zavádzaním do lekárskej praxe vysoko účinných liečiv zo skupiny antibiotík, sulfónamidov, antihypertenzív, analeptík. steroidné hormóny. Pri používaní týchto liekov, ktoré plne spĺňajú normy, sa zistil fenomén „terapeutickej neekvivalencie“ liekov.

Čo znamená pojem „neekvivalencia“ z biofarmaceutického hľadiska?

1.2. Existujú chemické, biologické a terapeutické ekvivalenty.

Chemické ekvivalenty - lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky v rovnakých dávkach, v rovnakých liekových formách, plne spĺňajúce požiadavky regulačnej dokumentácie, ale vyrábané rôznymi spôsobmi.

Biologické ekvivalenty- tie chemické ekvivalenty, ktorých použitie zabezpečuje rovnaký stupeň absorpcie (absorpcie) liečiva, určený obsahom liečiva v biokvapalinách.

Terapeutické ekvivalenty- biologické ekvivalenty poskytujúce identické terapeutický účinok pre tú istú chorobu.

Tieto koncepty boli sformulované neskôr.

2. Definícia terapeutickej ekvivalencie je veľmi náročná úloha. Preto sa v praxi často určuje biologická ekvivalencia lieku. Mierou biologickej ekvivalencie lieku je jeho biologická dostupnosť (BA). (Tentsova A.I., Dávková forma a terapeutická účinnosť liečiv. M., Medicína, 1974, s. 69).

BD je definované ako relatívne množstvo liečiva, ktoré sa dostane do systémového obehu a rýchlosť, akou tento proces prebieha. Relatívne množstvo látky, pretože stupeň DB sa určí porovnaním skúmané lieková forma a štandardná. V tomto prípade sa používajú rovnaké dávky štandardných a skúmaných liekových foriem. SBD sa vyjadruje v %.:

kde A je množstvo liečiva absorbovaného do tela po podaní štandardná dávková forma; B - množstvo liečiva absorbovaného do tela po podaní skúmané lieková forma.

Rozlišovať absolútne BD, pričom pri stanovení sa ako štandardná lieková forma používa roztok na intravenózne podanie. Pri tomto spôsobe podania sa celá dávka liečiva dostane do systémového obehu.

V praxi častejšie príbuzný DB. V tomto prípade je štandardom dávková forma, ktorá sa dobre vstrebáva pre tento spôsob použitia, napríklad roztok alebo suspenzia pre perorálne dávkové formy (tablety, granule); roztok alebo suspenzia vo forme mikroklyzérov pre rektálne liekové formy (čapíky).

DB sa stanovuje na živých organizmoch, t.j. v experimentoch « vvivo», - na zvieratách počas predklinických skúšok, na ľudských dobrovoľníkoch počas klinických skúšok. Existujú dve skupiny metód na stanovenie BD: farmakodynamické a farmakokinetické.

Farmakodynamické- založené na meraní účinkov spôsobených liečivou látkou alebo biochemických reakcií na liečivú látku alebo jej aktívne metabolity. Napríklad reakcia zrenice, zmena srdcovej frekvencie, zmeny v bolesť alebo biochemické parametre po podaní lieku.

Objektívnejšie a menej zložité farmakokinetické metódy založené na meraní hladiny koncentrácie liečivej látky v krvi v závislosti od času, prípadne jej metabolitov v moči.

Pri farmakokinetických metódach na stanovenie BD sa sekvenčný odber vzoriek krvi, moču a iných biokvapalín vykonáva určitý čas po podaní liečiva vo vzorkách, koncentrácia liečivej látky sa stanovuje citlivými analytickými metódami.

Boli vyvinuté jednoduchšie metódy « vin vitro» (in vitro), umožňujúce nepriamo určiť BD rýchlosťou a stupňom uvoľňovania liečivej látky z liekovej formy, alebo metódami, ktoré simulujú absorpciu liečivej látky „in vitro“.

V prípade metód in vitro sa termín DB nahrádza termínom "farmaceutická dostupnosť"(FD).

Na určenie farmaceutickej dostupnosti bolo navrhnutých mnoho spôsobov a zariadení.

Jednokomorové zariadenia so statickými podmienkami rozpúšťania a použitie miešacích zariadení, napríklad na stanovenie farmaceutickej dostupnosti liečivej látky v tabletách, granulách, dražé, kapsulách s pevným obsahom, použite test "rozpúšťanie" pomocou zariadení „točiaci sa košík“ a"lopatkový mixér"(pozri OFS "Rozpustenie"),

Na posúdenie farmaceutickej dostupnosti liečivých látok v mäkkých liekových formách sa používajú metódy založené na difúzii liečiva z liekovej formy:

dialyzačné metódy (cez membrány);

metóda priamej difúzie do rôznych médií: agar, kolagénové gély.

Pre citáciu: Meredith P.A. Náhrada originálu lieky pre generiká: bioekvivalencia a terapeutická rovnocennosť rôznych solí amlodipínu // RMJ. 2009. Číslo 18. S. 1150

Podľa definície je generikom liek, ktorého predpisovanie účinnej látky nie je chránené patentom a/alebo výhradným právom. Na potvrdenie skutočnosti zameniteľnosti inovatívnej značky a generika je potrebné stanoviť ich bioekvivalenciu. Na farmaceutickom trhu sú generické lieky dosť konkurencieschopné. Ale aj keď sa vezme do úvahy ich bioekvivalencia, tieto látky sa môžu líšiť od registrovaných liekov a ich použitie je spojené s množstvom potenciálne významných aspektov. Nasledujúci prehľad uvádza údaje o hypotetických rozdieloch medzi generikami a patentovanými receptúrami a ich dôsledkoch pre klinickú prax. Ako príklad sa považuje antagonista vápnikových kanálov amlodipín - liek na liečbu kardiovaskulárnych ochorení, napríklad hypertenzie a angíny pectoris, ktorý sa používa vo forme dvoch solí: besilátu (Norvasc, Istin a Amlor *) a maleátu. (niektoré gény -ricky).
Metódy
Vyhľadávanie vedeckých údajov Med-line a EMBASE v literárnych databázach sa uskutočnilo v auguste 2008 bez obmedzenia dátumu zverejnenia. Parametre vyhľadávania boli fulltextové články na anglický jazyk obsahujúce kľúčové slová (amlodipín, biologická dostupnosť, stabilita, toxicita, generické lieky, terapeutická ekvivalencia) aj výrazy nezávislé od textu (amlodipín besylát, amlodipín maleát, ekvivalencia, usmernenia, soli). Okrem toho bola bibliografia analyzovaná podľa zoznamu literatúry. Výsledky hľadania „bioekvivalencie“ a „terapeutickej ekvivalencie“ sa nepovažovali za základ systematického preskúmania. Nižšie uvedený prehľad však možno stále považovať za systematický, pretože zahŕňa všetky dostupné vedecké údaje o amlodipín maleáte (s danými obmedzeniami). Informácie pochádzajú aj z popredných európskych a amerických webových stránok venovaných tejto problematike.
Terminológia pojmov
"rovnocennosť" a "podobnosť"
Napriek určitým rozdielom vo formuláciách odborníci z Európskej liekovej agentúry (EAMA) a amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) definujú pojmy „farmaceutická alternatíva“ a „farmaceutická ekvivalencia“ podobným spôsobom (tabuľka 1). Generické lieky – alternatívne alebo ekvivalentné – majú rovnaké zloženie účinných látok ako originálny liek. Môžu sa však od neho líšiť tvarom, veľkosťou, farbou, konfiguráciou zárezov (značiek) na rovnom povrchu, uvoľňovacím mechanizmom (okamžitým, modifikovaným atď.), pomocnými látkami (farbivá, vône, konzervačné látky, spojivá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá a pod.), podľa spôsobu výroby, dátumu spotreby, typu balenia a s určitými obmedzeniami aj označovania. Povolené sú rôzne zloženia pomocných látok, ktoré majú byť inertné, avšak generikum by malo mať rovnaký pomer účinných a pomocné komponenty ako pôvodný liek.
Podľa definície bioekvivalencia znamená absenciu významného rozdielu medzi liekmi, pokiaľ ide o rýchlosť a stupeň absorpcie (t. j. biologickú dostupnosť), keď sa používajú v rovnakej molárnej dávke (tabuľka 1). Bioekvivalentné lieky sa považujú za „v podstate homogénne“, ako to uznáva FDA. Majú „rovnakú kvalitu a kvantitatívne zloženie(čo znamená obsah aktívneho aktívne zložky), liekovú formu a sú bioekvivalentné do tej miery, že vedecké štúdie nepreukázali, že liek na lekársky predpis sa svojou účinnosťou a bezpečnosťou líši od pôvodného lieku. Paradoxne existujú dve interpretácie terapeutickej ekvivalencie v smerniciach EALS (tabuľka 1): farmaceuticky ekvivalentné lieky sa považujú za terapeuticky ekvivalentné v prítomnosti preukázanej bioekvivalencie, ale v prípade farmaceuticky alternatívnych liekov môžu byť potrebné ďalšie (pred)klinické štúdie údaje, ktoré by nám umožnili hovoriť o ich terapeutickej ekvivalencii.
Všetky tieto pojmy sa odrážajú v zákonných požiadavkách na používanie generických liekov. Ak hovoríme o farmaceuticky ekvivalentných liekoch, potom sú použiteľné pre skrátený postup registrácie nových liekov (ANDA) . Pri žiadosti o ANDA musí sponzor poskytnúť dôkaz o bioekvivalencii medzi farmaceuticky ekvivalentným generickým a patentovaným produktom (obrázok 1), ktorý je definovaný ako terapeuticky ekvivalentný. Na rozdiel od aplikácie pre nový liek(NDA), ktorej podanie kladie vysoké kvalitatívne požiadavky, v prípade ANDA nie je potrebné uvádzať údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti (obr. 1) .
Hodnotenie a kritériá
bioekvivalencie
Napriek tomu, že v rozdielne krajiny na hodnotenie bioekvivalencie sa používajú rôzne metódy, usmernenia Svetová organizácia Zdravie (WHO) je dané všeobecné odporúčanie- zahrnúť do prierezovej štúdie aspoň 12 klinicky zdravých dospelých dobrovoľníkov vo veku 18-55 rokov s normálnou telesnou hmotnosťou. V praxi sa bioekvivalencia študuje v randomizovaných dvojstupňových skrížených štúdiách v skupinách 18-24 klinicky zdravých a relatívne mladých dobrovoľníkov. Zvyčajne sa za štandardných podmienok (berúc do úvahy charakter výživy, množstvo spotrebovanej tekutiny, hladina fyzická aktivita a čas podávania). Aby sa minimalizovala variabilita medzi subjektmi, vytvárajú sa štandardné vzorky a používajú sa štandardizované protokoly, v dôsledku čoho akékoľvek odchýlky, ktoré presahujú štatisticky prijateľný rozsah, možno pripísať rozdielom v receptúrach, a nie individuálnym charakteristikám predmetov. Okrem toho získané údaje naznačujú, že hodnotenie systémového uvoľňovania aktívnej zložky je citlivejšie, ak sa štúdie uskutočňujú s jednou dávkou, a nie s viacerými dávkami. Keďže súčasný príjem potravy a perorálnych liekov môže ovplyvniť bioekvivalenciu, odporúča sa (v prípade liekov s predĺženým účinkom) alebo dokonca vyžaduje (v prípade interakcie lieku a zložiek potravy) dodatočné testovanie zložiek, ktoré spôsobujú zvýšiť štandardizovaný súbor potravín.
Farmakokinetické účinky liečiv sú hodnotené a štatisticky analyzované z hľadiska parametrov, ako je plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax). Tieto indikátory umožňujú najpresnejšie určiť stupeň a rýchlosť absorpcie liečiva (tj biologickú dostupnosť) a jeho expozíciu, konečný polčas (t 1/2), rýchlostnú konštantu eliminácie (λ Z) a - za špecifických okolností - rýchlosť vylučovania moču (AS). O bioekvivalencii možno uvažovať, ak je 90 % interval spoľahlivosti (CI) AUC a Cmax pre pomer generický/originálny liek medzi 0,80 a 1,25. Keďže sa údaje na porovnanie berú logaritmicky, existuje asymetria nazývaná pravidlo -20 %/+25 %. Avšak pre lieky s kritickou dávkou, ktoré majú úzky terapeutický index (tj malý rozdiel medzi minimálnou účinnou koncentráciou a minimálnou toxickou koncentráciou) - imunosupresíva, antiepileptiká, srdcové glykozidy (digoxín), antikoagulanciá (warfarín) - limity tieto hodnoty sú znížené. Je to spôsobené tým, že aj relatívne malé výkyvy v systémovej hladine takýchto liekov môžu vyvolať výraznú zmenu farmakodynamiky, konkrétne ich účinnosti alebo frekvencie výskytu. vedľajšie účinky. V prípade liekov s vysokou intraindividuálnou variabilitou (>30 %) a nízkou toxicitou pri dosiahnutí Cmax umožňuje EALS (ale nie FDA) rozšírenie 90 % CI Cmax na 0,75-1,33. Potreba hodnotenia tmax na stanovenie bioekvivalencie je určená platnými zákonmi. Je to čiastočne kvôli nedostatku jednotných štatistických metód na analýzu tmax - hodnoty, ktorá (na rozdiel od spojitých premenných AUC a Cmax) je diskrétna a závisí od plánu odberu vzoriek špecifikovaného v protokole. Na rozdiel od FDA teda EALS vyžaduje, aby sa tmax určil iba vtedy, ak existujú klinicky významné indikácie rýchleho uvoľnenia/nástupu účinku alebo ak sa objavia príznaky vedľajších účinkov.
Rozdiely v problematike
zameniteľnosť
EALS nedáva žiadne jasné odporúčania týkajúce sa vzájomnej zameniteľnosti bioekvivalentných liekov. Podľa FDA v USA asi 20 % generík nie sú bioekvivalenty registrovaných značiek, a preto tieto lieky nemožno považovať za vzájomne zameniteľné. Paradoxne však experti FDA poukazujú na to, že neexistuje žiadny zdokumentovaný dôkaz, že konkrétny generický liek nemôže nahradiť zodpovedajúci patentovaný originálny liek. Lekári sa tak nemusia obávať, ak pacient odmietne originálny liek a prejde na generikum (alebo prejde z jedného generika na druhé).
Avšak vzhľadom na rozdiely v terminológii bioekvivalencie a prístupoch k jej hodnoteniu, ako aj v kritériách pre terapeutickú ekvivalenciu (čo vyvoláva otázku terapeutickej účinnosti lieku), sa zdá byť vhodné zvážiť rôzne aspekty zameniteľnosti.
Výskumné dôkazy
bioekvivalencie
Výsledky štúdií bioekvivalencie spravidla využívajú zdravotnícke organizácie na tvorbu predpisov, ale sú publikované veľmi zriedkavo. Tieto údaje sú zvyčajne voľne dostupné na príslušných webových stránkach alebo ich možno získať prostredníctvom zákona o slobodnom prístupe k informáciám (ak ide o údaje z amerického výskumu), ale čiastočne obmedzený prístup stále bráni ich ľahkej analýze a overeniu širokou vedeckou komunitou.
Závery o bioekvivalencii určitých liekov sú založené najmä na výsledkoch relatívne malých štúdií s fixnou dávkou, na ktorých sa zúčastnili klinicky zdraví dobrovoľníci. Preto sa v priebehu takýchto štúdií nedosiahne rovnovážna koncentrácia liečiv. Ale v prípade väčšiny chronické choroby za úspech terapeutický účinok takú koncentráciu liečiva je potrebné nielen dosiahnuť, ale aj dlhodobo udržiavať. Ak je pacient na udržiavacej liečbe, potom je hladina lieku v jeho krvi zvyčajne vyššia ako po užití jednej dávky (niekedy aj niekoľkokrát). V priebehu štúdií zahŕňajúcich klinicky zdravých dobrovoľníkov teda získané údaje neodrážajú skutočné situácie pozorované v klinickej praxi. To môže spôsobiť určité ťažkosti, pretože je možné, že počas udržiavacej liečby sa farmakokinetika lieku zmení pod vplyvom hypoteticky inertných pomocných látok (plnív) a nečistôt a / alebo v dôsledku akumulácie aktívnych metabolitov. Okrem toho sa pravdepodobne budú líšiť charakteristiky homogénnej skupiny klinicky zdravých dobrovoľníkov a vzorky pacientov (v druhom prípade ide o starších ľudí s rôznymi komorbiditami, užívajúcich rôzne lieky na hypertenziu a/alebo koronárne ochorenie srdcia), a preto údaje nemožno extrapolovať. Farmakokinetika lieku sa môže meniť aj na pozadí fyziologických procesov starnutia v dôsledku interakcie s liekmi používanými súčasne a / alebo v dôsledku prítomnosti sprievodných ochorení. Preto nemožno porovnávať účinok liečivej látky na zdravého človeka a účinky toho istého lieku v každodennej klinickej praxi. Typickými príkladmi sú prokaín hydrochlorid, ktorého stupeň absorpcie je u klinicky zdravých jedincov a pacientov s akútnym infarktom myokardu štatisticky významne odlišný, a generický verapamil, ktorý je bioekvivalentný s originálnym prípravkom len u mladých a klinicky zdravých ľudí ale nie u starších pacientov.
Ďalej sú kritizované aj hodnoty ekvivalencie v rozsahu od 0,8 do 1,25, pretože teoreticky sa rýchlosť a/alebo stupeň absorpcie porovnávaných liekov môže v skutočnosti líšiť o 20 % (obr. 2). Pre lieky s registrovaným obchodným názvom sú normy oveľa prísnejšie (5 %) a pre lieky s úzkym terapeutickým indexom sú požiadavky zjednodušené. Malé rozdiely v biologickej dostupnosti sa stávajú dôležitými, keď je liečivo slabo rozpustné vo vode, má nelineárnu kinetiku a/alebo modifikovaný profil uvoľňovania.
Zásadnejší problém súvisí s tým, že skutočne bioekvivalentné lieky majú na konkrétneho pacienta rovnaký účinok (t.j. sú terapeuticky ekvivalentné). V praxi to však nie je možné určiť, pretože štúdie bioekvivalencie analyzujú priemerné hodnoty pre generiká a originálne produkty, ktoré odrážajú priemernú rovnocennosť z hľadiska biologickej dostupnosti. To však nestačí na posúdenie toho, nakoľko sú drogy zameniteľné. Za spoľahlivejšie možno považovať výsledky, ktoré sa získajú pomocou iných prístupov – populačných alebo individuálnych: umožňujú hodnotiť nielen priemernú bioekvivalenciu, ale aj rovnosť v rozložení biologickej dostupnosti v rámci subjektov a medzi nimi. Regulačné orgány však nepovoľujú alternatívne prístupy a ich implementácia je povolená len v špeciálnych situáciách.
Regulačné normy koncepcie
"terapeutická ekvivalencia"
Keď už hovoríme o terapeutickej ekvivalencii, ktorá je stanovená bioekvivalenciou, treba poznamenať, že identita pomocných látok nie je striktne nevyhnutnou podmienkou. Zloženie posledne menovaného však zohráva dôležitú úlohu pri zabezpečovaní stability a udržiavaní vzhľad produkt, a preto rozdiely v obsahu plnív môžu spôsobiť nezrovnalosti terapeutické pôsobenie a profil bezpečnosti/tolerancie. Okrem toho trvanlivosť tabletových foriem liekov závisí od charakteristík ich výrobného procesu (úroveň kompresného tlaku, použitie rotačných alebo iných strojov atď.). Vo väčšine štúdií bioekvivalencie sa tieto aspekty pravdepodobne nebudú brať do úvahy.
Je dobre známe, že nie všetky lieky v rovnakej terapeutickej triede sú vzájomne zameniteľné, pokiaľ ide o výsledky liečby, a to môže byť spôsobené množstvom faktorov. Generické a originálne produkty v tomto prípade nie sú výnimkou. Áno, všetko antihypertenzíva sú registrované na základe toho, že znižujú arteriálny tlak(PEKLO). Očakáva sa, že znížením krvného tlaku o konkrétnu hodnotu budú mať tieto lieky rovnaký účinok na fixné koncové body zníženia rizika (ne)fatálnej mozgovej príhody, infarktu myokardu alebo srdcového zlyhania. Ale ak generikum obsahuje napríklad inú soľ účinnej látky, tak tento predpoklad nemusí byť pravdivý. Preto, aby sa stanovila zameniteľnosť liečivých látok, je vhodnejšie ich priamo porovnávať počas dlhého časového obdobia, pričom sa za primárny koncový bod považuje frekvencia výskytu určitých klinických príhod. Hoci to neplatí pre úplne všetky generiká, treba zdôrazniť, že sú oveľa vhodnejšie nie moderné odporúčania a regulačných štandardov pre biologicky podobné lieky (t.j. biologické prípravky generiká a medicínske produkty vyrobené pomocou biotechnológie). Podľa smerníc EALS pre tieto látky musia byť pred registráciou na farmaceutickom trhu (pred)klinicky testované.
Soľ aktívnej zložky
ako kľúčový faktor
Alternatívne soli patentovaných liekov považuje EALA a FDA za nové chemické zlúčeniny. Napriek tomu je registračný postup takýchto liekov značne zjednodušený vďaka predchádzajúcim (klinickým) skúsenostiam s používaním iných solí. Ak sa spoľahlivo preukáže, že farmakokinetika, farmakodynamika a/alebo toxicita účinnej látky lieku, ktorý obsahuje iný typ soli, sa nemení (a tieto faktory môžu ovplyvniť účinnosť a/alebo bezpečnosť lieku), potom platí skrátený postup podania žiadosti na tlačive 505b (2), alebo hybridná NDA.
Približne polovicu účinných zložiek liečiv na terapeutické použitie tvoria soli (skôr ako voľné kyseliny alebo zásady). Syntéza alternatívnych typov solí liečiv je metóda optimalizácie ich fyzikálno-chemických vlastností - ako je rozpustnosť, hygroskopickosť, (termo)stabilita, rozpustnosť, tekutosť, mechanizmus degradácie - bez zmeny štruktúry. Ale tieto rovnaké vlastnosti určujú, do akej miery sa liek zadržiava v tele, a preto ho forma soli môže ovplyvniť. biologické vlastnosti(t.j. farmakokinetika a farmakodynamika), klinická účinnosť. V súčasnosti neexistujú spoľahlivé metódy, ktoré by umožnili s presnosťou predpovedať, ako zmena typu soli ovplyvní stav účinnej látky.
Aby bolo možné požiadať o ANDA s informáciami o bioekvivalencii a získať oficiálnu registráciu na farmaceutickom trhu pred uplynutím platnosti patentu pôvodného produktu, farmaceutické spoločnosti často používajú pri výrobe generických liekov iné druhy solí. Takéto generiká by sa nemali automaticky považovať za farmaceutický ekvivalent originálneho produktu, ale mali by sa považovať za farmaceutickú alternatívu, t. chemický derivát účinnej látky. Z toho logicky vyplýva, že terapeutickú ekvivalenciu takýchto generík nemožno posudzovať len na základe údajov o bioekvivalencii a na ich plošné zavedenie do praxe sú potrebné dodatočné predklinické a klinické skúšky.
vplyv na absorpciu
tolerancie a bezpečnosti
Ďalším faktorom ovplyvňujúcim biologickú dostupnosť liečiva v dôsledku zmien v jeho rozpustnosti je polymorfizmus v tuhom stave. Je definovaná ako schopnosť látky udržiavať striktne usporiadanú konformáciu a/alebo usporiadanie molekúl, keď je v kryštalickom stave.
Soli sa líšia svojou rozpustnosťou vo vode a rýchlosťou rozpúšťania. Tieto charakteristiky určujú stupeň absorpcie liečiva in vivo, a tým aj jeho farmakokinetiku a biologické vlastnosti. To opäť poukazuje na potrebu štúdií bioekvivalencie, hoci otázky znášanlivosti a bezpečnosti liekov sa v nich nie vždy zohľadňujú. Napríklad konjugované katióny alebo anióny činidiel tvoriacich soľ môžu reagovať so soľami, čím spôsobujú toxický účinok. Tieto údaje boli získané z predklinických štúdií maleátu pravadolínu, ktorého nefrotoxicita sa ukázala ako spôsobená tvorbou kyseliny maleínovej. Zmena druhu soli môže mať ďalšie nepredvídateľné následky. Takže narušenie gastrointestinálneho traktu na pozadí používania niektorých solí al-pre-nololu, zistené u experimentálnych zvierat v esofageálnom teste, je spojené so zvýšením jeho rozpustnosti. Nakoniec ich možno porušiť liekové interakcie: zistilo sa, že anestetikum propoxyfén hydrochlorid destabilizuje kyselina acetylsalicylová.
Vplyv na stabilitu
a optimálny pravopis
Hygroskopickosť a hydrofóbnosť soli čiastočne určuje stabilitu účinnej látky liečiva, najmä ak sa ľahko hydrolyzuje. V prípade nízkej teploty topenia soli dochádza k plastickej deformácii prípravku, po ktorej nasleduje stuhnutie alebo agregácia účinnej látky. Výsledkom je, že dávkovanie liečiva prestáva byť univerzálne a ďalšie vlastnosti tuhej liekovej formy sa zhoršujú, čo negatívne ovplyvňuje proces priemyselnej výroby.
Biologicky aktívne nečistoty
Chemické nečistoty, ktoré sa objavujú počas syntézy konkrétneho lieku alebo v dôsledku jeho nestability, môžu pri jeho použití vyvolať toxické účinky. Preto by obsah nečistôt nemal prekročiť prípustné normy predpísané v regulačných dokumentoch Medzinárodnej konferencie o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu liekov používaných u ľudí.
Nestabilitu liečiva v dôsledku zmeny formy soli možno demonštrovať na príklade amlodipín maleátu (obr. 3). Na rozdiel od besilátu (obr. 3), maleát podlieha degradácii, čo má za následok tvorbu chemických nečistôt. Jednou z takýchto reakcií je pridanie primárnej amínovej skupiny amlodipínu k nenasýtenej kyseline maleínovej. Toto nepriaznivá reakcia prebieha tak v štádiu syntézy soli účinnej látky liečiva, ako aj počas výroby a skladovania hotové výrobky. Pri štúdiu stability experimentálnych farmakologických formulácií sa zistilo, že obsah nečistôt môže dosiahnuť 2 %. Nie je jasné, či to má nejaký klinický význam, ale je s istotou známe, že biologická aktivita týchto nečistôt nezodpovedá charakteristikám amlodipínu. Výsledky ligandovej a enzýmovej analýzy purifikovaných (>99 %) degradačných produktov (100 nM) ukazujú široký rozsah nimi sprostredkované molekulárne a tkanivové účinky, vrátane zhoršenia kontraktility izolovaného srdcového svalu.
Ďalej, pri vykonávaní vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie v kompozícii amlodipín maleátu sa našlo 6 typov nečistôt v množstve od 0,43 do 1,42 %. V tabletách maleátu amlodipínu (ale nie besylátu) boli identifikované dva hlavné produkty degradácie, čo opäť potvrdzuje hypotézu odlišného profilu stability týchto liečivých zlúčenín. Teda inherentná nestabilita amlodipín maleátu, ktorá spôsobuje vzhľad v hotovej lieková forma nečistoty (t.j. biologicky aktívne produkty degradácie), neumožňuje hovoriť o rovnocennosti maleínových a besylátových solí amlodipínu.
Nečistoty a produkty degradácie v dôsledku zmeny formy soli aktívnej zložky môžu mať potenciálne genotoxický účinok. Nedávno Výbor pre lieky pre klinické použitie EALS bola vydaná samostatná smernica o genotoxických nečistotách. To predstavuje všeobecná schéma a praktické rady ako neutralizovať účinok genotoxických nečistôt, ktoré sú obsiahnuté v lieky syntetizované na báze nových účinných látok. V USA, Kanade a Japonsku takéto usmernenia neexistujú a zatiaľ sa nenašlo žiadne riešenie.
Amlodipín besylát a amlodipín maleát: stručné zhrnutie
Klinické údaje o amlodipín besiláte
Mechanizmus účinku amlodipínu, antagonistu vápnika dihydropyridínu, spočíva v uvoľnení buniek hladkého svalstva cievnej steny a znížení periférnej vaskulárnej rezistencie, čo vedie k zníženiu systémového krvného tlaku. Vďaka schopnosti vyvolať dilatáciu periférnych a koronárnych ciev zastavuje anginózny záchvat, ktorý je čiastočne spôsobený aj znížením potreby kyslíka myokardom a znížením tonusu koronárnych ciev (t. j. odstránením ich spazmu) . To všetko spolu určuje obnovenie koronárneho prietoku krvi.
V roku 1992 spoločnosť Pfizer zaviedla amlodipín besylát vo forme tabliet na podávanie jedenkrát denne (dávka 2,5 – 5 – 10 mg), pričom bol zaregistrovaný pod obchodné názvy Norvask (USA a väčšina Európy), Eastin (Veľká Británia, Írsko) a Amlor (Belgicko, Francúzsko). Indikácie na predpisovanie amlodipínu sú arteriálnej hypertenzie chronická stabilná angína a vazospastická angína (Prinzmetal alebo variant).
Klinický profil amlodipínu bol aktívne študovaný v štádiu jeho vývoja aj po registrácii. Osobitná pozornosť mu bolo dané farmakologické vlastnosti ako aj dlhodobú bezpečnosť a účinnosť (s analýzou pevných cieľových hodnôt). Takmer všetky údaje o bezpečnosti a účinnosti amlodipínu sa týkajú jeho nesylátovej soli. Výsledky nedávno dokončenej metaanalýzy naznačujú, že ako prostriedok prevencie mŕtvice, ako jeden z srdcovo-cievne ochorenia amlodipíniumbesilát je účinnejší ako iné antihypertenzíva a placebo (pomer rizika 0,81 pri p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipín besylát a amlodipín maleát
Vo väčšine európskych krajín patent na amlodipín vypršal v roku 2004, v USA bol predĺžený do roku 2007. Okrem pôvodnej patentovanej značky sa v mnohých európskych krajinách (Nemecko, Švédsko, Veľká Británia atď.), V Afrike, generický objavili sa aj lieky obsahujúce amlodipín maleát ako aktívnu zložku. Od roku 2007 sú celosvetovo dostupné aj generické verzie amlodipínbesylátu.
Amlodipín sa pôvodne vyrábal s použitím soli kyseliny maleínovej, ale neskôr sa od neho upustilo z mnohých dôvodov, vrátane prirodzenej nestability lieku a problémov s lisovaním tabliet. Je potrebné vziať do úvahy aj informácie o nefrotoxickom účinku kyseliny maleínovej u hlodavcov. Následne bola v iných štúdiách potvrdená prítomnosť toxického účinku v kyseline maleínovej aj v pravadolin maleáte (pozri vyššie). Pochybnosti o bezpečnosti komerčných formulácií amlodipín maleátu u ľudí teda nie sú neopodstatnené, čo viedlo k niekoľkým klinickým skúškam pred jeho rozšíreným použitím v praxi.
Porovnávacia štúdia bioekvivalencie amlodipín maleátu sa uskutočnila v priebehu iba niekoľkých štúdií a výsledky iba jednej boli publikované. Verejne dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti amlodipín maleátu pri esenciálnej hypertenzii, ale nie stabilnej angíne.
Jednorazová bioekvivalencia amlodipín maleátu (Omicron Pharma) a Norvasc/amlodipín besylát (Pfizer) sa skúmala v skupine 24 klinicky zdravých dobrovoľníkov (vo veku 24 – 45 rokov) v otvorenej, randomizovanej, dvojstupňovej skríženej štúdii v skupine 24 klinicky zdravých dobrovoľníkov (vek 24-45 rokov). Keďže sa medzi týmito látkami nenašiel žiadny štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide o AUC a Cmax, a limity CI pre amlodipín maleát (tabuľka 2) boli v rámci limitov povolených EALS (pre Cmax 0,75-1,33), dospelo sa k záveru o ich bioekvivalencii . V klinickej praxi sú zrejme obe soli zameniteľné, keďže kinetiku maleátu amlodipínu v krvnej plazme určujú iba vlastnosti samotnej molekuly. V Spojených štátoch sa však tieto liekové formy nebudú považovať za vzájomne zameniteľné, pretože požiadavky na lieky s vysokou variabilitou sú tu prísnejšie.
Vzhľadom na skutočnosť, že rovnovážna koncentrácia amlodipínu v krvi by mala byť oveľa vyššia a hypertenzia sa často vyvíja u starších ľudí (ukázalo sa, že u takýchto ľudí dochádza k zmenám farmakokinetiky amlodipínu), existuje silný argument v prospech potreba vyhodnotiť bioekvivalenciu v štúdiách zahŕňajúcich starších pacientov predpisovaním liekov vo viacerých dávkach.
Účinnosť a bezpečnosť amlodipínbesylátu a amlodipínmaleátu sa analyzovala v dvoch multicentrických randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Prvý sa uskutočnil 8 týždňov v Južnej Kórei (n=118), jeho účelom bolo porovnať Norvasc (Pfizer) a amlodipín maleát (výrobca neznámy). Druhá štúdia začala ako dvojito zaslepená (3 mesiace) a potom pokračovala ako otvorená štúdia (6 mesiacov); Poľskí vedci hodnotili Norvask (Pfizer) a Tenox (Krka, Slovinsko) v skupine 250 ľudí. Obe štúdie zahŕňali pacientov s arteriálnou hypertenziou v štádiu 2-3. Spočiatku boli na dva týždne lieky, ktoré predtým užívali subjekty, zrušené a potom bol predpísaný amlodipínbesylát alebo amlodipínmaleát v dávke 5-10 mg 1-krát denne. Podľa výsledkov kórejskej štúdie podľa vopred definovaného kritéria (diastolická zmena TK o 4 mmHg) účinnosť amlodipínmaleátu neprevyšovala účinnosť amlodipínbesylátu (obr. 4). Výber tejto hodnoty bol však svojvoľný a nepodporovaný dobre zavedenými regulačnými normami a dostupné epidemiologické údaje naznačujú, že takéto výkyvy diastolického TK môžu ovplyvniť kardiovaskulárne výsledky: ak výsledky 61 kohortových štúdií a 147 randomizovaných štúdií podrobíme metaanalýza ukazuje, že zmena diastolického krvného tlaku o 4 mm Hg. spôsobuje rozdiel vo frekvencii ischemickej choroby srdca o 20% a mŕtvice - o 29%. Okrem toho, počas liečby amlodipíniumbesilátom sa podarilo mierne väčšiemu počtu pacientov kontrolovať krvný tlak v porovnaní s použitím amlodipíniummaleátu (92 a 86 %). O porovnateľnej účinnosti oboch liekov ako antihypertenzív bolo možné hovoriť po 3 mesiacoch, počas ktorých sa štúdia uskutočnila v Poľsku (obr. 4A). Hoci za posledných 6 mesiacov došlo k štatisticky významnému zvýšeniu krvného tlaku o 0,9 mm Hg. v skupine s amlodipín maleátom (s<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Absencia štatisticky významného rozdielu vo výsledkoch oboch štúdií viedla ich autorov k záveru, že amlodipín maleát možno považovať za alternatívu amlodipín besilátu. Netreba však unáhlene zovšeobecňovať a tvrdiť, že tieto lieky sú vzájomne zameniteľné, pretože tieto štúdie jasne nedefinujú kritériá zaradenia a vylúčenia, veľkosť vzorky je obmedzená a neexistujú žiadne dlhodobé výsledky (> 3 mesiace). Aby sme mohli hovoriť o terapeutickej ekvivalencii liekov z hľadiska ich antihypertenzívneho účinku, sú potrebné štúdie na kohortách najmenej 600 ľudí v trvaní najmenej 6 mesiacov. Kľúčovým cieľom liečby antihypertenzívami je ovplyvnenie fixných cieľových ukazovateľov (t. j. zníženie výskytu cievnej mozgovej príhody a IM), takže najlepším riešením pri štúdiu terapeutickej ekvivalencie je uskutočniť rozsiahle, dlhodobé klinické štúdie s priamym porovnaním účinkov . Jedna z týchto dlhodobých (približne 4,4 roka) štúdií mala randomizovaný, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn. Publikovaná správa však obsahuje iba údaje o kumulatívnom výskyte závažných kardiovaskulárnych príhod vo všetkých skupinách antihypertenznej liečby v porovnaní s placebom, čo vylučuje možnosť nezávislého hodnotenia amlodipín maleátu. Je tiež potrebné stanoviť, či je amlodipín maleát terapeutickým ekvivalentom amlodipínbesylátu ako antianginózneho činidla.
Záver
Napriek tomu, že terminológia takých pojmov ako bioekvivalencia a terapeutická ekvivalencia bola definovaná už pred niekoľkými desaťročiami, stále existujú spory o zameniteľnosti generík a originálnych liekov. Bioekvivalencia, ako zdôrazňujú európski a americkí experti, znamená, ale nezaručuje terapeutickú ekvivalenciu. Môže to byť spôsobené viacerými dôvodmi, napr. kolísanie bioekvivalencie umožnilo generikám a prevládajúce hodnotenie týchto liekov len v priebehu krátkodobých štúdií zahŕňajúcich malý počet mladých a klinicky zdravých jedincov. Ešte dôležitejšie je, že nedostatok údajov z klinických štúdií s pevnými koncovými bodmi, ktoré by naznačovali účinnosť a bezpečnosť generických liekov z dlhodobého hľadiska, spochybňuje relevantnosť moderných kritérií vo všeobecnosti, keďže pacient je vystavený určitému riziku.
Aj keď generiká a značkové lieky musia obsahovať rovnaké účinné látky, rovnakú cestu podávania, rovnakú silu, kvalitu, čistotu a farmakologickú príslušnosť, môžu sa líšiť napríklad v zložení nečistôt, ktoré musia byť inertné, napr. ale nie nevyhnutne. Okrem toho, hoci je možné zjednodušiť podanie žiadosti o liek, ktorý obsahuje inú formu soli, zmena typu soli môže ovplyvniť profil lieku, o čom svedčia mnohé pozorovania (napríklad pôvodná značka amlodipín besylátu a generický amlodipín maleát). Aj keď sa ukázalo, že obe formulácie sú už z definície bioekvivalentné, v reálnom klinickom prostredí ešte neboli priamo porovnané počas dlhého obdobia. Okrem toho sa treba vyhnúť neoprávnenému predpisovaniu prípravkov amlodipín maleátu z dôvodu (potenciálnej) nefrotoxicity kyseliny maleínovej/maleátov u zvierat a/alebo prítomnosti biologicky aktívnych nečistôt v lieku v dôsledku degradácie účinnej látky alebo iných procesov. Je potrebné vykonať množstvo štúdií, aby sme mohli s plnou istotou hovoriť o terapeutickej zameniteľnosti amlodipín besylátu a maleínových solí.

* Norvask, Istin a Amlor sú registrované živnosti
Nové značky Pfizer

Abstrakt pripravil Ph.D. E.B. Tretyak
na základe článku P.A. Meredith
„Potenciálne obavy z generickej substitúcie: bioekvivalencia verzus terapeutická ekvivalencia
rôznych foriem soli amlodipínu"
Aktuálny lekársky výskum a názor 2009;
Vol. 25, č. 9: 2179-2189

Literatúra
1. Genazzani AA, Pattarino F. Ťažkosti pri výrobe identických liekových produktov z hľadiska farmaceutickej technológie. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Svetová zdravotnícka organizácia. Dostupné na: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liekov (CDER), Orange Book – Schválené liekové produkty s hodnoteniami terapeutickej ekvivalencie, 28. vydanie, 2008. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Európska lieková agentúra (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, CPMP/EWP/QWP/1401/98, júl 2001.
5.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Usmernenie pre priemysel: Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liekové produkty – všeobecné úvahy, marec 2003.
6. Meredith PA, Jedinečný príbeh Adalatu – Gastrointestinálny terapeutický systém nifedipínu. Európska kardiovaskulárna choroba 2007; Číslo 1, júl 2007. Dostupné na: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generická substitúcia: používanie liekov obsahujúcich rôzne soli a dôsledky pre bezpečnosť a účinnosť. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, a kol. Farmaceutické nečistoty: regulačný pohľad na skrátené aplikácie nových liekov. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, a kol. Biologická dostupnosť a bioekvivalencia: regulačný prehľad FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Medzinárodná harmonizácia štúdií bioekvivalencie a spoločné otázky. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencia a iné nevyriešené problémy pri nahrádzaní generických liekov. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generiká – rovnaké alebo nie? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Je generické predpisovanie prijateľné pri epilepsii? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Európska lieková agentúra (EMEA), Terapeutická podskupina pre farmakokinetiku pracovnej skupiny pre účinnosť CPMP (EWP-PK), júl 2006. Dostupné na: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioekvivalencia vysoko variabilných liekov a liekových produktov. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Terapeutická ekvivalencia generických liekov: List zdravotníkom, január 1998. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, a kol. Jednorazová, randomizovaná, skrížená štúdia bioekvivalencie amlodipín maleátu verzus amlodipín besylát u zdravých dobrovoľníkov. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R., Meredith PA, Miller SH, a kol. Farmakodynamické modelovanie antihypertenznej odpovede na amlodipín. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 Meredith PA. generické lieky. Terapeutická ekvivalencia. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Rozdiely v sérových koncentráciách a odpovediach na generický verapamil u starších ľudí. Farmakoterapia 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Bioekvivalencia a terapeutická účinnosť generických verzus značkových psychoaktívnych liekov. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nové štúdie bioekvivalencie: individuálna bioekvivalencia a bioekvivalencia populácie. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Prehodnotená individuálna bioekvivalencia. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generické a značkové lieky. Sú pred udelením povolenia na uvedenie na trh dostatočne zohľadnené rôzne kritériá? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Sú všetky lieky jednej triedy zameniteľné? In: Hodnotenie klinického výskumu: Nie je všetko zlato, čo sa blyští. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Michail A. Európske regulačné usmernenia pre biologicky podobné lieky. Transplantácia nefrolových čísel 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27 Davies G. Výmena soli, výmena lieku. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank R.G. Prebiehajúca regulácia generických liekov. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorfizmus vo vývoji generických liekových produktov. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, a kol. Nefrotoxicita pravadolín maleátu (WIN 48098-6) u psov: dôkaz akútnej tubulárnej nekrózy vyvolanej kyselinou maleínovou. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, a kol. Ezofageálne ulcerácie a plazmatické hladiny rôznych solí alprenololu: potenciálne dôsledky pre kliniku. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv (CDER), Usmernenie pre priemysel: Nečistoty Q3A v nových liečivých látkach, jún 2008.
33 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv (CDER), Usmernenie pre priemysel: nečistoty Q3B(R2) v nových liekových produktoch, júl 2006.
34. Petícia občanov amlodipínu od spoločnosti Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identifikácia a charakterizácia potenciálnych nečistôt amlodipín maleátu. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Aplikácia kvapalinovej chromatografie-dvojrozmernej nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie s použitím prekoncentračného kolónového zachytávania a kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie na identifikáciu degradačných produktov v namáhaných komerčných tabletách amlodipín maleátu. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP), Usmernenie o limitoch genotoxických nečistôt, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Londýn 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. amlodipín. Prehľad jeho farmakodynamických a farmakokinetických vlastností a terapeutického použitia pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Drugs 1991;41:478-505.
39 Norvašc. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipín: nový antagonista vápnika. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Pravda. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS a kol. Prevencia mŕtvice a infarktu myokardu blokátormi amlodipínových a angiotenzínových receptorov: kvantitatívny prehľad. Hypertenzia 2007;50:181-8.
44. Údaje v spise. Spoločnosť Pfizer Inc.
45. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Amlovita. Londýn 26. apríla 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Talam. Londýn 27. apríla 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, a kol. Výsledky multicentrickej, 8-týždňovej, paralelnej skupiny, randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojitej fiktívnej klinickej štúdie fázy III na vyhodnotenie účinnosti a znášanlivosti amlodipín maleátu oproti amlodipín besylátu u kórejských pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Nový produkt amlodipín (Amloc) dostupný v Južnej Afrike. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Patentová prihláška Spojených štátov amerických, US 2005/0019395 Al, 27. januára 2005.
50 Harrison HE, Harrison HC. Experimentálna produkcia renálnej glykozúrie, fosfatúrie a aminoacidúrie injekciou kyseliny maleínovej. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria spôsobená kyselinou maleínovou. III. Účinok sulfhydrylových zlúčenín. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, a kol. Nefrotoxicita maleátu: mechanizmus poškodenia a koreluje s ischemickou/hypoxickou tubulárnou bunkovou smrťou. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Deväťmesačné sledovanie liečby amlodipínmaleátom a amlodipínbesylátom u pacientov s esenciálnou hypertenziou: záleží na forme soli? Arteriálna hypertenzia 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL a kol. Porovnanie dispozície jednotlivých perorálnych dávok amlodipínu u mladých a starších jedincov. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Účinky amlodipínu, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu dihydropyridínového kalcia pri starnúcej hypertenzii: farmakodynamika vo vzťahu k dispozícií. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, a kol. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátory vápnikových kanálov na ischemickú chorobu srdca a prevenciu mŕtvice. hypertenzia. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, a kol. Kombinovaná liečba verzus monoterapia pri znižovaní krvného tlaku: metaanalýza na 11 000 účastníkoch zo 42 štúdií. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ a kol. Štúdia liečby miernej hypertenzie. konečné výsledky. JAMA 1993;270:713-24.
59 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Usmernenie pre priemysel: Populačná farmakokinetika, február 1999. Dostupné na: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

Spôsoby podávania liečivých látok nám umožňujú priblížiť sa k definícii bioekvivalencie. Má zmysel ju určovať len pri liekoch, ktoré majú systémový účinok. Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Ako ukázala analýza farmaceutického trhu v mnohých krajinách, významnú časť obratu netvoria originálne produkty, ale ich lacnejšie kópie alebo analógy (tzv. generické formy alebo generiká). V Spojených štátoch tvoria generiká viac ako 12 % predaja liekov, v západnej Európe sa toto číslo pohybuje od 30 do 60 %, v Rusku až 90 %83.
Za jeden z prvých zákonov upravujúcich výrobu generických liekov možno považovať zákon prijatý v roku 1938 v USA53. Prvá moderná definícia tohto pojmu bola navrhnutá vo Francúzsku v roku 1986. Generiká boli chápané ako „kópie originálneho lieku, ktorého výroba a predaj je možný po uplynutí platnosti patentu chrániaceho inovatívny liek“84. Neskôr bolo zavedené objasnenie: „Produkt konkrétneho výrobcu, v podstate podobný pôvodnému produktu, prezentovaný v rovnakej dávkovej forme a s rovnakým kvalitatívnym a kvantitatívnym zložením účinných látok a bioekvivalenciou ako pôvodný produkt“85.
Je však zrejmé, že tieto požiadavky môžu byť v niektorých prípadoch nedostatočné na určenie terapeutickej ekvivalencie dvoch liečiv.
Jednou z najbežnejších definícií pojmu „generikum“ je, že ide o liek registrovaný na základe neúplnej dokumentácie (súboru registračných dokumentov). Inými slovami, vo svetovej praxi sa generiká v drvivej väčšine prípadov netestujú na klinike. V nedávnej minulosti sa povolenie na ich použitie uskutočňovalo na základe predpokladu: „Ak sa zloženie a lieková forma reprodukovaného lieku veľmi približuje originálu, potom by aj terapeutické vlastnosti mali byť podobné.“ Postupom času sa však sprísnili požiadavky spojené s potvrdením terapeutickej ekvivalencie generických liekov s ich inovatívnymi náprotivkami, t. lieky, ktoré boli klinicky hodnotené. Existujú nasledujúce typy ekvivalencie:

Farmaceutický - plná reprodukcia zloženia a dávkovej formy pôvodného lieku generickým liekom. Zároveň lieky, ktoré majú farmaceutickú ekvivalenciu, môžu mať rôznu biologickú dostupnosť, t.j. terapeutické účinky.
Farmakokinetika (bioekvivalencia) - podobnosť farmakokinetických parametrov.

Terapeutický - podobný pôvodnému lieku, účinnosť a bezpečnosť generického lieku vo farmakoterapii.

Termín „bioekvivalencia“ sa najčastejšie používa na určenie podobnosti generického lieku s originálnym liekom. Dôležitosť stanovenia bioekvivalencie vyplýva z nasledujúcich úvah86:

Originálne lieky vyrábané známymi farmaceutickými spoločnosťami sú vyrábané v súlade s požiadavkami Správnej lekárskej praxe (GMP); spravidla prešli rozsiahlymi klinickými skúškami. Pre generiká môže byť ťažké stanoviť súlad s požiadavkami GMP a klinické skúšky týchto liekov sú zriedkavé.
Náklady na suroviny pre generické lieky predstavujú približne 50 % výrobných nákladov, čo môže podnietiť bezohľadných výrobcov, aby hľadali lacnejšie (a menej kvalitné) suroviny. Dodatočné materiálové náklady pri výrobe generických liekov môžu byť spojené s geografickou vzdialenosťou od firiem vyrábajúcich vysokokvalitné suroviny.
Pri tvorbe generických liekov by sa malo vyžadovať zachovanie pôvodného zloženia pomocných látok, ktoré však nie je vždy známe. Používanie pomocných látok v generických liekoch je regulované na základe odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie87,88.

Bez ohľadu na výrobcu musia generické formuláre, rovnako ako originálne produkty, podliehať nasledujúcim požiadavkám:

kvalita;
efektívnosť;
bezpečnosť.

Ak sa získajú pozitívne výsledky bioekvivalencie, usudzuje sa, že nie sú potrebné rozsiahle klinické skúšky, pretože terapeutický účinok aktívnej zložky generického lieku je známy a zodpovedá účinku originálneho lieku89. Štúdia bioekvivalencie umožňuje „vyrovnať“ pôvodný drahý farmaceutický produkt a lacné generické liečivo90.
Treba poznamenať, že v súčasnosti existujú rôzne metódy na stanovenie bioekvivalencie liekov vyvinuté Farmakologickým výborom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie91, FDA USA92, Svetovou zdravotníckou organizáciou, Európskou agentúrou pre hodnotenie liekov93, ako aj ako iné medzinárodné a národné dokumenty.
Podľa požiadaviek Farmakologického výboru Ministerstva zdravotníctva Ruska sú „dve lieky bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku“. Podobné požiadavky má aj Škandinávska lekárska rada94. Je zrejmé, že takéto

znenie nepostačuje, keďže nezohľadňuje čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie, rýchlosť vylučovania liečiv. Prísnejšiu definíciu uvádza WHO: „Dva farmaceutické produkty sú bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich parametre biologickej dostupnosti (rýchlosť a rozsah dostupnosti) po podaní rovnakej molárnej dávky sú podobné do tej miery, do akej možno očakávať ich účinky byť v podstate rovnaký." Podobné požiadavky kladie FDA, pričom bioekvivalencia sa overuje pomocou nemodelovej metódy priamo z farmakokinetických kriviek (obr. 1.31); zohľadňujú sa tieto parametre95:

AUC0-t - plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického liečiva do času t;
AUC0-™ - plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického lieku do času

(nekonečno);

hodnota maximálnej koncentrácie St, ^ a čas potrebný na jej dosiahnutie T ^ ^;
biologická dostupnosť, vypočítaná ako pomer plôch pod farmakokinetickými krivkami (pozri obr. 1.9).

Ryža. 1.31. Príklady bioekvivalentných (a) a nebioekvivalentných (b) farmakokinetických kriviek pre originálny liek (1) a generikum (2)
Ako vyplýva z vyššie uvedených požiadaviek, berie sa do úvahy nielen príjem, ale aj vylučovanie farmakologického prípravku.
Smernice o bioekvivalencii vyvinuté FDA kladú veľký dôraz na dizajn štúdie. Návrh je realizovaný dvojito zaslepenou krížovou metódou párového porovnávania AB/BA. Skúma sa účinok jednorazového podania lieku aj účinok dlhodobej terapie.
Smernice WHO na určenie zameniteľnosti podobných liekov dostupných z rôznych zdrojov (tzv. multisource drugs) uvádzajú, že bioekvivalencia sa najčastejšie používa na potvrdenie terapeutickej ekvivalencie. Možné sú však aj iné prístupy.

D Y. Predovšetkým môžeme hovoriť o porovnávacom stanovení farmakodynamických charakteristík (t. j. farmakologických vlastnostiach, napr. rozšírenie zreníc, zmeny srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku), limitovaných porovnávacích klinických štúdiách, in vitro testoch, napríklad stanovenie rozpustnosti a lieková forma (rozpúšťací test), a to aj vo forme profilu rozpúšťania stanoveného v niekoľkých bodoch. Konzistenciu výsledkov získaných in vitro a in vivo však v menšej miere určuje rozpustnosť liečivých látok vo vode a vo väčšej miere ich priepustnosť cez stenu tenkého čreva (tab. 1.22), preto existuje je „zlatým štandardom“ látok, ktorých priepustnosť je dobre preštudovaná (tabuľka 1.23).
Tabuľka 1.22. Korelácia biofarmaceutických parametrov v experimentoch in vitro a in vivo pre liečivá s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky

Trieda drogy	Rozpustnosť	Priepustnosť	Korelácia parametrov in vitro a in vivo
ja	vysoká	vysoká	Existuje, ak je rýchlosť rozpúšťania nižšia ako rýchlosť výstupu zo žalúdka, inak je korelácia slabá alebo chýba
II	Nízka	vysoká	Existuje, ak sú rýchlosti rozpúšťania in vitro a in vivo rovnaké, za predpokladu, že dávka nie je príliš vysoká
III	vysoká	Nízka	Korelácia je určená absorpciou (permeabilitou), korelácia s rozpustnosťou je slabá alebo chýba
IV	Nízka	Nízka	Korelácia je slabá alebo chýba

Tabuľka 1.23. Odporúčané markery pre klasifikáciu permeability účinných látok v generikách
Marker	Priepustnosť	Poznámky
a-metyldopa	Nízka	Nosič aminokyselín
Antipyrín	vysoká	Značka priepustnosti
Atenolol	Nízka	Štandard medzibunkovej priepustnosti
verapamil	vysoká	-
hypotiazid	Nízka	Trieda IV (tabuľka 1.22)
karbamazepín	vysoká	-
ketoprofén	vysoká	-
kofeín	vysoká	-
manitol	vysoká	Hraničná značka priepustnosti
metoprolol	vysoká	Vnútorný štandard od nízkej po vysokú priepustnosť
naproxén	vysoká	-
Polyetylénglykol	Nízka (molekulová hmotnosť 4000) až vysoká (molekulová hmotnosť 400)	Možno použiť ako nevstrebateľný fix

Tabuľka 1.23. Koniec

Priepustnosť

propanolol

interný štandard

teofylín

Trieda IV (tabuľka 1.22)

Nevyžaduje sa žiadny špecifický dôkaz terapeutickej ekvivalencie, ak sú všetky chemické (napr. profil nečistôt), farmaceutické (napr. stabilita) a výrobné parametre v súlade s parametrami zvolenej referencie. Inými slovami, má sa za to, že zhoda technických parametrov sama o sebe zaručuje terapeutickú ekvivalenciu.
Všimnite si, že hovoríme o porovnávacích štúdiách s liekmi, ktorých terapeutická hodnota sa považuje za preukázanú. V tejto súvislosti vyvstáva otázka výberu referenčného lieku, inak štandardu, alebo „komparátora“ v terminológii WHO. Všeobecne sa uznáva, že by sa malo vykonať porovnanie bioekvivalencie generického lieku s originálnym liekom. Problémom však je, že pri liekoch, ktoré sú zavedené už dlhšie, môže byť ťažké určiť, ktorá „značka“ sa ako prvá dostala na svetový trh. V niektorých prípadoch je inovatívny liek známy, ale prestal sa vyrábať, a preto sú jeho vzorky prakticky nedostupné na použitie v porovnávacích štúdiách. Príčin tejto situácie môže byť viacero: ide o predaj alebo výmenu patentov, fúzie farmaceutických spoločností, neformálne dohody medzi firmami o rozdelení segmentov trhu atď.
S ohľadom na túto skutočnosť sa vo veľkej miere používajú alternatívne prístupy k výberu noriem. Často sa riadia liekom tejto série, zaregistrovaným ako prvý v ktorejkoľvek krajine (a nie na svete), alebo na základe analógu, ktorý získal najširšie uznanie medzi lekármi a pacientmi (takzvaný líder na trhu). Je jasné, že s týmto prístupom v rôznych krajinách môže byť výber noriem rôzny. Navyše, prvý registrovaný liek aj líder na trhu v danej krajine môžu byť sami generikami. Táto situácia je charakteristická najmä pre bývalé socialistické krajiny. V týchto prípadoch registrácia nových generík pripomína kopírovanie kópií, čo, ako viete, vedie k textom alebo kresbám, ktoré sa čoraz menej podobajú originálu. Na základe týchto úvah sa v rámci WHO vykonalo veľa práce na identifikácii produktov inovátorov, ktoré možno použiť ako „zlatý štandard“ pri určovaní bioekvivalencie61, 96.
V roku 1999 bola prvá verzia zoznamu komparátorov, ktorá obsahovala takmer 300 pozícií, prerokovaná na zasadnutí expertnej komisie WHO, bola ňou schválená a zahrnutá s potrebnými vysvetlivkami.

niyami v texte záverečného dokumentu. Zoznam je rozdelený na dve takmer rovnaké časti. Prvý z nich (zoznam A*) obsahuje aktuálne odporúčané porovnávače. Druhá časť (zoznam B) je zvyšok, ktorý zahŕňa lieky, pre ktoré nebolo možné nájsť referenčné „značky“, napríklad digoxín, rezerpín, fenobarbitalové tablety, ako aj lieky, pre ktoré sa nemusia vyžadovať špeciálne dôkazy o rovnocennosti ( paracetamol, chlorochín atď.). Zoznam komparátorov (tj zoznam A) bol uverejnený v bulletine WHO68.
Druhá časť zoznamu (zoznam B) sa objaví ako príloha k správe výboru expertov. Je potrebné zdôrazniť, že v procese využívania odporúčaní WHO v tejto oblasti zohráva druhá časť zoznamu (zoznam B) nemenej dôležitú úlohu ako prvá, ako vyplýva z rozhodovacej schémy výberu porovnávacieho lieku. .

Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Na porovnanie generických liekov s originálnymi sa študuje ich farmakokinetická ekvivalencia alebo bioekvivalencia.
Táto štúdia zahŕňa stanovenie niekoľkých parametrov, ktoré odrážajú procesy absorpcie, distribúcie a vylučovania porovnávaných liečiv z tela:

hodnoty plôch pod farmakokinetickými krivkami;
ich vzťah;
hodnota maximálnej koncentrácie liečiva a čas potrebný na jej dosiahnutie.

Pri výbere referenčného lieku (komparátora) sa riadia zoznamom referenčných liekov - "zlatými štandardmi" terapie, ktoré vypracovali odborníci WHO.

Nemá to nič spoločné s lekárenskými zoznamami jedovatých a silných liekov.

Hlavnými kritériami bioekvivalencie sú stupeň a rýchlosť absorpcie liečiva, čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi a jej hodnota, povaha distribúcie liečiva v tkanivách a telesných tekutinách, typ a rýchlosť vylučovania. lieku).

Rozlišuje sa aj farmaceutická bioekvivalencia, ktorá sa považuje za úplnú reprodukciu zloženia a dávkovej formy pôvodného lieku generickým liekom.

Hodnotenie bioekvivalencie

Bioekvivalencia je stanovená certifikovanými farmakologickými centrami v štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov.

Použitie údajov o bioekvivalencii

Bioekvivalenčné štúdie poskytujú dostatočnú účinnosť a bezpečnosť „kvalitného generika“, porovnateľnú s kvalitou originálneho lieku.

Dôvody neúplnej bioekvivalencie

Rozdiely v zložení a štruktúre látok na výrobu lieku (nečistoty, izoméria, kryštalická forma atď.)
Rozdiely v zložení pomocných látok použitých na výrobu generika
Rozdiely v technológii výroby liekových foriem

pozri tiež

Literatúra

Pokyny na vykonávanie kvalitatívnych klinických skúšok bioekvivalencie liekov. M., Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, 2001.- 24 s.
Hussain AS a kol. Klasifikačný systém biofarmaceutických látok: Najdôležitejšie body úradu FDA pre návrh usmernenia pre farmaceutickú vedu, Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv, Správa potravín a liečiv.
Mills D (2005). Regulačné agentúry nevyžadujú, aby boli klinické skúšky drahé Medzinárodná biofarmaceutická asociácia: Publikácie IBPA.
Úrad pre generické lieky FDA CDER - ďalej U.S. informácie o testovaní bioekvivalencie a generických liekoch

Odkazy

Birkett D (2003). Generiká – rovnaké alebo nie? Aust Press 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liečivá – všeobecné úvahy. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, Londýn, júl 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite si, čo je „Bioekvivalencia“ v iných slovníkoch:

Bioekvivalencia liekov- Dva lieky sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku... Zdroj: Vykonávanie kvalitatívnych štúdií bioekvivalencie liekov. Smernice (schválené... Oficiálna terminológia

- (lieky, lieky) (novolat. praeparatum medicale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; slang. prostriedok, liek) liečivá látka, látka alebo zmes ... ... Wikipedia

Liečivá látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu otehotnenia, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj ľudských alebo zvieracích orgánov, tkanív, rastlín, minerálov ... Wikipedia

Pre výraz droga pozri ďalšie použitia. Rôzne formy pevných liekov: tablety, kapsuly ... Wikipedia

Terapeutická ekvivalencia generického lieku (generika) a ako to dokázať.

N.P.Kutishenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITs PM Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, Moskva
2Katedra medicíny založenej na dôkazoch, I.M. I. M. Sechenov

Problém účinnosti a bezpečnosti kópií liekov (generických liekov, generík) naďalej znepokojuje vedcov, lekárov a verejnosť. Neustále sa jej venujú na vedeckých konferenciách a sympóziách, v médiách sa jej venujú špeciálne vedecké štúdie, na ktorých sa niekedy zúčastňujú tisíce pacientov, napríklad štúdia ORIGINAL (Hodnotenie účinnosti prechodu z Indapamid Generics na Arifon retard u pacientov s arteriálnou hypertenziou). A to všetko napriek tomu, že vedecká časť tohto problému je v podstate už dávno vyriešená v početných štúdiách a jej praktická časť je premietnutá do množstva regulačných dokumentov, o ktorých bude reč nižšie. Je príznačné, že publikácie venované komparatívnemu hodnoteniu originálnych liekov a generík sú v súčasnosti v zahraničnej vedeckej literatúre mimoriadne zriedkavé, hoci v poslednom čase je takýchto publikácií oveľa viac.

Isté nejasnosti ohľadom účinnosti a bezpečnosti niektorých generík samozrejme pretrvávajú, avšak podľa nášho názoru odrážajú predovšetkým problémy s dodržiavaním tých nevyhnutných podmienok, ktoré podľa moderných koncepcií zabezpečujú terapeutickú rovnocennosť generického lieku.

Účelom tejto publikácie je práve pripomenúť základné princípy hodnotenia terapeutickej ekvivalencie generických liekov.

Čo je generikum (generický liek)

Aj keď sa to môže zdať zvláštne, stále neexistuje jednotná definícia pojmu „generický“: WHO (Svetová zdravotnícka organizácia), FDA (Úrad pre potraviny a liečivá), EMEA (Európska agentúra pre lieky), ministerstvá zdravotníctva rôznych krajín ponúkajú svoje vlastné definície reprodukovaného lieku, ako aj kritériá, na základe ktorých možno generikum považovať za terapeuticky ekvivalentné s originálnym liekom. Vo všeobecnosti sú tieto kritériá rovnaké, existujú však určité rozdiely v hodnotení významu a nevyhnutnosti vykonania štúdií terapeutickej ekvivalencie na preukázanie zhody generického lieku s originálnym liekom, a to z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti.

Bezpochyby najjasnejší, najpremyslenejší a vedecky podložený systém hodnotenia rovnocennosti generík dnes existuje v Spojených štátoch, čo sa odráža v dokumentoch FDA. Podľa definície FDA je terapeutická ekvivalencia stanovená prostredníctvom štúdií farmaceutickej ekvivalencie a bioekvivalencie. Ak nie sú pochybnosti o rovnocennosti, potom je lieku priradený príslušný kód začínajúci písmenom „A“, čo tiež znamená, že ho možno považovať za možný referenčný liek (t. j. porovnávaný liek). Ak údaje o bioekvivalencii nevylučujú potenciálne pochybnosti týkajúce sa terapeutickej ekvivalencie farmaceuticky ekvivalentných produktov alebo sa neuskutočnila štúdia bioekvivalencie (napríklad pre topické lieky), potom kód hodnotenia terapeutickej ekvivalencie začína písmenom „B“. Väčšina generík v súlade s týmto kódovacím systémom spravidla dostáva kód „AB“ - to znamená, že rozdiely medzi liekmi sú potenciálne možné, ale rovnocennosť je potvrdená výsledkami primerane vykonaných štúdií in vitro a / a in vivo. Je potrebné poznamenať, že špeciálne klinické štúdie potvrdzujúce terapeutickú ekvivalenciu originálneho lieku a generika sa neočakávajú.

WHO definuje terapeutickú ekvivalenciu originálneho lieku a generika (farmaceutický produkt z viacerých zdrojov) trochu inak. V súlade s požiadavkami WHO sa dva farmaceutické produkty považujú za terapeuticky ekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné (alebo farmaceuticky alternatíva) a po podaní rovnakej molárnej dávky je ich účinok z hľadiska účinnosti a bezpečnosti úplne rovnaký pre rovnakú cestu podávania. podaní a pre rovnaké indikácie. Toto sa musí preukázať vhodnými štúdiami bioekvivalencie, ako sú farmakokinetické, farmakodynamické, klinické alebo in vitro štúdie.

Z pohľadu EMEA (Európska lieková agentúra) sú bioekvivalenčné štúdie potrebné nielen na preukázanie podobnosti medzi generikom a originálnym liekom z hľadiska základných farmakokinetických parametrov. Takéto štúdie poskytujú reálnu možnosť preniesť údaje o účinnosti a bezpečnosti získané pre originálny liek na generikum, pričom sa nepredpokladá vykonávanie štúdií terapeutickej ekvivalencie (výnimkou sú biologické lieky).

Ruský federálny zákon „o obehu liekov“ zavádza pojem generický liek, ale je v určitom rozpore s dokumentmi iných krajín. V súlade s federálnym zákonom Ruskej federácie zo dňa 12.04.2010 N 61-FZ „počas vyšetrovacieho konania pre generické lieky (generiká k nim len patria) informácie získané počas klinického skúšania liekov a publikované v špecializovaných tlačených publikáciách, ako napr. ako aj dokumenty obsahujúce výsledky štúdie bioekvivalencie a (alebo) terapeutickej ekvivalencie. Ak hovoríme o štúdiách terapeutickej ekvivalencie liekov, potom tento pojem označuje typ klinického skúšania, ktoré sa vykonáva na identifikáciu rovnakých vlastností liekov určitej dávkovej formy, ako aj na prítomnosť rovnakej bezpečnosti a ukazovatele účinnosti liekov, rovnaké klinické účinky pri ich použití.

Čo sa týka otázky potvrdenia terapeutickej ekvivalencie, existujú určité rozpory s pravidlami FDA a taktiež neexistujú žiadne dokumenty definujúce postup vykonávania a kritériá hodnotenia výsledkov takýchto klinických skúšok. Ak sa obrátime na rokmi overené pravidlá FDA na určenie terapeutickej ekvivalencie, potom musí byť bezpodmienečne splnených päť podmienok: 1) lieky musia byť uznané ako účinné a bezpečné, 2) musia byť farmaceuticky ekvivalentné, vrátane zhody z hľadiska počtu účinných látok, ich čistota, kvalita, identita, 3) vyhovujú normám bioekvivalencie a pri účasti na štúdii minimálne 24-36 dobrovoľníkov, 4) sú správne označené a v neposlednom rade 5) sú vyrobené v súlade s požiadavky GMP (správna výrobná prax).

Význam štúdií terapeutickej ekvivalencie

Napriek dôležitosti ukazovateľov bioekvivalencie pri registrácii generického lieku si však výsledky klinických štúdií na preukázanie ekvivalencie zachovávajú určitý význam. Vo väčšej miere to platí pre analógy liečiv biologického pôvodu (tzv. biosimilárne alebo biogeneriká). Štúdie terapeutickej ekvivalencie sú pre nich jednou z podmienok registrácie. V blízkej budúcnosti sa takéto lieky budú čoraz častejšie objavovať na farmaceutickom trhu, keďže platnosť patentov na množstvo originálnych biologických produktov (vrátane nízkomolekulárnych heparaínov) končí. V tejto súvislosti niektoré generické spoločnosti začali rozvíjať výrobu biologicky podobných liekov, a to aj napriek tomu, že chemická štruktúra a technológia výroby biologicky podobných liekov je oveľa komplikovanejšia ako tradičné chemické lieky. Keďže biosimilárne látky majú zložitú trojrozmernú priestorovú štruktúru, je dosť ťažké presne charakterizovať ich kvantitatívny obsah v biologických tekutinách; preto sa všeobecne uznáva, že konvenčné štúdie bioekvivalencie pre takéto lieky zjavne nestačia. To núti regulačné orgány, aby od výrobcov biosimilárnych látok vyžadovali vykonanie predklinických (toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických) a klinických štúdií (kompletná prezentácia údajov o účinnosti a bezpečnosti lieku), ako aj údajov o štúdii imunogenicity. Prípravky biologického pôvodu zahŕňajú hormóny, cytokíny, faktory zrážanlivosti krvi, monoklonálne protilátky, enzýmy, vakcíny a prípravky na báze buniek a tkanív atď.

"Všeobecná náhrada"

Je potrebné poznamenať, že rozdiely v terapeutickom účinku originálnych liekov a generík alebo rôznych generík medzi sebou v zásade pripúšťa množstvo medzinárodných dokumentov. Pomerne dávno bol zavedený pojem „generická náhrada“, ktorým sa rozumie uvoľňovanie lieku, ktorého obchodný názov sa líši od toho, ktorý predpisuje lekár, a chemické zloženie a dávkovanie účinnej látky je identické. Dokumenty Svetového lekárskeho zhromaždenia upozorňujú, že pri výdaji liekov, ktoré nie sú úplne identické chemickým zložením, biologickým pôsobením alebo terapeutickou účinnosťou, môže dôjsť u pacienta k neadekvátnemu účinku, t.j. s nežiaducimi reakciami alebo s nedostatočnou terapeutickou účinnosťou. Tento dokument osobitne upozorňuje na skutočnosť, že štátne kontrolné útvary by mali informovať lekárov o stupni chemickej, biologickej a terapeutickej identity liekov vyrábaných jedným alebo rôznymi výrobcami a útvary kontroly kvality existujúce v podnikoch na výrobu liekov sú povinné monitorovať stály súlad vyrobených prípravkov podľa noriem chemických a biologických vlastností.

Vynára sa otázka, prečo sa aj napriek zabehnutým metódam kontroly generík na trh často dostávajú také generiká, ktoré zjavne úplne nezodpovedajú originálnym liekom ani z hľadiska účinnosti, ani z hľadiska bezpečnosti a niekedy aj oboch. Táto situácia je, žiaľ, pre našu krajinu celkom typická. Na túto otázku zatiaľ neexistuje definitívna odpoveď, ale myslím si, že hlavnou vecou je porušenie samotných princípov predklinického hodnotenia generík, ktoré boli spomenuté vyššie. Je dobre známe, že v Rusku sa pri výrobe väčšiny liekov vyrábaných v našej krajine stále nedodržiava štandard GMP (predpokladá sa, že prechod všetkých ruských výrobcov liekov na štandard kvality GMP by sa mal uskutočniť až v januári 2014) a to samo osebe vytvára dobrý dôvod na získanie generík nižšej kvality.

Čím by sa mal odborník riadiť pri výbere generických liekov?

Vynára sa aj jednoduchšia otázka: čo majú praktici robiť pri výbere lieku, najmä v prípadoch, keď je táto terapia dlhodobá a kvalita môže ovplyvniť osud pacienta, napríklad pri sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych komplikácií pri vyš. - rizikových kardiakov. Na jednej strane všetky regulačné dokumenty, ako aj ekonomická realizovateľnosť nútia lekára použiť v prvom rade generický liek (ak je registrovaný). Na druhej strane množstvo dobre navrhnutých klinických štúdií (nekontrolované štúdie sa nerátajú) naznačuje, že nie všetky generiká sú plnohodnotnými kópiami. Tieto fakty obratne využívajú farmaceutické firmy, ktoré tvrdia, že všetky generiká sú podradné lieky a pri ich použití lekár zjavne predpisuje menej účinnú terapiu.

Väčšina ruských špecialistov, uznávajúc vyššie uvedené skutočnosti, dospela k záveru, že je potrebné vykonať priame porovnávacie štúdie na štúdium terapeutickej ekvivalencie s tými generikami, ktoré sú už registrované a najčastejšie predpisované na klinike.vyrobené s generikami v Rusku.

Na jednej strane teda nie je dôvod pochybovať o tom, že vytvorenie generika – úplnej kópie originálneho lieku – je absolútne možné. Určité odchýlky vo vývoji a výrobe generika však môžu ovplyvniť jeho kvalitu. V ideálnom prípade by tieto odchýlky mal zaznamenávať celý predklinický kontrolný systém, avšak v praxi zjavne nie je tento systém vždy jasne pozorovaný, čo vedie k objaveniu sa neúplne ekvivalentných generík. V takýchto prípadoch je jediným spôsobom, ako potvrdiť kvalitu generika, uskutočniť metodicky dobre navrhnuté porovnávacie klinické štúdie na štúdium terapeutickej ekvivalencie. Výsledky takýchto štúdií poskytnú presnejšiu odpoveď aj na otázku racionality intervencie, a to z hľadiska nákladovej efektívnosti aj jej dostupnosti.

Bibliografia

Marcevič S. Yu. Kópie drog, podobne ako kópie v umení, sú rôzne. AIF. Zdravie 2010; 4:2-3.
Marcevič S. Yu. Náhradné tablety. Aký je rozdiel medzi lacnými a drahými liekmi? AIF. Zdravie 2011, 8:35.
Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. a kol Hlavné výsledky programu ORIGINAL. Kardiológia 2011; 3:36-41.
Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Účinnosť, bezpečnosť a náklady na substitúciu liekov pri hypertenzii. Br J Clin Pharmacol 70:3; 320-334.
www.Usmernenie pre podobné biologické lieky (CHMP/437/04
Vyhlásenie Svetovej lekárskej asociácie o náhrade generických liekov Prijaté 41. Svetovým lekárskym zhromaždením Hong Kong, september 1989 a odvolané na Valnom zhromaždení WMA v Santiagu 2005
Odporúčania VNOK „Racionálna farmakoterapia pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami“. Členovia pracovnej skupiny: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaya V.G., Kontsevaya A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E. V., Yakusevich V.V. Kardiovaskulárny profil 2009; 6: príloha 4: 56 c.
Yakuševič V.V. Kvalitná medicína: čo by mala byť. Racionálna farmakoterapia v kardiológii 2006; 4:41-46.
Revelsky I.A. Spôsob porovnávacieho fyziologického hodnotenia farmaceutických látok a prípravkov na nich založených. Bulletin Roszdravnadzor 2009; 4:48-51.
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Originálne lieky a generiká v kardiológii. Je možné vyriešiť problém zameniteľnosti. Bulletin Roszdravnadzor 2009; 4:48-51.