A generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűsége és bioekvivalenciája. Generikus gyógyszerek és gyógyszer-ekvivalencia Mire kell irányulnia a gyakorló orvosnak a generikus gyógyszerek kiválasztásakor?

Terv:

1. Bemutatkozás

Biopatika, mint a gyógyszerészet új iránya A megjelenés előfeltételei.

Kémiai, biológiai, terápiás egyenértékek fogalmai.

Biológiai és gyógyszerészeti hozzáférhetőség gyógyászati anyagok, meghatározási módszerek.

Gyógyszerészeti tényezők és hatásuk a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségére különböző dózisformákban:

Gyógyászati anyagok egyszerű kémiai módosítása;

A gyógyszer és a segédanyagok fizikai állapota;

Segédanyagok;

Dózisforma;

Technológiai folyamat.

1. Bemutatkozás

1.1. Biopatika- a biológiai hatást vizsgáló tudományos irány gyógyszerek fizikai és kémiai tulajdonságaiktól, az adagolási formától, a gyártástechnológiától és néhány egyéb tényezőtől függően.

A gyógyszerészet új irányaként a biofarmácia a XX. század 50-es éveinek végén jelent meg a rokon tudományok: kémia, biológia, biokémia és orvostudomány metszéspontjában. A "biopatika" kifejezést először 1961-ben vezették be. Levy és Wagner amerikai tudósokat a biopatika alapítóinak tekintik. A 20. század közepének időszakát az antibiotikumok, szulfonamidok, vérnyomáscsökkentők, analeptikumok csoportjába tartozó, rendkívül hatékony gyógyszerek bevezetése jellemzi az orvosi gyakorlatban. szteroid hormonok. Ezeknek a gyógyszereknek a használatakor, amelyek teljes mértékben megfelelnek a szabványoknak, a gyógyszerek "terápiás nem egyenértékűségének" jelenségét találták.

Mit jelent a „nem egyenértékűség” kifejezés biofarmáciai szempontból?

1.2. Vannak kémiai, biológiai és terápiás megfelelői.

Kémiai ekvivalensek - azonos dózisban, azonos adagolási formában, a hatósági dokumentáció követelményeinek maradéktalanul megfelelõ, de különbözõ módon gyártott gyógyszerek.

Biológiai ekvivalensek- azok a kémiai ekvivalensek, amelyek alkalmazása a gyógyszer biofluidokban lévő hatóanyag-tartalma alapján azonos mértékű felszívódást (felszívódást) biztosít.

Terápiás egyenértékűek- biológiai ekvivalensek, amelyek azonosak terápiás hatás ugyanarra a betegségre.

Ezek a fogalmak később fogalmazódtak meg.

2. A terápiás ekvivalencia meghatározása nagyon nehéz feladat. Ezért a gyakorlatban gyakran meghatározzák a gyógyszer biológiai egyenértékűségét. Egy gyógyszer biológiai ekvivalenciájának mértéke a biológiai hozzáférhetősége (BA). (Tentsova A.I., A gyógyszerek adagolási formája és terápiás hatékonysága. M., Medicine, 1974, 69. o.).

A BD-t a szisztémás keringésbe jutó gyógyszer relatív mennyiségeként és a folyamat végbemenetelének sebességeként határozzák meg. Egy anyag relatív mennyisége, mert a DB mértékét összehasonlítva határozzuk meg kutatott adagolási forma és alapértelmezett. Ebben az esetben a standard és a vizsgált adagolási formák azonos dózisait alkalmazzuk. Az SBD százalékban van kifejezve:

ahol A a beadás után a szervezetbe felszívódott gyógyszer mennyisége alapértelmezett dózisforma; B - a beadás után a szervezetbe felszívódó gyógyszer mennyisége kutatott dózisforma.

Megkülönböztetni abszolút BD, míg a meghatározásnál standard adagolási formaként intravénás beadásra szánt oldatot használnak. Ezzel az adagolási móddal a gyógyszer teljes dózisa bejut a szisztémás keringésbe.

A gyakorlatban gyakrabban relatív DB. Ebben az esetben a standard olyan adagolási forma, amely jól felszívódik ehhez az alkalmazási módhoz, például oldat vagy szuszpenzió orális adagolási formákhoz (tabletták, granulátumok); oldat vagy szuszpenzió mikrokliszterek formájában rektális adagolási formákhoz (kúpokhoz).

A DB-t élő szervezeteken határozzák meg, azaz. kísérletekben « ban benvivo», - állatokon a preklinikai vizsgálatok során, önkénteseken a klinikai vizsgálatok során. A BD meghatározásának két módszercsoportja van: farmakodinámiás és farmakokinetikai.

Farmakodinamikai- a hatóanyag által kiváltott hatások, illetve a hatóanyaggal vagy aktív metabolitjaival szembeni biokémiai reakciók mérése alapján. Például a pupilla reakciója, a pulzusszám változása megváltozik fájdalom vagy biokémiai paraméterek a gyógyszer beadása után.

Objektívebb és kevésbé összetett farmakokinetikai olyan módszerek, amelyek egy gyógyszer koncentrációjának mérésén alapulnak a vérben az idő függvényében, vagy metabolitjainak a vizeletben.

A BD meghatározására szolgáló farmakokinetikai módszerekkel a vérből, vizeletből és egyéb folyékony bio-folyadékokból szekvenciális mintavételt végeznek egy bizonyos ideig a gyógyszer mintákba történő beadása után, a hatóanyag koncentrációját érzékeny analitikai módszerekkel határozzák meg.

Egyszerűbb módszereket fejlesztettek ki « ban benvitro» (in vitro), lehetővé téve a BD közvetett meghatározását a gyógyszeranyagnak az adagolási formából való felszabadulási sebességével és mértékével, vagy olyan módszerekkel, amelyek a gyógyszeranyag "in vitro" felszívódását szimulálják.

Az in vitro módszereknél a DB kifejezést a kifejezés helyettesíti "gyógyszer elérhetőség"(FD).

Számos módszert és eszközt javasoltak a gyógyszer hozzáférhetőségének meghatározására.

Egykamrás készülékek statikus oldódási körülményekkel és keverőberendezések használatával, például a tablettákban, granulátumokban, drazsékban, kapszulákban szilárd tartalmú kapszulákban lévő gyógyszerkészítmények hozzáférhetőségének meghatározására, használja az "Oldás" tesztet eszközök segítségével. „pörgő kosár” és"lapátkeverő"(lásd OFS "Feloszlás"),

A lágy adagolási formákban lévő gyógyászati anyagok gyógyszerészeti hozzáférhetőségének értékelésére a gyógyászati anyagnak az adagolási formából való diffúzióján alapuló módszereket alkalmaznak:

dialízis módszerek (membránokon keresztül);

közvetlen diffúziós módszer különféle közegekbe: agar, kollagén gélek.

Az idézethez: Meredith P.A. Eredeti csere gyógyszereket generikumok esetében: az amlodipin különböző sóinak bioekvivalenciája és terápiás egyenértékűsége // RMJ. 2009. 18. sz. S. 1150

A definíció szerint generikusnak minősül az a gyógyszer, amelynek hatóanyagának felírását nem védi szabadalom és/vagy kizárólagos jog. Egy innovatív márka és egy generikus felcserélhetőség tényének megerősítéséhez meg kell állapítani bioekvivalenciájukat. A gyógyszerpiacon a generikus gyógyszerek meglehetősen versenyképesek. De ezek az anyagok még biológiai egyenértékűségüket is figyelembe véve eltérhetnek a bejegyzett gyógyszerektől, és felhasználásuk számos potenciálisan jelentős szemponthoz kapcsolódik. A következő áttekintés a generikumok és a szabadalmaztatott formulák közötti hipotetikus különbségekről, valamint ezek klinikai gyakorlatra gyakorolt hatásairól mutat be adatokat. Példaként a kalciumcsatorna-antagonista amlodipint tekintik - szív- és érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére szolgáló gyógyszer, amelyet két só formájában használnak: bezilát (Norvasc, Istin és Amlor *) és maleát. (néhány gén -ricks).
Mód
A Med-line és az EMBASE tudományos adatok irodalmi adatbázisaiban 2008 augusztusában keresést végeztünk, a megjelenés időpontjának korlátozása nélkül. A keresési paraméterek a teljes szövegű cikkek voltak angol nyelv egyaránt tartalmazza a kulcsszavakat (amlodipin, biohasznosulás, stabilitás, toxicitás, generikus gyógyszerek, terápiás egyenértékűség) és a szövegtől független kifejezéseket (amlodipin-bezilát, amlodipin-maleát, ekvivalencia, irányelvek, sók). Ezen túlmenően az irodalomjegyzéket a hivatkozási jegyzék szerint elemeztük. A "bioekvivalencia" és a "terápiás egyenértékűség" keresésének eredményeit nem tekintették szisztematikus áttekintés alapjának. Mindazonáltal az alábbi áttekintés továbbra is szisztematikusnak tekinthető, mivel az amlodipin-maleáttal kapcsolatos összes rendelkezésre álló tudományos adatot tartalmazza (adott korlátozások függvényében). Információkat biztosítanak a témával foglalkozó vezető európai és amerikai weboldalakról is.
A fogalmak terminológiája
"egyenértékűség" és "hasonlóság"
A megfogalmazásbeli eltérések ellenére mind az Európai Gyógyszerügynökség (EAMA), mind az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) szakértői hasonló módon határozzák meg a „gyógyszerészeti alternatíva” és a „gyógyszerészeti egyenértékűség” fogalmát (1. táblázat). A generikus gyógyszerek – alternatív vagy azzal egyenértékű – hatóanyag-összetétele megegyezik az eredeti gyógyszeréval. Ettől azonban eltérhetnek formájukban, méretükben, színükben, a sík felületen lévő bevágások (nyomok) konfigurációjában, a felszabadulási mechanizmusban (azonnali, módosított stb.), segédanyagokban (festékek, illatanyagok, tartósítószerek, kötőanyagok, töltőanyagok, kenőanyagok, stb.) szétesést elősegítő anyagok stb.), a gyártás módja, a lejárati idő, a csomagolás típusa és bizonyos megkötésekkel a címkézés szerint. Különféle segédanyagok összetétele megengedett, amelyeknek közömbösnek kell lenniük, azonban a generikusnak azonos arányú aktív és segédkomponensek mint az eredeti gyógyszer.
A definíció szerint a bioekvivalencia azt jelenti, hogy a gyógyszerek között nincs jelentős különbség a felszívódás sebessége és mértéke (azaz a biohasznosulás) tekintetében, ha azonos moláris dózisban alkalmazzák őket (1. táblázat). Az FDA elismerte, hogy a bioekvivalens gyógyszerek „lényegében homogénnek” minősülnek. „Ugyanaz a minőségük és mennyiségi összetétel(az aktív tartalmat jelenti hatóanyagok), a dózisforma, és olyan mértékben bioekvivalensek, amennyiben tudományos vizsgálatok nem igazolták, hogy az orvosi rendelvényre felírt gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát tekintve eltér az eredeti gyógyszertől. Paradox módon a terápiás ekvivalenciának kétféle értelmezése van az EALS-irányelvekben (1. táblázat): a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek bizonyított bioekvivalencia megléte esetén tekintendők terápiásán egyenértékűnek, de gyógyszerészeti alternatív gyógyszerek esetében további (pre)klinikai vizsgálatokra is sor kerülhet. szükséges adatok, amelyek lehetővé teszik, hogy beszéljünk terápiás egyenértékűségükről.
Mindezek a feltételek tükröződnek a generikus gyógyszerek használatára vonatkozó jogi követelményekben. Ha gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerekről beszélünk, akkor ezek az új gyógyszerek regisztrálásának csökkentett eljárására (ANDA) vonatkoznak. Az ANDA kérelmezésekor a szponzornak bizonyítékot kell szolgáltatnia a gyógyszerészetileg egyenértékű generikus és szabadalmaztatott termék bioekvivalenciájáról (1. ábra), amely terápiásán egyenértékűnek minősül. Az alkalmazástól eltérően új gyógyszer(NDA), amelynek benyújtása magas minőségi követelményeket támaszt, az ANDA esetében nem szükséges a klinikai biztonságosságra és hatékonyságra vonatkozó adatszolgáltatás (1. ábra) .
Értékelés és kritériumok
bioekvivalencia
Annak ellenére, hogy in különböző országok különböző módszereket alkalmaznak a bioekvivalencia értékelésére, iránymutatásokat Világszervezet Egészségügy (WHO) adott általános ajánlás- egy keresztmetszeti vizsgálatba legalább 12, klinikailag egészséges, 18-55 éves, normál testtömegű felnőtt önkéntes bevonása. A gyakorlatban a bioekvivalenciát randomizált, kétlépcsős keresztezett vizsgálatokban vizsgálják 18-24, klinikailag egészséges és viszonylag fiatal önkéntesből álló csoportokban. Általában egy generikus vagy eredeti gyógyszer egyszeri adagját szokásos körülmények között veszik be (figyelembe véve a táplálkozás jellegét, az elfogyasztott folyadék mennyiségét, a szintet a fizikai aktivitásés a beadás ideje). Az alanyok közötti variabilitás minimalizálása érdekében standard mintákat képeznek és szabványosított protokollokat alkalmaznak, amelyek eredményeként a statisztikailag elfogadható tartományt meghaladó eltérések a receptúrák különbségének, nem pedig a készítmény egyedi jellemzőinek tulajdoníthatók. tantárgyak. Ezenkívül a kapott adatok azt sugallják, hogy az aktív komponens szisztémás felszabadulásának értékelése érzékenyebb, ha a vizsgálatokat egyetlen dózissal végezzük, nem pedig többszörös dózissal. Mivel a táplálék és a szájon át szedett gyógyszerkészítmények egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a bioekvivalenciát, javasolt (elhúzódó hatású gyógyszerek esetén) vagy akár kötelező (a gyógyszer és az élelmiszer-összetevők kölcsönhatása esetén) az összetevők további vizsgálata fel a szabványos élelmiszerkészletet.
A gyógyszerek farmakokinetikai hatásait olyan paraméterek alapján értékelik és statisztikailag elemzik, mint a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax). Ezek a mutatók teszik lehetővé a gyógyszer felszívódásának mértékének és sebességének (azaz a biológiai hozzáférhetőségnek) és expozíciójának, a végső felezési időnek (t 1/2), az eliminációs sebességi állandónak (λ Z) és - adott körülmények között a legpontosabb meghatározását. - a vizeletkiválasztás sebessége (AS). A bioekvivalencia akkor jöhet szóba, ha a generikus/eredeti gyógyszer arány AUC és Cmax 90%-os konfidencia intervalluma (CI) 0,80 és 1,25 között van. Mivel az adatokat logaritmikusan vettük összehasonlítás céljából, létezik egy aszimmetria, amelyet -20%/+25% szabálynak neveznek. A kritikus dózisú, szűk terápiás indexű (azaz a minimális hatásos koncentráció és a minimális toxikus koncentráció közötti kis különbséggel) rendelkező gyógyszerek esetében azonban - immunszuppresszánsok, antiepileptikumok, szívglikozidok (digoxin), véralvadásgátlók (warfarin) - a határértékek ezek az értékek csökkennek. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az ilyen gyógyszerek szisztémás szintjének viszonylag kis ingadozása is észrevehető változást okozhat a farmakodinámiában, nevezetesen hatékonyságában vagy előfordulási gyakoriságában. mellékhatások. Azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél nagy az alanyon belüli variabilitás (>30%), és a Cmax elérésekor csekély toxicitású, az EALS (de nem az FDA) lehetővé teszi a 90%-os CI Cmax 0,75-1,33-ra történő kiterjesztését. A tmax értékelésének szükségességét a bioekvivalencia megállapításához az irányadó törvények határozzák meg. Ez részben annak tudható be, hogy nincsenek egységes statisztikai módszerek a tmax elemzésére – ez az érték (ellentétben az AUC és Cmax folytonos változókkal) diszkrét, és a protokollban meghatározott mintavételi tervtől függ. Így, ellentétben az FDA-val, az EALS csak akkor írja elő a tmax meghatározását, ha klinikailag jelentős jelei vannak a gyors felszabadulásnak/hatás kezdetének, vagy ha mellékhatások jelei jelentkeznek.
Különbségek a kérdésben
felcserélhetőség
Az EALS nem tesz egyértelmű ajánlásokat a biológiailag egyenértékű gyógyszerek felcserélhetőségére vonatkozóan. Az FDA szerint az Egyesült Államokban a generikumok körülbelül 20%-a nem bioekvivalens a bejegyzett márkákkal, ezért ezek a gyógyszerek nem tekinthetők felcserélhetőnek. De paradox módon az FDA szakértői rámutatnak, hogy nincs dokumentált bizonyíték arra, hogy egy adott generikus gyógyszer nem helyettesítheti a megfelelő szabadalmaztatott eredeti gyógyszert. Így az orvosoknak nem kell aggódniuk, ha a beteg megtagadja az eredeti gyógyszert, és átvált a generikusra (vagy az egyik generikusról a másikra vált).
Tekintettel azonban a bioekvivalencia terminológiájában és értékelési megközelítéseiben, valamint a terápiás ekvivalencia kritériumaiban fennálló különbségekre (ami felveti a gyógyszer terápiás hatékonyságának kérdését), helyénvalónak tűnik a felcserélhetőség különböző szempontjainak figyelembevétele.
Kutatási bizonyítékok
bioekvivalencia
A bioekvivalencia vizsgálatok eredményeit általában az egészségügyi szervezetek használják fel a szabályozás kidolgozására, de nagyon ritkán teszik közzé. Általában ezek az adatok szabadon elérhetők a megfelelő weboldalakon, vagy beszerezhetők a Freedom of Information Act-en keresztül (ha amerikai kutatási adatokról van szó), de a részleges hozzáférés még mindig kizárja, hogy az általános tudományos közösség könnyen elemezze és ellenőrizhesse.
Az egyes gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó következtetések főként klinikailag egészséges önkéntesek bevonásával végzett viszonylag kis fix dózisú vizsgálatok eredményein alapulnak. Ezért az ilyen vizsgálatok során a gyógyszerek egyensúlyi koncentrációja nem érhető el. De a többség esetében krónikus betegségek a teljesítményért terápiás hatás nemcsak a gyógyszer ilyen koncentrációjának elérése szükséges, hanem hosszú ideig fenntartani is. Ha a beteg fenntartó terápiában van, akkor a gyógyszer szintje a vérében általában magasabb, mint egyszeri (néha többszöri) adag bevétele után. Így a klinikailag egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során a kapott adatok nem tükrözik a klinikai gyakorlatban megfigyelt valós helyzeteket. Ez bizonyos nehézségeket okozhat, mivel lehetséges, hogy a fenntartó terápia során a gyógyszer farmakokinetikája megváltozik hipotetikusan inert segédanyagok (töltőanyagok) és szennyeződések hatására és/vagy az aktív metabolitok felhalmozódása következtében. Emellett a klinikailag egészséges önkéntesekből és a betegek mintájából álló homogén csoport jellemzői valószínűleg eltérnek egymástól (utóbbi esetben idős emberekről van szó, akiknek különböző társbetegségei vannak, és sokféle magas vérnyomás és/vagy gyógyszert szednek. koszorúér-betegség szív), ezért az adatok nem extrapolálhatók. A gyógyszer farmakokinetikája a fiziológiás öregedési folyamatok hátterében is változhat, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való interakció és/vagy egyidejű betegségek jelenléte következtében. Ezért nem lehet összehasonlítani egy gyógyhatású anyag egészséges emberre gyakorolt hatását és ugyanazon gyógyszer hatását a mindennapi klinikai gyakorlatban. Tipikus példa erre a prokain-hidroklorid, amelynek felszívódásának mértéke klinikailag egészséges egyénekben és akut miokardiális infarktuson átesett betegekben statisztikailag szignifikánsan különbözik, valamint a generikus verapamil, amely csak fiatalon és klinikailag bioekvivalens az eredeti termékkel. egészséges emberek de nem idős betegeknél.
Továbbá a 0,8 és 1,25 közötti ekvivalencia értékeket is kifogásolják, mivel elméletileg az összehasonlított gyógyszerek felszívódási sebessége és/vagy mértéke ténylegesen 20%-kal eltérhet (2. ábra). A bejegyzett márkanévvel rendelkező gyógyszerek esetében jóval szigorúbbak a szabványok (5%), a szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében pedig egyszerűsödnek a követelmények. A biológiai hozzáférhetőség kis különbségei akkor válnak fontossá, ha a gyógyszer vízben rosszul oldódik, kinetikája nem lineáris és/vagy módosított felszabadulási profilú.
Van egy alapvetőbb probléma azzal kapcsolatban, hogy a valóban bioekvivalens gyógyszerek ugyanazt a hatást fejtik ki egy adott betegre (azaz terápiásan egyenértékűek). A gyakorlatban azonban ezt nem lehet meghatározni, mivel a bioekvivalencia-vizsgálatok a generikumok és az eredeti termékek átlagos értékeit elemzik, tükrözve az átlagos ekvivalenciát a biológiai hozzáférhetőség tekintetében. Ez azonban nem elegendő annak megítéléséhez, hogy a drogok mennyire felcserélhetők. Megbízhatóbbnak tekinthetők azok az eredmények, amelyeket más megközelítésekkel - populáció vagy egyén - kaptak: lehetővé teszik nemcsak az átlagos bioekvivalencia értékelését, hanem a biológiai hozzáférhetőség megoszlásának egyenlőségét is az alanyokon belül és az alanyok között. A szabályozók azonban nem engedélyeznek alternatív megközelítéseket, és ezek megvalósítása csak speciális helyzetekben megengedett.
A fogalom szabályozási normái
"terápiás egyenértékűség"
A bioekvivalenciával megállapított terápiás ekvivalenciáról szólva meg kell jegyezni, hogy a segédanyagok azonosítása nem feltétlenül szükséges feltétel. Utóbbi összetétele azonban fontos szerepet játszik a stabilitás biztosításában és a fenntartásban megjelenés termék, ezért a töltőanyag-tartalom eltérései eltérést okozhatnak terápiás hatásés biztonsági/tűrési profil. Ezenkívül a tabletta formájú gyógyszerek eltarthatósága függ az előállítási folyamat jellemzőitől (sűrítési nyomásszint, forgó vagy egyéb gépek használata stb.). A legtöbb bioekvivalencia vizsgálatban ezeket a szempontokat nem valószínű, hogy figyelembe veszik.
Köztudott, hogy nem minden, ugyanabba a terápiás osztályba tartozó gyógyszer felcserélhető a kezelési eredmények szempontjából, és ennek számos tényezője lehet. Ebben az esetben az általános és eredeti termékek sem kivételek. Igen, mindent vérnyomáscsökkentő gyógyszerek azon az alapon kerülnek nyilvántartásba, hogy csökkentik artériás nyomás(POKOL). A vérnyomás meghatározott mértékű csökkentésével ezek a gyógyszerek várhatóan ugyanolyan hatást fejtenek ki a rögzített végpontokra, azaz csökkentik a (nem) végzetes stroke, szívinfarktus vagy szívelégtelenség kockázatát. De ha a generikus készítmény például a hatóanyag egy másik sóját tartalmazza, akkor ez a feltételezés nem biztos, hogy igaz. Ezért a gyógyászati anyagok felcserélhetőségének megállapítása érdekében célszerűbb azokat közvetlenül, hosszú időn keresztül összehasonlítani, az egyes klinikai események előfordulási gyakoriságát tekintve elsődleges végpontnak. Bár ez nem vonatkozik abszolút minden generikusra, hangsúlyozni kell, hogy sokkal inkább nem modern ajánlásokés a biológiailag hasonló gyógyszerekre vonatkozó szabályozási szabványok (pl. biológiai készítmények, generikumok és biotechnológiával előállított gyógyászati termékek). Az ezekre az anyagokra vonatkozó EALS-iránymutatások szerint (pre)klinikai vizsgálatnak kell alávetni őket, mielőtt a gyógyszerpiacon regisztrálhatók lesznek.
A hatóanyag sója
kulcstényezőként
A szabadalmaztatott gyógyszerek alternatív sóit az EALA és az FDA új kémiai vegyületeknek tekinti. Ennek ellenére az ilyen gyógyszerek regisztrációs eljárása nagymértékben leegyszerűsödik az egyéb sók használatával kapcsolatos korábbi (klinikai) tapasztalatok miatt. Ha megbízhatóan megállapítható, hogy a más típusú sót tartalmazó gyógyszer hatóanyagának farmakokinetikája, farmakodinamikája és/vagy toxicitása nem változik (és ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszer hatékonyságát és/vagy biztonságosságát), akkor az 505b formanyomtatványon történő kérelem benyújtásának rövidített eljárása alkalmazandó (2), vagy hibrid NDA.
A terápiás felhasználású gyógyszerek hatóanyagainak megközelítőleg fele sók (nem szabad savak vagy bázisok). A gyógyszersók alternatív fajtáinak szintézise a fiziko-kémiai tulajdonságaik - például oldhatóság, higroszkóposság, (termo)stabilitás, oldhatóság, folyékonyság, lebomlási mechanizmus - optimalizálásának módszere a szerkezet megváltoztatása nélkül. De ugyanezek a tulajdonságok határozzák meg, hogy a gyógyszer milyen mértékben marad vissza a szervezetben, és ezért a só formája befolyásolhatja azt. biológiai jellemzők(azaz farmakokinetika és farmakodinamika), klinikai hatékonyság. Jelenleg nincs olyan megbízható módszer, amely lehetővé tenné annak pontos előrejelzését, hogy a só típusának változása hogyan befolyásolja a hatóanyag állapotát.
Annak érdekében, hogy a bioekvivalenciára vonatkozó információkat tartalmazó ANDA-t igényelhessenek, és hivatalos gyógyszerpiaci regisztrációt szerezhessenek az eredeti termék szabadalmának lejárta előtt, a gyógyszergyártók gyakran más típusú sókat alkalmaznak a generikus gyógyszerek gyártása során. Az ilyen generikumok nem tekinthetők automatikusan az eredeti készítmény gyógyszerészeti megfelelőjének, hanem inkább gyógyszerészeti alternatívának, pl. a hatóanyag kémiai származéka. Ebből logikusan következik, hogy az ilyen generikumok terápiás ekvivalenciája nem ítélhető meg csak a bioekvivalencia adatok alapján, széleskörű gyakorlati bevezetésükhöz további preklinikai és klinikai vizsgálatok szükségesek.
hatása a felszívódásra
tolerancia és biztonság
Egy másik tényező, amely befolyásolja a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét az oldhatóság változásai miatt, a szilárdtest-polimorfizmus. Úgy definiálják, mint egy anyag azon képességét, hogy megtartsa a szigorúan rendezett konformációt és/vagy a molekulák elrendezését, amikor kristályos állapotban van.
A sók vízben való oldhatóságukban és oldódási sebességükben különböznek egymástól. Ezek a jellemzők határozzák meg a gyógyszer in vivo felszívódásának mértékét, és ezáltal farmakokinetikáját és biológiai tulajdonságait. Ez ismét jelzi a bioekvivalencia vizsgálatok szükségességét, bár a gyógyszerek tolerálhatóságának és biztonságosságának kérdéseit nem mindig veszik figyelembe. Például a sóképző szerek konjugált kationjai vagy anionjai reakcióba léphetnek sóval, ezáltal toxikus hatást váltva ki. Ezeket az adatokat a pravadolin-maleát preklinikai vizsgálataiból nyerték, amelynek nefrotoxicitása kimutathatóan a maleinsav képződésének köszönhető. A só típusának megváltoztatása egyéb beláthatatlan következményekkel is járhat. Tehát a gasztrointesztinális traktus megzavarása az al-pre-nolol egyes sóinak használatának hátterében, amelyet kísérleti állatokban észleltek a nyelőcső tesztben, az oldhatóság növekedésével jár. Végül is megsérthetik őket gyógyszerkölcsönhatások: megállapította, hogy az érzéstelenítő propoxifén-hidroklorid destabilizál acetilszalicilsav.
Stabilitásra gyakorolt hatás
és az optimális helyesírás
A só higroszkópossága és hidrofóbsága részben meghatározza a gyógyszer hatóanyagának stabilitását, különösen, ha az könnyen hidrolizálódik. A só alacsony olvadáspontja esetén a készítmény képlékeny deformációja következik be, amit a hatóanyag megszilárdulása vagy aggregációja követ. Ennek eredményeként a gyógyszer adagolása megszűnik univerzálisnak lenni, és a szilárd gyógyszerforma egyéb jellemzői romlanak, ami negatívan befolyásolja az ipari termelési folyamatot.
Biológiailag aktív szennyeződések
Azok a kémiai szennyeződések, amelyek egy adott gyógyszer szintézise során vagy instabilitása miatt jelennek meg, toxikus hatásokat válthatnak ki annak alkalmazásakor. Ezért a szennyeződések tartalma nem haladhatja meg megengedett normák, bejegyezve normatív dokumentumok Nemzetközi Konferencia az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrációjának műszaki követelményeinek harmonizációjáról.
A gyógyszer instabilitása a sóforma változása miatt az amlodipin-maleát példájával igazolható (3. ábra). A beziláttal ellentétben (3. ábra) a maleát lebomlik, ami kémiai szennyeződések képződését eredményezi. Az egyik ilyen reakció az amlodipin primer amincsoportjának hozzáadása a telítetlen maleinsavhoz. Ez mellékhatás mind a gyógyszer hatóanyag sójának szintézisének szakaszában, mind a gyártás és tárolás során elkészült termékek. A kísérleti farmakológiai készítmények stabilitásának vizsgálatakor azt találták, hogy a szennyeződések tartalma elérheti a 2%-ot. Nem világos, hogy ennek van-e klinikai jelentősége, de az biztosan ismert, hogy ezeknek a szennyeződéseknek a biológiai aktivitása nem egyezik az amlodipin jellemzőivel. A tisztított (>99%) bomlástermékek ligandum- és enzimanalízisének eredményei (100 nM) azt mutatják, széles választék az általuk közvetített molekuláris és szöveti hatások, beleértve az izolált szívizom kontraktilitásának romlását.
Továbbá az amlodipin-maleát összetételében végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfia során 6 típusú szennyeződést találtunk 0,43-1,42% mennyiségben. Az amlodipin-maleát tablettákban (de nem a bezilátban) két fő bomlásterméket azonosítottak, ami ismét megerősíti ezen gyógyszervegyületek eltérő stabilitási profiljára vonatkozó hipotézist. Így az amlodipin-maleát eredendő instabilitása, amely a készben való megjelenését okozza dózisforma szennyeződések (azaz biológiailag aktív bomlástermékek), nem teszi lehetővé, hogy az amlodipin maleinsav- és bezilátsóinak egyenértékűségéről beszéljünk.
A szennyeződések és bomlástermékek, amelyek az aktív komponens sóformájának megváltoztatása következtében alakulnak ki, potenciálisan genotoxikus hatást fejthetnek ki. Nemrég a bizottság gyógyszerek a genotoxikus szennyeződésekről külön útmutatót adtak ki az EALS klinikai alkalmazására vonatkozóan. Bemutat általános sémaés gyakorlati tanácsokat hogyan lehet semlegesíteni a benne lévő genotoxikus szennyeződések hatását gyógyszerekúj hatóanyagok alapján szintetizálják. Az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban nincsenek ilyen irányelvek, és még nem találtak megoldást.
Amlodipin-bezilát és amlodipin-maleát: rövid összefoglaló
Klinikai adatok az amlodipin-bezilátról
Az amlodipin, a dihidropiridin kalcium antagonista hatásmechanizmusa, hogy ellazítja az érfal simaizomsejtjeit és csökkenti a perifériás érellenállást, ami a szisztémás vérnyomás csökkenését eredményezi. A perifériás és koszorúerek tágulását okozó képessége miatt megállítja az anginás rohamot, ami részben a szívizom oxigénigényének csökkenéséből és a koszorúerek tónusának csökkenéséből (azaz görcsük megszűnéséből) is adódik. . Mindez együttesen meghatározza a koszorúér véráramlásának helyreállítását.
1992-ben a Pfizer bevezette az amlodipin-bezilátot tabletta formájában, napi egyszeri adagolásra (dózis 2,5-5-10 mg), bejegyezve Kereskedelmi nevek Norvask (USA és Európa nagy része), Eastin (Nagy-Britannia, Írország) és Amlor (Belgium, Franciaország). Az amlodipin felírásának javallatai a következők artériás magas vérnyomás, krónikus stabil angina és vazospasztikus angina (Prinzmetal vagy variáns).
Az amlodipin klinikai profilját aktívan tanulmányozták mind a fejlesztés szakaszában, mind a regisztrációt követően. Speciális figyelem adták neki farmakológiai tulajdonságai, valamint a hosszú távú biztonságosság és hatékonyság (fix végpontok elemzésével). Az amlodipin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó szinte minden adat a nem-szilátsójára vonatkozik. Egy nemrég elkészült metaanalízis eredményei arra utalnak, hogy a stroke megelőzésének eszközeként, mint az egyik szív-és érrendszeri betegségek, az amlodipin-bezilát hatékonyabb, mint mások vérnyomáscsökkentő gyógyszerekés placebo (kockázati arány 0,81 p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipin-bezilát és amlodipin-maleát
A legtöbb európai országban az amlodipin szabadalma 2004-ben járt le, az USA-ban 2007-ig meghosszabbították. Az eredeti szabadalmaztatott márka mellett számos európai országban (Németország, Svédország, Nagy-Britannia stb.), Afrikában generikus amlodipin-maleátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek is megjelentek. 2007 óta világszerte elérhetővé váltak az amlodipin-bezilát generikus változatai is.
Az amlodipint eredetileg maleinsavsó felhasználásával állították elő, de később számos ok miatt felhagytak vele, többek között a gyógyszer instabilitása és a tabletta formázásával kapcsolatos problémák miatt. Figyelembe kell venni a maleinsav rágcsálókra kifejtett nefrotoxikus hatásával kapcsolatos információkat is. Ezt követően a toxikus hatás jelenlétét mind a maleinsavban, mind a pravadolin-maleátban más vizsgálatok is megerősítették (lásd fent). Így nem alaptalanok az amlodipin-maleát kereskedelmi formáinak biztonságosságával kapcsolatos kételyek emberekben, ami számos klinikai vizsgálathoz vezetett, mielőtt széles körben elterjedt a gyakorlatban.
Az amlodipin-maleát bioekvivalenciájának összehasonlító vizsgálatát csak néhány vizsgálat során végezték el, és csak egy eredményét publikálták. Nyilvánosan elérhető adatok az amlodipin-maleát hatásosságáról és biztonságosságáról esszenciális hipertóniában, de nem stabil anginában.
Az amlodipin-maleát (Omicron Pharma) és a Norvasc/amlodipin-bezilát (Pfizer) egyszeri dózisú bioekvivalenciáját 24 klinikailag egészséges önkéntesből (24-45 éves korig) álló csoportban vizsgálták egy nyílt, randomizált, kétlépcsős keresztezett vizsgálatban, egy csoportban. 24 klinikailag egészséges önkéntes (24-45 év közötti). Mivel nem volt statisztikailag szignifikáns különbség ezen anyagok között az AUC és a Cmax tekintetében, és az amlodipin-maleát CI-határértékei (2. táblázat) az EALS által megengedett határértékeken belül voltak (Cmax 0,75-1,33), ezért a biológiai egyenértékűségükre vonatkozó következtetést vontak le. . Úgy tűnik, a klinikai gyakorlatban mindkét só felcserélhető, mivel az amlodipin-maleát kinetikáját a vérplazmában csak magának a molekulának a tulajdonságai határozzák meg. Az Egyesült Államokban azonban ezek az adagolási formák nem tekinthetők felcserélhetőnek, mivel itt szigorúbbak a nagy variabilitású gyógyszerekre vonatkozó követelmények.
Tekintettel arra a tényre, hogy az amlodipin egyensúlyi koncentrációjának a vérben jóval magasabbnak kell lennie, és az időseknél gyakran alakul ki magas vérnyomás (bizonyították, hogy ilyen embereknél az amlodipin farmakokinetikája megváltozik), erős érv szól amellett, hogy idős betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a biológiai egyenértékűséget a gyógyszerek többszöri adagban történő felírásával kell értékelni.
Az amlodipin-bezilát és az amlodipin-maleát hatékonyságát és biztonságosságát két multicentrikus randomizált, kontrollos vizsgálatban elemezték. Az elsőt 8 hétig Dél-Koreában végezték (n=118), célja a Norvasc (Pfizer) és az amlodipin-maleát (gyártó ismeretlen) összehasonlítása volt. A második vizsgálat kettős vakként indult (3 hónapig), majd nyílt elrendezésben folytatódott (6 hónapig); Lengyel tudósok 250 fős csoportban értékelték a Norvaskot (Pfizer) és a Tenoxot (Krka, Szlovénia). Mindkét vizsgálatban 2-3 stádiumú artériás hipertóniában szenvedő betegek vettek részt. Kezdetben két hétig az alanyok által korábban szedett gyógyszereket törölték, majd amlodipin-bezilátot vagy amlodipin-maleátot írtak fel napi 1 alkalommal 5-10 mg-os dózisban. A koreai vizsgálat eredményei szerint egy előre meghatározott kritérium (4 Hgmm diasztolés vérnyomásváltozás) szerint az amlodipin-maleát hatékonysága nem haladta meg az amlodipin-bezilátét (4. ábra). Ennek az értéknek a megválasztása azonban önkényes volt, és nem támasztották alá jól megalapozott szabályozási normák, és a rendelkezésre álló epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy a diasztolés vérnyomás ilyen ingadozásai befolyásolhatják a kardiovaszkuláris kimeneteleket: ha 61 kohorsz vizsgálat és 147 randomizált vizsgálat eredményeit vesszük alapul egy metaanalízisből kiderül, hogy a diasztolés vérnyomás 4 Hgmm-rel változik. a szívkoszorúér-betegség gyakorisága 20%-kal, a stroke pedig 29%-kal változott. Ezen túlmenően, az amlodipin-bezilát terápia során valamivel több betegnek sikerült szabályoznia a vérnyomást, mint az amlodipin-maleát alkalmazásával (92, illetve 86%). A két gyógyszer vérnyomáscsökkentőként való összehasonlítható hatékonyságáról 3 hónap elteltével lehetett beszélni, amelynek során a vizsgálatot Lengyelországban végezték (4A. ábra). Bár az elmúlt 6 hónapban statisztikailag szignifikánsan 0,9 Hgmm-rel emelkedett a vérnyomás. az amlodipin-maleát csoportban (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
A statisztikailag szignifikáns különbség hiánya mindkét vizsgálat eredményei között arra késztette szerzőiket, hogy arra a következtetésre jutottak, hogy az amlodipin-maleát az amlodipin-bezilát alternatívájaként tekinthető. Nem szabad azonban elhamarkodott általánosításokat tenni, és azt mondani, hogy ezek a gyógyszerek felcserélhetők, mivel ezek a vizsgálatok nem határozzák meg egyértelműen a be- és kizárási kritériumokat, a minta mérete korlátozott, és nincsenek hosszú távú eredmények (> 3 hónap). Ahhoz, hogy a gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásuk terápiás egyenértékűségéről beszélhessünk, legalább 600 fős kohorszokon végzett, legalább 6 hónapos kísérletekre van szükség. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett kezelés fő célja a rögzített végpontok befolyásolása (azaz a stroke és az MI előfordulásának csökkentése), ezért a terápiás ekvivalencia vizsgálatánál a legjobb megoldás a nagyszabású, hosszú távú klinikai vizsgálatok elvégzése a hatások közvetlen összehasonlításával. . Az egyik ilyen hosszú távú (körülbelül 4,4 éves) vizsgálat randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos elrendezésű volt. A közzétett jelentés azonban csak a nagy szív- és érrendszeri események kumulatív incidenciájáról tartalmaz adatokat az antihipertenzív terápia valamennyi csoportjában a placebóval összehasonlítva, ami kizárja az amlodipin-maleát független értékelésének lehetőségét. Azt is meg kell állapítani, hogy az amlodipin-maleát-e az amlodipin-bezilát terápiás megfelelője anginás ellenes szerként.
Következtetés
Annak ellenére, hogy az olyan fogalmak terminológiáját, mint a bioekvivalencia és a terápiás ekvivalencia több évtizeddel ezelőtt határozták meg, továbbra is viták folynak a generikumok és az eredeti gyógyszerek felcserélhetőségéről. A bioekvivalencia, amint arra az európai és amerikai szakértők rámutatnak, magában foglalja, de nem garantálja a terápiás egyenértékűséget. Ennek számos oka lehet, pl. a bioekvivalencia ingadozása a generikumok esetében megengedett, és ezeknek a gyógyszereknek a domináns értékelése csak kisszámú fiatal és klinikailag egészséges egyén bevonásával végzett rövid távú vizsgálatok során. Ennél is fontosabb, hogy a fix végpontokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok hiánya, amelyek a generikus gyógyszerek hatásosságát és biztonságosságát hosszú távon jeleznék, kétségbe vonja a modern kritériumok általánosságban való relevanciáját, mivel a beteg bizonyos kockázatnak van kitéve.
Bár a generikus és márkanevű gyógyszereknek ugyanazokat a hatóanyagokat kell tartalmazniuk, azonos beadási módot kell tartalmazniuk, ugyanolyan erősségűnek, minőségűnek, tisztaságúnak és farmakológiai hovatartozásuknak kell lenniük, eltérhetnek például a szennyeződések összetételében, amelyeknek közömbösnek kell lenniük, de nem feltétlenül. Ezen túlmenően, bár lehetséges egyszerűsíteni a más sóformát tartalmazó gyógyszer iránti kérelem benyújtását, a só típusának megváltoztatása befolyásolhatja a gyógyszerprofilt, amint azt számos megfigyelés bizonyítja (például az amlodipin-bezilát eredeti márkája, ill. generikus amlodipin-maleát). Noha mindkét készítmény definíció szerint biológiailag egyenértékűnek bizonyult, még nem hasonlították össze őket közvetlenül a valós klinikai körülmények között hosszú időn keresztül. Ezenkívül kerülni kell az amlodipin-maleát készítmények indokolatlan felírását a maleinsav/maleátok állatoknál (potenciális) nefrotoxicitása és/vagy a hatóanyag lebomlása vagy más folyamatok miatti biológiailag aktív szennyeződések jelenléte miatt. Számos vizsgálatot kell végezni annak érdekében, hogy teljes bizalommal beszélhessünk az amlodipin-bezilát és a maleinsók terápiás felcserélhetőségéről.

* Norvask, Istin és Amlor bejegyzett kereskedések
A Pfizer új márkái

Absztraktot készítette: Ph.D. E.B. Tretyak
P.A. cikke alapján. Meredith
"Potenciális aggályok a generikus helyettesítéssel kapcsolatban: bioekvivalencia versus terápiás egyenértékűség
különböző amlodipin sóformák
Jelenlegi orvosi kutatás és vélemény 2009;
Vol. 25, No. 9: 2179-2189

Irodalom
1. Genazzani AA, Pattarino F. Nehézségek az azonos gyógyszerkészítmények előállításában gyógyszertechnológiai szempontból. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Egészségügyi Világszervezet. Elérhető: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3.U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Orange Book – Jóváhagyott gyógyszertermékek terápiás egyenértékűségi értékeléssel, 2008. 28. kiadás. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Megjegyzés a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia vizsgálatához, CPMP/EWP/QWP/1401/98, 2001. július.
5.U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Biológiai hozzáférhetőségi és bioekvivalencia vizsgálatok orálisan adagolt gyógyszerkészítményekre – általános megfontolások, 2003. március.
6. Meredith PA, Az egyedülálló Adalat történet - Nifedipin Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; 1. szám, 2007. július. Elérhető: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generikus szubsztitúció: különböző sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények használata, valamint a biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt hatás. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH és munkatársai. Gyógyszerészeti szennyeződések: a rövidített új gyógyszeralkalmazások szabályozási perspektívája. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R et al. Biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia: az FDA szabályozási áttekintése. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. A bioekvivalencia tanulmányok nemzetközi harmonizációja és közös kérdések. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencia és egyéb megoldatlan kérdések a generikus gyógyszerszubsztitúcióban. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generikus - egyenlő vagy sem? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Elfogadható-e a generikus felírás epilepsziában? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), CPMP Hatékonysági Munkacsoport Farmakokinetikai Terápiás Alcsoport (EWP-PK), 2006. július. Elérhető: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. A nagyon változó gyógyszerek és gyógyszerkészítmények bioekvivalenciája. Int. J. Clin. Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16 U.S. Food and Drug Administration (FDA), A generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűsége: Levél egészségügyi szakembereknek, 1998. január. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E és mtsai. Egyszeri dózisú, randomizált, keresztezett bioekvivalencia vizsgálat amlodipin-maleát és amlodipin-bezilát között egészséges önkénteseken. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH és mtsai. Az amlodipinre adott vérnyomáscsökkentő válasz farmakodinámiás modellezése. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 Meredith PA. generikus gyógyszerek. Terápiás ekvivalencia. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. A generikus verapamil szérumkoncentrációiban és az arra adott válaszokban mutatkozó különbségek időseknél. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. A generikus és márkanevű pszichoaktív gyógyszerek bioekvivalenciája és terápiás hatékonysága. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Új bioekvivalencia vizsgálatok: egyéni bioekvivalencia és populáció bioekvivalenciája. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Az egyéni bioekvivalencia felülvizsgálata. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generikus és márkanevű gyógyszerek. Kellően figyelembe veszik-e a különböző kritériumokat a forgalomba hozatali engedély megadása előtt? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Egy osztályba tartozó összes gyógyszer felcserélhető? In: Evaluating Clinical Research: Minden, ami csillog, nem arany. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. A biohasonló anyagokra vonatkozó európai szabályozási irányelvek. Nephrol Dial Transplant 2006;21 (5. melléklet): v17-20.
27 Davies G. A só cseréje, a gyógyszer cseréje. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank R.G. A generikus gyógyszerek folyamatos szabályozása. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism in generic drug product development. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M és mtsai. A pravadolin-maleát (WIN 48098-6) nefrotoxicitása kutyákban: bizonyíték a maleinsav által kiváltott akut tubuláris nekrózisra. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. A nyelőcső fekélyei és a különböző alprenolol-sók plazmaszintjei: lehetséges következmények a klinikára. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 1986;58:55-60.
32 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Q3A szennyeződések új gyógyszeranyagokban, 2008. június.
33 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Q3B(R2) szennyeződések új gyógyszertermékekben, 2006. július.
34. A Pfizer Inc. Amlodipine állampolgári petíciója. Elérhető: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J et al. Az amlodipin-maleát lehetséges szennyeződéseinek azonosítása és jellemzése. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J et al. Folyadékkromatográfiás-kétdimenziós magmágneses rezonancia spektroszkópia alkalmazása előkoncentrációs oszlopcsapdával és folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriával bomlástermékek azonosítására feszültség alatt álló kereskedelmi amlodipin-maleát tablettákban. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Emberi Felhasználási Gyógyszerekkel Foglalkozó Bizottság (CHMP), Iránymutatás a genotoxikus szennyeződések határértékeiről, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Amlodipin. Farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságainak áttekintése, valamint terápiás alkalmazása szív- és érrendszeri betegségekben. Drugs 1991;41:478-505.
39 Norvasc. Pfizer Inc. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipin: új kalcium antagonista. Am J. Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Igaz. Pfizer Inc. Elérhető: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Elérhető: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS és társai. A stroke és a szívinfarktus megelőzése amlodipin és angiotenzin receptor blokkolók által: kvantitatív áttekintés. Hypertonia 2007;50:181-8.
44. Irattári adatok. Pfizer Inc.
45. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Vélemény a 29. cikk szerinti beterjesztést követően: Amlovita. London, 2004. április 26. EMEA/CPMP/539/04.
46. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Vélemény a 29. cikk szerinti beterjesztést követően: Talam. London, 2004. április 27. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J és munkatársai. Egy multicentrikus, 8 hetes, párhuzamos csoportos, randomizált, kettős vak, kettős próbabábu, III. fázisú klinikai vizsgálat eredményei az amlodipin-maleát és az amlodipin-bezilát hatásosságának és tolerálhatóságának értékelésére enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában szenvedő koreai betegeknél. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Új amlodipin (Amloc) termék kapható Dél-Afrikában. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Amerikai Egyesült Államok szabadalmi bejelentése, US 2005/0019395 A1, 2005. január 27..
50 Harrison HE, Harrison HC. Veseglikozuria, foszfaturia és aminoaciduria kísérleti előállítása maleinsav injekcióval. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. A maleinsav okozta aminoaciduria. III. A szulfhidril vegyületek hatása. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M és társai. Maleát nefrotoxicitás: a sérülés mechanizmusai és korrelál az ischaemiás/hipoxiás tubuláris sejthalálral. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Kilenc hónapos amlodipin-maleát- és amlodipin-bezilát-kezelés követése esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél: számít a sóforma? Arterial Hypertension 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL és mtsai. Az amlodipin egyszeri orális dózisainak eloszlásának összehasonlítása fiatal és idős egyénekben. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Az amlodipin, egy hosszú hatású dihidropiridin kalcium-antagonista hatása öregedő magas vérnyomásban: farmakodinamika a hajlam viszonylatában. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók a szívkoszorúér-betegség és a stroke megelőzésére. magas vérnyomás. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Kombinált terápia versus monoterápia a vérnyomás csökkentésében: metaanalízis 11 000 résztvevőn 42 vizsgálatból. Am J Med. 2009; 122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ és társai. Az enyhe magas vérnyomás kezelése Tanulmány. végső eredmények. JAMA 1993;270:713-24.
59 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztérium, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Biológiai Értékelő és Kutatási Központ (CBER): Útmutató az ipar számára: Populációs farmakokinetika, 1999. február. Elérhető itt: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

A gyógyászati anyagok beadási módjai lehetővé teszik, hogy megközelítsük a bioekvivalencia fogalmát. Csak olyan gyógyszerek esetében van értelme meghatározni, amelyek szisztémás hatásúak. A bioekvivalencia problémája szorosan összefügg a generikus gyógyszerek megjelenésével. Amint azt számos ország gyógyszerpiacának elemzése kimutatta, a forgalom jelentős részét nem az eredeti termékek teszik ki, hanem azok olcsóbb példányai vagy analógjai (ún. generikus formák, generikumok). Az Egyesült Államokban a generikumok a gyógyszereladások több mint 12% -át teszik ki, Nyugat-Európában ez a szám 30-60%, Oroszországban - akár 90%83.
Az egyik első, a generikus gyógyszerek előállítását szabályozó törvénynek tekinthető az USA-ban 1938-ban elfogadott törvény53. Ennek a fogalomnak az első modern definícióját Franciaországban javasolták 1986-ban. A generikumok alatt „az eredeti gyógyszer másolatait, amelyek előállítása és értékesítése az innovatív gyógyszert oltalmazó szabadalom lejárta után lehetséges”84. Később egy pontosítást vezettek be: „Egy meghatározott gyártó terméke, lényegében hasonló az eredeti termékhez, ugyanolyan adagolási formában van kiszerelve, és ugyanolyan minőségi és mennyiségi hatóanyag-összetétellel és bioekvivalenciával rendelkezik, mint az eredeti termék”85.
Nyilvánvaló azonban, hogy ezek a követelmények bizonyos esetekben nem elegendőek két gyógyszer terápiás egyenértékűségének meghatározásához.
A „generikus” kifejezés egyik leggyakoribb meghatározása az, hogy hiányos dosszié (regisztrációs dokumentumok halmaza) alapján regisztrált gyógyszerről van szó. Vagyis a világgyakorlatban a generikus gyógyszereket az esetek túlnyomó többségében nem tesztelik a klinikán. A közelmúltban a felhasználásuk engedélyezése a következő feltevés alapján történt: "Ha a reprodukált gyógyszer összetétele és adagolási formája nagyon közel áll az eredetihez, akkor a terápiás tulajdonságoknak is hasonlónak kell lenniük." Az idő múlásával azonban a generikus gyógyszerek innovatív társaikkal való terápiás egyenértékűségének megerősítésével kapcsolatos követelmények szigorodtak, i.e. klinikailag értékelt gyógyszerek. Az egyenértékűségnek a következő típusai vannak:

Gyógyszerészeti - az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának teljes reprodukálása generikus gyógyszerrel. Ugyanakkor a gyógyszerészeti ekvivalenciával rendelkező gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége eltérő lehet, pl. terápiás hatások.
Farmakokinetikai (bioekvivalencia) - a farmakokinetikai paraméterek hasonlósága.

Terápiás - hasonló az eredeti gyógyszerhez, egy generikus gyógyszer hatékonysága és biztonságossága a farmakoterápiában.

A „bioekvivalencia” kifejezést a legszélesebb körben használják egy generikus gyógyszer és az eredeti gyógyszer hasonlóságának meghatározására. A bioekvivalencia meghatározásának fontosságát a következő megfontolások magyarázzák86:

A jól ismert gyógyszergyárak által gyártott eredeti gyógyszereket a Good Medical Practices (GMP) követelményeinek megfelelően állítják elő; általában kiterjedt klinikai vizsgálatokon estek át. A generikusok számára nehéz lehet a GMP-követelményeknek való megfelelést megállapítani, és ezeknek a gyógyszereknek a klinikai vizsgálata ritkán történik.
A generikus gyógyszerek nyersanyagköltsége az előállítási költség körülbelül 50%-a, ami arra ösztönözheti a gátlástalan gyártókat, hogy olcsóbb (és gyengébb minőségű) alapanyagokat keressenek. A generikus gyógyszerek előállítása során felmerülő további anyagköltségek összefüggésbe hozhatók a kiváló minőségű nyersanyagokat előállító cégek földrajzi távolságával.
A generikus gyógyszerek létrehozásakor meg kell követelni a segédanyagok eredeti összetételének megőrzését, amely azonban nem mindig ismert. A segédanyagok generikus gyógyszerekben való felhasználását az Egészségügyi Világszervezet ajánlásai alapján szabályozzák87,88.

Gyártótól függetlenül az általános nyomtatványoknak, akárcsak az eredeti termékeknek, a következő követelményeknek kell megfelelniük:

minőség;
hatékonyság;
biztonság.

Pozitív bioekvivalencia eredmények esetén úgy véljük, hogy nincs szükség kiterjedt klinikai vizsgálatokra, mivel a generikus gyógyszer hatóanyagának terápiás hatása ismert, és megfelel az eredeti gyógyszernek89. A bioekvivalencia vizsgálat lehetővé teszi az eredeti drága gyógyszertermék és az olcsó generikus gyógyszer „egyenlítését”90.
Megjegyzendő, hogy jelenleg az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága91, az Egyesült Államok FDA-ja92, az Egészségügyi Világszervezet, az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség93 és az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség által kidolgozott különböző módszerek léteznek a gyógyszerek bioekvivalenciájának meghatározására. mint más nemzetközi és nemzeti dokumentumok.
Az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium Farmakológiai Bizottságának követelményei szerint "két gyógyszer biológiailag egyenértékű, ha a gyógyszer azonos biológiai hozzáférhetőségét biztosítják". Hasonló követelményeket fogalmaz meg a Skandináv Orvosi Tanács94. Nyilvánvaló, hogy ilyen

a megfogalmazás nem elegendő, hiszen nem veszi figyelembe a maximális koncentráció elérésének idejét, a gyógyszerek kiürülési sebességét. A WHO szigorúbb definíciót ad: "Két gyógyszerkészítmény akkor bioekvivalens, ha gyógyszerészetileg ekvivalens, és biológiai hozzáférhetőségi paramétereik (a rendelkezésre állás sebessége és mértéke) azonos moláris dózisban történő alkalmazás után hasonlóak ahhoz, hogy a hatásuk várhatóan lényegében ugyanazok legyenek." Hasonló követelményeket ír elő az FDA, míg a bioekvivalenciát nem modell módszerrel, közvetlenül a farmakokinetikai görbékből igazolják (1.31. ábra); a következő paramétereket95 veszik figyelembe:

AUC0-t - a farmakokinetikai görbe alatti terület a farmakológiai gyógyszer beadásának pillanatától a t időpontig;
AUC0-™ - a farmakokinetikai görbe alatti terület a farmakológiai gyógyszer beadásának pillanatától az időig

(végtelenség);

a maximális koncentráció St, ^ értéke és az eléréséhez szükséges idő T ^ ^;
biohasznosulás, a farmakokinetikai görbék alatti területek arányaként számítva (lásd 1.9. ábra).

Rizs. 1.31. Példák az eredeti gyógyszer (1) és generikus (2) bioekvivalens (a) és nem bioekvivalens (b) farmakokinetikai görbéire
A fenti követelményekből következően a farmakológiai készítmény nemcsak a bevitelét, hanem a kiürülését is figyelembe veszik.
Az FDA által kidolgozott bioekvivalencia irányelvek nagy hangsúlyt fektetnek a vizsgálat tervezésére. A tervezés az AB/BA páros összehasonlítás kettős vak keresztezési módszerével történik. Mind a gyógyszer egyszeri beadásának hatását, mind a hosszú távú terápia hatását vizsgálják.
A különböző forrásokból beszerezhető hasonló gyógyszerek (ún. többforrású gyógyszerek) felcserélhetőségének meghatározására vonatkozó WHO-irányelvek megjegyzik, hogy a bioekvivalenciát leggyakrabban a terápiás egyenértékűség megerősítésére használják. Azonban más megközelítések is lehetségesek.

dy. Különösen beszélhetünk a farmakodinámiás jellemzők (azaz farmakológiai tulajdonságok, például pupillatágulás, szívfrekvencia- vagy vérnyomásváltozások) összehasonlító meghatározásáról, korlátozott számú összehasonlító klinikai vizsgálatokról, in vitro tesztekről, például a sejtek oldhatóságának meghatározásáról. adagolási forma (oldódási teszt), beleértve a több ponton kialakított kioldódási profilt is. Az in vitro és in vivo kapott eredmények konzisztenciáját azonban kisebb mértékben a gyógyászati anyagok vízben való oldhatósága, nagyobb mértékben a vékonybél falán keresztüli permeabilitása határozza meg (1.22. táblázat), ezért az olyan anyagok "arany standardja", amelyek permeabilitását jól tanulmányozták (1.23. táblázat).
1.22. táblázat. Biofarmakon paraméterek korrelációja in vitro és in vivo kísérletekben azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerek esetében

Osztály gyógyszerek	Oldhatóság	Áteresztőképesség	A paraméterek korrelációja in vitro és in vivo
én	Magas	Magas	Létezik, ha az oldódás sebessége alacsonyabb, mint a gyomorból való kilépés sebessége, ellenkező esetben a korreláció gyenge vagy hiányzik
II	Alacsony	Magas	Létezik, ha az in vitro és az in vivo oldódási sebesség azonos, feltéve, hogy az adag nem túl magas
III	Magas	Alacsony	A korrelációt az abszorpció (permeabilitás) határozza meg, a korreláció az oldhatósággal gyenge vagy hiányzik
IV	Alacsony	Alacsony	A korreláció gyenge vagy hiányzik

1.23. táblázat. A generikumok hatóanyagainak permeabilitási osztályozására javasolt markerek
Jelző	Áteresztőképesség	Megjegyzések
a-metildopa	Alacsony	Aminosav hordozó
Antipirin	Magas	Permeabilitás jelző
Atenolol	Alacsony	Intercelluláris permeabilitási szabvány
Verapamil	Magas	-
Hipotiazid	Alacsony	IV. osztály (1.22. táblázat)
karbamazepin	Magas	-
Ketoprofen	Magas	-
Koffein	Magas	-
Mannit	Magas	Permeabilitási határjelző
metoprolol	Magas	Belső szabvány az alacsonytól a nagy áteresztőképességig
Naproxen	Magas	-
Polietilén glikol	Alacsony (molekulatömeg 4000) magas (molekulatömeg 400)	Nem felszívódó markerként használható

1.23. táblázat. A vége

Áteresztőképesség

Propanolol

belső szabvány

Teofillin

IV. osztály (1.22. táblázat)

Nincs szükség konkrét bizonyítékra a terápiás egyenértékűségre, ha minden kémiai (pl. szennyeződési profil), gyógyszerészeti (pl. stabilitás) és gyártási paraméter összhangban van a kiválasztott referencia paramétereivel. Más szóval, úgy tekintik, hogy a műszaki paraméterek megfelelősége önmagában garantálja a terápiás egyenértékűséget.
Vegye figyelembe, hogy olyan gyógyszerekkel végzett összehasonlító kísérletekről beszélünk, amelyek terápiás értéke bizonyítottnak tekinthető. Ezzel kapcsolatban felmerül a kérdés a referencia-gyógyszer, egyébként a standard vagy a WHO terminológiájában "összehasonlító" megválasztásával kapcsolatban. Általánosan elfogadott, hogy egy generikus gyógyszer biológiai egyenértékűségét össze kell hasonlítani az eredeti termékkel. A probléma azonban az, hogy a régóta bevezetett gyógyszerek esetében nehéz lehet megállapítani, melyik "márka" lépett be elsőként a világpiacra. Egyes esetekben egy innovatív gyógyszer ismert, de már nem gyártották, ezért a mintái gyakorlatilag nem használhatók összehasonlító vizsgálatokhoz. Ennek a helyzetnek több oka is lehet: ezek a szabadalmak értékesítése vagy cseréje, a gyógyszeripari cégek összeolvadása, a cégek közötti informális megállapodások a piaci szegmensek felosztásáról stb.
Ezt szem előtt tartva a szabványok kiválasztásának alternatív megközelítéseit széles körben alkalmazzák. Gyakran egy ebbe a sorozatba tartozó gyógyszer vezérli őket, amelyet először regisztráltak bármely országban (és nem a világon), vagy egy analógon, amely az orvosok és a betegek körében a legszélesebb körű elismerést kapta (az úgynevezett piacvezető). Nyilvánvaló, hogy ezzel a megközelítéssel a különböző országokban a szabványok kiválasztása eltérő lehet. Ráadásul az első bejegyzett gyógyszer és az adott országban piacvezető is lehet generikum. Ez a helyzet különösen jellemző a volt szocialista országokra. Ezekben az esetekben az új generikumok regisztrációja fénymásolatokhoz hasonlít, ami, mint ismeretes, olyan szövegekhez vagy rajzokhoz vezet, amelyek egyre kevésbé hasonlítanak az eredetire. Ezen megfontolások alapján a WHO-n belül sok munka folyt azon innovátor termékek azonosításán, amelyek „arany standardként” használhatók a bioekvivalencia meghatározásában61, 96.
1999-ben a WHO szakértői bizottsága ülésén megtárgyalta a közel 300 álláspontot tartalmazó összehasonlító lista első változatát, amelyet jóváhagyott és a szükséges magyarázatokkal kiegészített.

niyami a záródokumentum szövegében. A lista két majdnem egyenlő részre oszlik. Közülük az első (A* lista) tartalmazza a ténylegesen ajánlott összehasonlítókat. A második rész (B lista) a fennmaradó rész, amely olyan gyógyszereket tartalmaz, amelyekre nem található referencia "márka", például digoxin, rezerpin, fenobarbitál tabletta, valamint olyan gyógyszerek, amelyek egyenértékűségének különleges bizonyítéka nem szükséges ( paracetamol, klorokin stb.). Az összehasonlítók listáját (azaz A listát) közzétették a WHO Bulletinben68.
A lista második része (B lista) a szakértői bizottság jelentésének mellékleteként jelenik meg. Hangsúlyozni kell, hogy a WHO ajánlásainak ezen a területen történő alkalmazásában a lista második része (B lista) nem kevésbé fontos szerepet játszik, mint az első, amint az az összehasonlító gyógyszer kiválasztására vonatkozó döntési rendszerből is kitűnik. .

A bioekvivalencia problémája szorosan összefügg a generikus gyógyszerek megjelenésével. A generikus gyógyszerek és az eredeti gyógyszerek összehasonlításához farmakokinetikai ekvivalenciájukat vagy bioekvivalenciájukat vizsgálják.
Ez a tanulmány számos olyan paraméter meghatározását tartalmazza, amelyek tükrözik az összehasonlított gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának és kiválasztódásának folyamatait:

a farmakokinetikai görbék alatti területek értékei;
az ő kapcsolatuk;
a maximális gyógyszerkoncentráció értéke és az eléréséhez szükséges idő.

A referencia gyógyszer (összehasonlító) kiválasztásakor a referencia gyógyszerek listája - a terápia "arany standardja" - vezérlik őket, amelyet a WHO szakértői dolgoztak ki.

Ennek semmi köze a mérgező és erős gyógyszerek gyógyszertári listájához.

A bioekvivalencia fő kritériumai a gyógyszer felszívódásának mértéke és sebessége, a maximális vérkoncentráció elérésének ideje és értéke, a gyógyszer szövetekben és testnedvekben való eloszlásának jellege, a kiürülés típusa és sebessége. a gyógyszer).

Megkülönböztetik a gyógyszerészeti bioekvivalenciát is, amelyet az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának generikus gyógyszerrel való teljes reprodukálásának tekintenek.

Bioekvivalencia értékelés

A bioekvivalenciát minősített farmakológiai központok állapítják meg egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során.

Bioekvivalencia adatok felhasználása

A bioekvivalencia vizsgálatok elegendő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítanak a "minőségi generikus" számára, amely összehasonlítható az eredeti gyógyszer minőségével.

A hiányos bioekvivalencia okai

Különbségek a gyógyszer előállításához szükséges anyagok összetételében és szerkezetében (szennyeződések, izoméria, kristályos forma stb.)
Különbségek a generikumok gyártásához használt segédanyagok összetételében
Különbségek az adagolási formák előállítási technológiájában

Lásd még

Irodalom

Útmutató a gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó kvalitatív klinikai vizsgálatok elvégzéséhez. M., Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, 2001.- 24 p.
Meshkovsky A.P. A WHO ajánlásai a generikus gyógyszerek egyenértékűségének meghatározása terén. Farmatéka, 1996. © 3. P. 3-7.
Hussain AS és mtsai. A biofarmakon osztályozási rendszer: az FDA Gyógyszertudományi Iránymutatási Irodájának, Gyógyszerértékelő és Kutatási Központnak, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságnak.
Mills D (2005). A szabályozó ügynökségek nem követelik meg, hogy a klinikai vizsgálatok költségesek legyenek. Nemzetközi Biogyógyszerészeti Szövetség: IBPA kiadványok.
FDA CDER generikus gyógyszerek hivatala – további U.S. információk a bioekvivalencia vizsgálatáról és a generikus gyógyszerekről

Linkek

Birkett D (2003). Generikus - egyenlő vagy sem? Aust Press 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Orálisan beadott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségi és bioekvivalenciájának vizsgálatai – Általános szempontok. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Megjegyzés a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia vizsgálatához, London, 2001. július CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Wikimédia Alapítvány. 2010 .

Nézze meg, mi a "bioekvivalencia" más szótárakban:

A gyógyszerek bioekvivalenciája- Két gyógyszer akkor bioekvivalens, ha azonos biohasznosulást biztosít a gyógyszerrel... Forrás: Kvalitatív vizsgálatok készítése a gyógyszerek bioekvivalenciájáról. Irányelvek (jóváhagyva... Hivatalos terminológia

- (gyógyszerek, gyógyszerek) (novolat. praeparatum medicale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; szleng. gyógymód, gyógyszer) gyógyászati anyag, anyag vagy keverék ... ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

A Kábítószer kifejezést lásd az egyéb felhasználásoknál. A szilárd gyógyszerek különféle formái: tabletták, kapszulák ... Wikipédia

Egy generikus gyógyszer (generikus) terápiás egyenértékűsége és annak bizonyítása.

N.P. Kutisenko1, Sz.Ju.Marcevics1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNIT, Oroszország Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának miniszterelnöke, Moszkva
2 Bizonyítékokon alapuló Orvostudományi Tanszék, I.M. I. M. Sechenov

A gyógyszermásolatok (generikus gyógyszerek, generikumok) hatékonyságának és biztonságosságának problémája továbbra is aggasztja a tudósokat, orvosokat és a közvéleményt. Folyamatosan foglalkoznak vele tudományos konferenciákon és szimpóziumokon, a médiában, speciális tudományos tanulmányokat szentelnek neki, amelyekben néha betegek ezrei vesznek részt, például az ORIGINAL tanulmány (Az Indapamide Genericsről az Arifon retardra való átállás hatékonyságának értékelése artériás hipertóniában szenvedő betegeknél). És mindezt annak ellenére, hogy ennek a problémának a tudományos részét alapvetően már régen megoldották számos tanulmányban, gyakorlati részét pedig számos szabályozási dokumentum tükrözi, amelyekről az alábbiakban lesz szó. Jellemző, hogy az eredeti gyógyszerek és generikumok összehasonlító értékelésével foglalkozó publikációk ma már rendkívül ritkák a külföldi tudományos irodalomban, bár az utóbbi időben sokkal több ilyen publikáció jelent meg.

Egyes generikumok hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban természetesen továbbra is fennállnak bizonyos homályok, azonban véleményünk szerint ezek elsősorban azoknak a szükséges feltételeknek a betartásával kapcsolatos problémákat tükrözik, amelyek a modern koncepciók szerint biztosítják a generikus gyógyszer terápiás egyenértékűségét.

Ennek a kiadványnak éppen az a célja, hogy felidézze a generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűségének értékelésének alapelveit.

Mi az a generikus (generikus gyógyszer)

Bármilyen furcsának is tűnik, még mindig nincs egységes definíció az "általános" kifejezésre: a WHO (Egészségügyi Világszervezet), az FDA (Food and Drug Administration), az EMEA (Európai Gyógyszerügynökség), a különböző országok egészségügyi minisztériumai kínálják a magukét. a reprodukált gyógyszer definíciói, valamint azok a kritériumok, amelyek alapján a generikum terápiásán egyenértékűnek tekinthető az eredeti gyógyszerrel. Ezek a kritériumok általában megegyeznek, azonban vannak eltérések a generikus gyógyszer eredeti gyógyszerrel való megfelelőségének bizonyítására irányuló terápiás egyenértékűségi vizsgálatok jelentőségének és szükségességének megítélésében, mind a hatékonyság, mind a biztonságosság tekintetében.

Kétségtelenül az Egyesült Államokban létezik a legvilágosabb, legátgondoltabb és tudományosan megalapozottabb rendszer a generikumok egyenértékűségének értékelésére, amit az FDA dokumentumai is tükröznek. Az FDA meghatározása szerint a terápiás egyenértékűséget gyógyszerészeti egyenértékűségi és bioekvivalencia-vizsgálatokkal állapítják meg. Ha az egyenértékűséghez nem fér kétség, akkor a gyógyszerhez megfelelő „A” betűvel kezdődő kódot rendelünk, ami egyben azt is jelenti, hogy lehetséges referencia gyógyszernek (azaz összehasonlító gyógyszernek) tekinthető. Ha a bioekvivalencia adatok nem zárják ki a lehetséges kétségeket a gyógyszerészetileg egyenértékű termékek terápiás egyenértékűségével kapcsolatban, vagy nem végeztek bioekvivalencia vizsgálatot (például helyi gyógyszerek esetében), akkor a terápiás egyenértékűség értékelési kódja "B" betűvel kezdődik. A legtöbb generikus gyógyszer ennek a kódrendszernek megfelelően általában az "AB" kódot kapja - ez azt jelenti, hogy lehetségesek a gyógyszerek közötti különbségek, de az egyenértékűséget a megfelelően elvégzett in vitro és / és in vivo vizsgálatok eredményei igazolják. Meg kell jegyezni, hogy nem várhatók olyan speciális klinikai vizsgálatok, amelyek megerősítik az eredeti gyógyszer és a generikum terápiás egyenértékűségét.

A WHO némileg eltérően határozza meg az originális gyógyszer és a generikus (több forrásból származó gyógyszerkészítmény) terápiás egyenértékűségét. A WHO előírásai szerint két gyógyszerkészítmény akkor tekintendő terápiásán egyenértékűnek, ha azok gyógyszerészetileg egyenértékűek (vagy gyógyszerészetileg alternatívak), és azonos moláris dózisban történő beadás után hatásuk a hatásosság és a biztonságosság tekintetében pontosan azonos ugyanazon kezelési mód esetén. beadásra és ugyanazon indikációkra. Ezt megfelelő bioekvivalencia-vizsgálatokkal, például farmakokinetikai, farmakodinámiás, klinikai vagy in vitro vizsgálatokkal kell igazolni.

Az EMEA (Európai Gyógyszerügynökség) szemszögéből a bioekvivalencia vizsgálatokra nemcsak az alapvető farmakokinetikai paraméterek tekintetében van szükség a generikus és az eredeti gyógyszer közötti hasonlóság bizonyítására. Az ilyen vizsgálatok valós lehetőséget biztosítanak az eredeti gyógyszerről szerzett hatásossági és biztonságossági adatok generikusra történő átvitelére, miközben terápiás egyenértékűségi vizsgálatok elvégzése nem várható (kivétel a biológiai gyógyszerek).

Az orosz szövetségi törvény "A gyógyszerek forgalmáról" bevezeti a generikus gyógyszer fogalmát, de ez némileg ütközik más országok dokumentumaival. Az Orosz Föderáció 2010. április 12-i N 61-FZ szövetségi törvényének megfelelően a generikus gyógyszerek vizsgálati eljárása során (a generikus gyógyszerek csak hozzájuk tartoznak), a gyógyszerek klinikai vizsgálatai során szerzett és speciális nyomtatott kiadványokban közzétett információk, mint pl. valamint a bioekvivalencia és (vagy) terápiás egyenértékűség vizsgálatának eredményeit tartalmazó dokumentumok. Ha a gyógyszerek terápiás egyenértékűségének vizsgálatáról beszélünk, akkor ez a kifejezés egy olyan klinikai vizsgálatra utal, amelyet egy bizonyos adagolási forma gyógyszereinek azonos tulajdonságainak azonosítására, valamint azonos biztonságossági és biztonsági szerek jelenlétére végeznek. a gyógyszerek hatékonysági mutatói, használatuk során ugyanazok a klinikai hatások.

A terápiás ekvivalencia igazolásának kérdésében bizonyos ellentmondások vannak az FDA szabályaival, és nincsenek olyan dokumentumok, amelyek meghatároznák az ilyen klinikai vizsgálatok lefolytatásának eljárását és az eredmények értékelésének kritériumait. Ha a terápiás ekvivalencia meghatározására az FDA jól bevált szabályaihoz fordulunk, akkor öt feltételnek feltétlenül teljesülnie kell: 1) a gyógyszereket hatékonynak és biztonságosnak kell elismerni, 2) gyógyszerészetileg egyenértékűnek kell lenniük, beleértve a számbeli megfelelést is. hatóanyagokból, tisztaságuk, minőségük, azonosságuk, 3) megfelelnek a bioekvivalencia szabványoknak és legalább 24-36 önkéntes részvételével a vizsgálatban, 4) megfelelően vannak címkézve, és nem utolsósorban 5) a megfelelő előállításúak. a GMP (Good Manufacturing Practice) követelményeinek megfelelően.

A terápiás ekvivalencia tanulmányok jelentősége

Mindazonáltal annak ellenére, hogy a bioekvivalencia indikátorok fontosak a generikus gyógyszer törzskönyvezésében, az egyenértékűséget bizonyító klinikai vizsgálatok eredményei megtartanak bizonyos jelentőséget. Ez nagyobb mértékben vonatkozik a biológiai eredetű gyógyszerek analógjaira (úgynevezett biohasonló vagy biogenerikumok). Számukra a terápiás egyenértékűségi vizsgálatok a regisztráció egyik feltétele. A közeljövőben az ilyen gyógyszerek egyre gyakrabban jelennek meg a gyógyszerpiacon, mivel számos eredeti biológiai termék (köztük a kis molekulatömegű heparainok) szabadalma lejár. Ebben a tekintetben egyes generikus gyártók elkezdték fejleszteni a biohasonló szerek előállítását, annak ellenére, hogy a biohasonló szerek kémiai szerkezete és előállításának technológiája sokkal bonyolultabb, mint a hagyományos kémiai gyógyszerek. Mivel a biohasonló anyagok összetett háromdimenziós térszerkezettel rendelkeznek, meglehetősen nehéz pontosan jellemezni mennyiségi tartalmukat a biológiai folyadékokban, ezért általánosan elfogadott, hogy a hagyományos bioekvivalencia vizsgálatok egyértelműen nem elegendőek az ilyen gyógyszerekhez. Ez arra kényszeríti a szabályozó hatóságokat, hogy előírják a biohasonló szerek gyártóit mind preklinikai (toxikológiai, farmakokinetikai és farmakodinamikai), mind klinikai (a gyógyszer hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó adatok teljes körű bemutatása), valamint az immunogenitás vizsgálatára vonatkozó adatok elvégzésére. A biológiai eredetű készítmények közé tartoznak a hormonok, citokinek, véralvadási faktorok, monoklonális antitestek, enzimek, vakcinák és sejt- és szövetalapú készítmények stb.

"Általános csere"

Meg kell jegyezni, hogy az eredeti gyógyszerek és a generikumok, illetve a különböző generikumok terápiás hatásában mutatkozó különbségeket elvileg számos nemzetközi dokumentum megengedi. Elég régen bevezették a „generikus helyettesítés” kifejezést, amely alatt olyan gyógyszer kibocsátását értjük, amelynek kereskedelmi neve eltér az orvos által felírttól, valamint a hatóanyag kémiai összetétele és adagolása. azonos. Az Orvosi Világgyűlés dokumentumai arra figyelmeztetnek, hogy kémiai összetételükben, biológiai hatásukban vagy terápiás hatékonyságukban nem teljesen azonos gyógyszerek kiadásakor a beteg nem megfelelő hatást tapasztalhat, pl. mellékhatásokkal vagy elégtelen terápiás hatékonysággal. Jelen dokumentum külön felhívja a figyelmet arra, hogy az állami ellenőrző szolgálatok tájékoztassák az orvosokat az egy vagy több gyártó által gyártott gyógyszerek kémiai, biológiai és terápiás azonosságának mértékéről, a gyógyszergyártó vállalkozásoknál meglévő minőségellenőrző szolgálatok pedig kötelesek ellenőrizni a folyamatos megfelelést. a gyártott gyógyszerkészítmények kémiai és biológiai tulajdonságainak megfelelõen.

Felmerül a kérdés, hogy a generikumok bevett ellenőrzési módszerei ellenére miért kerülnek a piacra gyakran olyan generikumok, amelyek egyértelműen nem felelnek meg teljesen az eredeti gyógyszereknek sem hatásosságuk, sem biztonságosságuk, sőt esetenként mindkettőjük tekintetében. Ez a helyzet sajnos eléggé jellemző hazánkra. Erre a kérdésre még nincs végleges válasz, de úgy gondolom, hogy a fő dolog a generikumok preklinikai értékelésének fentebb említett elveinek megsértése. Köztudott, hogy Oroszországban még mindig nem tartják be a GMP szabványt az országunkban gyártott gyógyszerek többségének gyártása során (úgy véljük, hogy az összes orosz gyógyszergyártónak csak 2014 januárjáig kell áttérnie a GMP minőségi szabványra). , és ez önmagában is jó okot ad a nem megfelelő minőségű generikumok beszerzésére.

Mire kell ügyelnie a gyakorló orvosnak a generikus gyógyszerek kiválasztásakor?

Felmerül egy egyszerűbb kérdés is: mit tegyenek az orvosok a gyógyszer kiválasztásakor, különösen olyan esetekben, amikor ez a terápia hosszú távú, és minősége befolyásolhatja a beteg sorsát, például a szív- és érrendszeri szövődmények másodlagos megelőzésében magas - veszélyezteti a szívbetegeket. Egyrészt minden szabályozási dokumentum, valamint a gazdasági megvalósíthatóság arra kényszeríti az orvost, hogy elsősorban a generikus gyógyszert használja (ha regisztrálva van). Másrészt számos jól megtervezett klinikai vizsgálat (a nem ellenőrzött vizsgálatok nem számítanak) azt jelzi, hogy nem minden generikus készítmény teljes értékű másolat. A gyógyszergyárak ügyesen alkalmazzák ezeket a tényeket, azt állítva, hogy minden generikum alacsonyabb rendű gyógyszer, és ezek használatával az orvos nyilvánvalóan kevésbé hatékony terápiát ír elő.

A legtöbb orosz szakember, felismerve a fenti tényeket, arra a következtetésre jut, hogy közvetlen összehasonlító vizsgálatokat kell végezni a terápiás egyenértékűség tanulmányozására azokkal a generikus gyógyszerekkel, amelyeket már regisztráltak és leggyakrabban írnak fel a klinikán.

Így egyrészt nincs okunk kétségbe vonni, hogy egy generikus – az eredeti gyógyszer teljes másolata – létrehozása feltétlenül lehetséges. A generikumok fejlesztésében és gyártásában bekövetkezett bizonyos eltérések azonban befolyásolhatják annak minőségét. Ideális esetben ezeket az eltéréseket a teljes preklinikai kontrollrendszernek rögzítenie kell, azonban a gyakorlatban láthatóan ez a rendszer nem mindig figyelhető meg egyértelműen, ami nem teljesen egyenértékű generikumok megjelenéséhez vezet. Ilyen esetekben az egyetlen módja annak, hogy megerősítsük a generikumok minőségét, ha módszeresen jól megtervezett összehasonlító klinikai vizsgálatokat végeznek a terápiás egyenértékűség tanulmányozására. Az ilyen vizsgálatok eredményei pontosabb választ adnak a beavatkozás racionalitásának kérdésére is, mind a költséghatékonyság, mind az elérhetőség szempontjából.

Bibliográfia

Martsevich S. Yu. A kábítószerek másolatai, akárcsak a művészetben, különbözőek. AIF. Egészségügy 2010; 4:2-3.
Martsevich S. Yu. Csere tabletták. Mi a különbség az olcsó és a drágák között? AIF. Egészség 2011, 8:35.
Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. et al. Az ORIGINAL program főbb eredményei. Kardiológia 2011; 3:36-41.
Johnston A, Staylas P, Stergiou G. A hypertonia gyógyszerszubsztitúciójának hatékonysága, biztonsága és költsége. Br. J. Clin. Pharmacol. 70:3; 320-334.
www.Irányelv a hasonló biológiai gyógyszerekről (CHMP/437/04
Az Orvosi Világszövetség nyilatkozata a generikus gyógyszerszubsztitúcióról, amelyet a 41. Egészségügyi Világgyűlés fogadott el, Hongkong, 1989. szeptember
A VNOK „Szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek racionális farmakoterápiája” ajánlásai. A munkacsoport tagjai: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaya V.G., Kontsevaya A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E. V., Yakusevich V.V. Cardiovasc ter profile 2009; 6: 4. melléklet: 56 c.
Yakusevich V.V. Minőségi gyógyszer: mi legyen. Racionális farmakoterápia a kardiológiában 2006; 4:41-46.
Revelsky I.A. Módszer gyógyászati anyagok és ezeken alapuló készítmények összehasonlító élettani értékelésére. A Roszdravnadzor Értesítője 2009; 4:48-51.
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Eredeti gyógyszerek és generikumok a kardiológiában. Megoldható-e a felcserélhetőség problémája. A Roszdravnadzor Értesítője 2009; 4:48-51.