Úloha pečeňových mikrozomálnych enzýmov v biotransformácii liečiv. Biotransformácia liečivých látok
1.4. Biotransformácia liečivých látok
Biotransformácia (metabolizmus)- zmeny chemickej štruktúry a fyzikálno-chemických vlastností liečiv pri pôsobení telesných enzýmov. Hlavným zameraním tohto procesu je odstraňovanie cudzorodých zlúčenín, vrátane liečiv, z tela premenou nepolárne lipofilné látky v polárne hydrofilné spojenia. Pretože polárne hydrofilné látky na rozdiel od lipofilných látok nie sú reabsorbované v obličkových tubuloch, sú rýchlo vylučované obličkami a niektoré z nich sú vylučované žlčou do črevného lúmenu.
Biotransformácia lipofilných liečiv prebieha hlavne pôsobením pečeňových enzýmov lokalizovaných v membráne endoplazmatického retikula hepatocytov. Tieto enzýmy sa nazývajú mikrozomálne, pretože sú spojené s malými subcelulárnymi fragmentmi hladkého endoplazmatického retikula. (mikrozómy), ktoré vznikajú pri homogenizácii pečeňového tkaniva alebo tkanív iných orgánov a možno ich izolovať centrifugáciou (vyzrážať sa v tzv. „mikrozomálnej“ frakcii). Hlavným miestom lokalizácie mikrozomálnych enzýmov sú hepatocyty, ale nachádzajú sa aj v iných orgánoch (črevá, obličky, pľúca, mozog).
V krvnej plazme, ako aj v pečeni, črevnej stene, obličkách, pľúcach, koži, slizniciach a iných tkanivách sa nachádzajú nerozomálne enzýmy lokalizované v cytosóle alebo mitochondriách.
Existujú dva hlavné typy metabolizmu liekov:
nesyntetické reakcie (metabolická transformácia);
biosyntetické reakcie (konjugácia).
Väčšina liekov sa najskôr metabolizuje za účasti metabolických transformačných reakcií s tvorbou reaktívnych metabolitov, potom vstupujú do konjugačných reakcií.
Počas konjugácie sa na liečivá alebo ich metabolity viažu zvyšky endogénnych zlúčenín (kyselina glukurónová a pod.) alebo chemických skupín (acetyl, metyl), preto sa konjugačné reakcie označujú pojmom "Biosyntetická transformácia".
Metabolická transformácia
Metabolické transformačné reakcie zahŕňajú oxidáciu, redukciu, hydrolýzu.
Oxidácia. Mnoho lipofilných zlúčenín podlieha oxidácii v pečeni pôsobením mikrozomálneho systému enzýmov známych ako oxidázy so zmiešanou funkciou (alebo monooxygenáza), ktorých hlavnou zložkou je cytochróm P-450 (hemoproteín, ktorý viaže liečivá a kyslík vo svojom aktívnom centre). . Reakcia prebieha za účasti cytochróm P-450 reduktázy a NADPH, ktorý je donorom elektrónov. Výsledkom je, že po redukcii molekulárneho kyslíka je jeden atóm kyslíka pripojený k substrátu (LS) s tvorbou oxidovaného metabolitu a zahrnutím ďalšieho atómu kyslíka do molekuly vody.
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +,
kde RH je liečivo a ROH je metabolit.
Kyslík môže byť súčasťou molekuly substrátu ako súčasť hydroxylovej skupiny (reakcia hydroxylácia), epoxidová skupina (reakcia epoxidácia), môže nahradiť aminoskupinu (reakcia deaminácia) alebo atóm síry. V reakciách dealkylácia metabolity sa tvoria, keď je kyslík zahrnutý do alkylovej skupiny, ktorá je oddelená od molekuly substrátu. Príklady mikrozomálnych oxidačných reakcií sú uvedené v tabuľke. 1-1.
|
Biotransformačné reakcie Liečivé látky |
|
|
Mikrozomálna oxidácia |
|
|
Fenobarbital, fenytoín, propranolol, warfarín |
|
|
Alifatická hydroxylácia |
Tolbutamid, ibuprofén, digitoxín, barbituráty |
|
N-oxidácia |
Morfín, chinidín, paracetamol |
|
S-oxidácia |
Chlórpromazín, cimetidín |
|
Deaminácia |
Diazepam, amfetamín, efedrín |
|
Dealkylácia |
Morfín, kofeín, kofeín, teofylín |
|
Nemikrozomálna oxidácia |
|
|
Oxidačná deaminácia |
noradrenalín, serotonín |
|
Aromatická hydroxylácia |
alopurinol |
|
Dekarboxylácia |
Levodopa |
|
zotavenie |
|
|
Nitro skupiny |
Chloramfenikol, nitrazepam |
|
Karbonylová skupina |
naloxón |
|
Dehalogenácia | |
|
Hydrolýza |
|
|
Komplexné estery |
Prokaín, kyselina acetylsalicylová, enalapril, suxametóniumbromid |
|
Amidov prokaínamid, indometacín |
|
|
Biosyntetické reakcie |
|
|
Konjugácia so zvyškom kyseliny glukurónovej(tvorba esterov, tioesterov alebo amidov kyseliny glukurónovej) |
Paracetamol, chloramfenikol, diazepam, morfín, digoxín, kyselina salicylová |
|
Konjugácia so zvyškom kyseliny sírovej(tvorba síranov) |
Paracetamol, steroidy |
|
Konjugácia s glycínom |
Kyselina salicylová |
|
Glutatiónová konjugácia |
Kyselina etakrynová, doxorubicín |
|
Acetylácia |
Sulfónamidy, izoniazid |
|
Metylácia |
Katecholamíny, kaptopril |
svojho zloženia, spojené do rodín a označené arabskými číslicami (CYP1, CYP2, CYP3 atď.). Podrodiny označené latinskými písmenami kombinujú izoformy s identitou aminokyselín
zloženie viac ako 55 % (CYP2D, CYP3A, atď.) Samostatné izoenzýmy sú označené arabskými číslicami za latinskými písmenami (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Lieky môžu byť substrátmi dvoch alebo viacerých izoenzýmov, pričom rôzne izoenzýmy sú schopné metabolizovať jednu látku v rôznych častiach jej molekuly. Tabuľka 1-2 sú uvedené hlavné izoenzýmy ľudského pečeňového cytochrómu P-450, ktoré sa podieľajú na metabolizme liečiv, a príklady liečiv, ktoré sú substrátmi týchto izoenzýmov. Najväčšie množstvo liečiv sa metabolizuje za účasti CYP3A4.
Za účasti dochádza k oxidácii niektorých liekov nemikrozomálne enzýmy lokalizované v cytosóle, mitochondriách, lyzozómoch a cytoplazmatických membránach buniek. Tieto enzýmy sa vyznačujú substrátovou špecifickosťou. Monoaminooxidáza typu A (MAO-A) teda uskutočňuje oxidačnú deamináciu katecholamínov (norepinefrín, adrenalín, serotonín atď.), pôsobením alkoholdehydrogenázy sa etanol oxiduje na acetaldehyd, pôsobením xantínoxidázy, hydroxylácia purínu zlúčeniny (alopurinol).
zotavenie liečivých látok spočíva v naviazaní atómu vodíka na jeho molekulu alebo odstránení atómu kyslíka. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť za účasti mikrozomálnych (redukcia chloramfenikolu) a nemikrozomálnych (redukcia chloralhydrátu) enzýmov. Niektoré liečivá (napríklad mesalazín) sa v čreve redukujú pôsobením reduktáz produkovaných črevnými baktériami.
Hydrolýza vykonáva väčšina LP nemikrozomálne enzýmy (esterázy, amidázy, fosfatázy) v krvnej plazme a tkanivách (hlavne v pečeni). V dôsledku pridania vody sa éterové, amidové a fosfátové väzby v molekulách liečiva rozbijú. Estery (suxametónium, prokaín, benzokaín, kyselina acetylsalicylová) a amidy (prokaínamid, indometacín) podliehajú hydrolýze. Niektoré liečivá sú hydrolyzované tzv mikrozomálne enzýmy, napríklad amidázy (lokálne anestetiká zo skupiny amidov). Mikrozomálny enzým epoxyhydroláza hydrolyzuje vysoko reaktívne metabolity vznikajúce počas mikrozomálnej oxidácie určitých liečiv (napríklad karbamazepínu) za vzniku neaktívnych zlúčenín.
|
izozýmy |
Substráty |
Induktory |
Inhibítory |
|
Kofeín, teofylín, paracetamol, warfarín, tamoxifén, klomipramín |
Fenobarbital, omeprazol, rifampicín, látky nachádzajúce sa v cigaretovom dyme a vyprážaných potravinách (benzopyrény, metylcholantrény), brokolica, ružičkový kel |
Ciprofloxacín, cimetidín, klaritromycín, erytromycín |
|
|
Ibuprofén, fenytoín, tolbutamid, warfarín |
Rifampicín, fenobarbital |
Diklofenak, cimetidínsulfónamidy, etanol (jednorazová dávka) |
|
|
Diazepam, naproxén, propranolol, omeprazol |
Rifampicín, fenobarbital |
Omeprazol, fluoxetín |
|
|
Kodeín, klozapín, omeprazol, metoprolol, timolol, haloperidol, tricyklické antidepresíva |
Neznáme |
Amiodarón, haloperidol, fluoxetín, chinidín, cimetidín |
|
|
Etanol, paracetamol, halotan, enfluran |
Etanol (chronické užívanie), izoniazid |
Disulfiram, ritonavir |
|
|
Amiodarón, warfarín, verapamil, diazepam, diltiazem, ketokonazol, kortikosteroidy, kokaín lovastatín, lidokaín, losartan, makrolidy, midazolam, nifedipín, progesterón, ritonavir, spironolaktón, sulfametoxazol, lakchironosterón, testosterón |
barbituráty, rifampicín, fenytoín, karbamazepín, glukokortikoidy, fenylbutazón, ľubovník bodkovaný |
Ketokonazol, metronidazol, omeprazol, cimetidín, chinidín, ciprofloxacín, erytromycín, klaritromycín, chinidín, furanokumaríny v grapefruitovej šťave |
Litas vytvorené v dôsledku nesyntetických reakcií môžu mať rovnakú a niekedy dokonca vyššiu aktivitu ako počiatočné zlúčeniny. Tvorba aktívnych metabolitov poskytuje dlhodobý účinok niektorých liekov (napríklad diazepamu). Príkladom liečiv, ktoré sú v počiatočnom stave neaktívne a aktivujú sa počas metabolizmu, sú prekurzory liečiv (proliečivá). Napríklad antihypertenzíva zo skupiny inhibítorov angioten-konvertujúceho enzýmu (enalapril, fosinopril) sa v tele hydrolyzujú za vzniku účinných látok. Pomocou proliečiv možno vyriešiť problémy s dodaním liečiva na miesto jeho pôsobenia. Dopamínový prekurzor levodopa teda na rozdiel od dopamínu preniká do centrálneho nervového systému, kde sa vplyvom DOPA dekarboxylázy mení na dopamín.
V niektorých prípadoch sa pri metabolickej premene tvoria toxické zlúčeniny. Príkladom je tvorba intermediárneho toxického metabolitu (N-acetyl-para-benzochinónimín) počas mikrozomálnej oxidácie analgetika paracetamolu. K inaktivácii tohto metabolitu dochádza v dôsledku väzby s glutatiónom, avšak po vyčerpaní zásob glutatiónu (hlavne v dôsledku predávkovania liekom) toxický účinok na pečeni.
Biosyntetická transformácia
V procese biosyntetickej syntézy sa zvyšky endogénnych zlúčenín (kyselina glukurónová alebo sírová) pridávajú k funkčným skupinám (aminoskupiny, hydroxylové, karboxylové skupiny) molekúl liečiv alebo ich metabolitov, glutatión, glycín atď.) alebo k vysoko polárnym chemickým skupinám. (acetyl, metyl). Tieto reakcie prebiehajú za účasti enzýmov (hlavne transferáz) pečene, ako aj enzýmov iných tkanív (pľúca, obličky). Enzýmy sú obsiahnuté v endoplazmatickom retikule hepatocytov (mikrozomálne enzýmy) alebo v cytosolickej frakcii.
Najbežnejšou reakciou je konjugácia s kyselina glukurónová. K adícii zvyškov kyseliny glukurónovej (tvorba glukuronidov) dochádza za účasti mikrozomálneho enzýmu uridyldifosfátglukuronyltransferáza (enzým obsahujúci cytochróm P-450), ktorý má nízku substrátovú špecifickosť, v dôsledku čoho tento enzým metabolizuje mnohé liečivá
a ich metabolity (ako aj niektoré endogénne látky ako bilirubín).
V konjugačnej reakcii s glutatión vstupujú niektoré reaktívne látky (epoxidy, chinóny), vrátane intermediárnych metabolitov vytvorených v dôsledku mikrozomálnej oxidácie (napríklad paracetamol), v dôsledku čoho ich toxicita prudko klesá.
V procese konjugácie sa tvoria vysoko polárne hydrofilné zlúčeniny, ktoré sa rýchlo vylučujú obličkami alebo žlčou do lúmenu čreva. Konjugáty sú spravidla menej aktívne a toxické ako pôvodné liečivá alebo ich metabolity.
Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu liečivých látok
Aktivita enzýmov, ktoré metabolizujú liečivá, a teda aj rýchlosť ich biotransformácie, závisí od pohlavia, veku, stavu organizmu, súčasného podávania iných liečiv, ako aj od niektorých látok obsiahnutých v potrave.
U mužov je aktivita mikrozomálnych enzýmov vyššia ako u žien, pretože syntézu týchto enzýmov stimulujú mužské pohlavné hormóny. Látky ako etanol, estrogény, benzodiazepíny, salicyláty sa u mužov metabolizujú rýchlejšie ako u žien.
V embryonálnom období chýba väčšina enzýmov metabolizmu liečiv. U novorodencov je v prvých 2-4 týždňoch života aktivita mnohých enzýmov (najmä enzýmov zapojených do konjugačných reakcií) znížená a dostatočnú úroveň dosiahne až po 1-6 mesiacoch. Preto sa v prvých týždňoch života deťom neodporúča predpisovať lieky, ako je chloramfenikol, pretože v dôsledku nedostatočnej aktivity mikrozomálnych enzýmov sa procesy konjugácie jeho toxického metabolitu spomaľujú.
V starobe sa znižuje aktivita niektorých mikrozomálnych enzýmov, prietok krvi v pečeni a hmota pečene, v dôsledku čoho sa znižuje rýchlosť metabolizmu mnohých liekov (u osôb nad 60 rokov sa takéto lieky predpisujú v nižších dávkach).
Pri ochoreniach pečene sa znižuje aktivita mikrozomálnych enzýmov a spomaľuje sa biotransformácia mnohých liečiv, čo vedie k zvýšeniu a predĺženiu ich účinku. Zníženie rýchlosti prietoku krvi
ka tiež výrazne spomaľuje metabolizmus niektorých liekov (morfín, lidokaín), preto pri srdcovom zlyhávaní môžu bežné dávky týchto liekov vyvolať toxické účinky. Funkčné dysfunkcie štítna žľaza zvýšiť (s hypertyreózou) alebo znížiť (s hypotyreózou) biotransformáciu liečiv. Diabetes mellitus a iné poruchy endokrinného systému tiež ovplyvňujú metabolizmus liekov.
Syntéza mikrozomálnych enzýmov môže byť zvýšená (enzýmová indukcia) pod vplyvom rôznych drog, niektorých látok obsiahnutých v potravinách, cigaretovom dyme, životnom prostredí a pod. Môžu byť indukované enzýmy, ktoré sa zúčastňujú tak nesyntetických reakcií, ako aj konjugačných reakcií (hlavne s kyselinou glukurónovou).
Pri pôsobení induktorov mikrozomálnych enzýmov sa zvyšuje rýchlosť biotransformácie liečiv, ktoré sú týmito enzýmami metabolizované (pozri tabuľky 1-2), čo vedie k oslabeniu ich terapeutického účinku. Keďže CYP3A4 sa podieľa na metabolizme mnohých liekov (viac ako 60 % liekov používaných v klinickej praxi), indukcia tohto izoenzýmu môže mať často nežiaduce následky. Niektoré lieky (napríklad fenobarbital, rifampicín) sú univerzálnymi induktormi, ktoré zvyšujú aktivitu niekoľkých izoenzýmov cytochrómu P-450, vrátane CYP3A4, a v dôsledku toho oslabujú terapeutický účinok mnohých liekov. Napríklad účinnosť perorálnych kontraceptív sa môže znížiť počas liečby rifampicínom alebo fenobarbitalom v dôsledku zrýchlenia metabolizmu ich základných estrogénov a progestínov.
Ak sa v procese biotransformácie liečiv tvoria toxické metabolity, indukcia enzýmov metabolizujúcich túto látku vedie k zvýšeniu rizika jej toxického účinku. Indukcia CYP2E1 pri chronickom užívaní alkoholu (pozri tabuľku 1-2) teda zvyšuje toxicitu paracetamolu.
Účinok induktorov syntézy mikrozomálnych enzýmov (vrátane fenobarbitalu) sa spravidla vyvíja pomaly (niekoľko týždňov). Rifampicín má rýchlejší účinok, výrazne zvyšuje aktivitu enzýmov v priebehu niekoľkých dní od začiatku užívania.
Prípravky z niektorých liečivých rastlín môžu urýchliť metabolizmus liečiv. Napríklad prípravky z ľubovníka bodkovaného používané v
ako mierne antidepresíva indukujú izoenzým CYP3A4 a tým oslabujú alebo zabraňujú účinku liekov, ktoré sú metabolizované za účasti tohto izoenzýmu.
Polycyklické aromatické uhľovodíky (benzopyrény, metylcholantrény) obsiahnuté v tabakovom dyme, niektoré látky používané v priemysle (napríklad polychlórované bifenyly) alebo chemické vedľajšie produkty (dioxín) indukujú izoenzým CYP1A2. Indukcia izoenzýmu CYP2E1 sa vyvíja pri chronickom užívaní alkoholu (pozri tabuľku 1-2).
V niektorých prípadoch sa môže rýchlosť metabolizmu samotného induktora zvýšiť (autoindukcia), v dôsledku toho sú jeho farmakologické účinky oslabené. Autoindukcia je veľmi typická pre barbituráty (najmä fenobarbital) a je dôvodom rozvoja tolerancie pri dlhodobom užívaní.
Niektoré lieky znižujú aktivitu mikrozomálnych enzýmov, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie látok metabolizovaných týmito enzýmami v krvi. To môže viesť k rozvoju toxických účinkov. Napríklad cimetidín, niektoré makrolidové antibiotiká, ketokonazol, ciprofloxacín, inhibujúce cytochróm CYP3A4 / 3A5, spomaľujú mikrozomálnu oxidáciu warfarínu, čo môže zvýšiť jeho antikoagulačný účinok a vyvolať krvácanie. Toxický účinok teofylínu, ktorý sa metabolizuje za účasti cytochrómu CYP1A2, sa prudko zvyšuje, ak sa podáva súčasne s antibakteriálnym liekom ciprofloxacínom, ktorý inhibuje tento enzým. Furanokumaríny v grapefruitovej šťave inhibujú CYP3A4 / 3A5 a výsledkom je účinok mnohých
LP (pozri tabuľky 1-2).
Na rozdiel od induktorov metabolizmu pôsobia inhibítory enzýmov rýchlejšie (inhibičný účinok sa pozoroval 24 hodín po užití príslušného lieku).
Pri súčasnom užívaní liekov s induktormi alebo inhibítormi ich metabolizmu je potrebné upraviť predpísané dávky týchto látok.
Zmeny v aktivite enzýmov metabolizmu liečiv môžu byť podmienené genetickými faktormi. Takéto zmeny sú založené na génových mutáciách, ktoré sa prenášajú z generácie na generáciu a ktoré kódujú syntézu týchto enzýmov. Tento jav sa nazýva
genetický polymorfizmus a vedie k významným interindividuálnym rozdielom v metabolizme liečiva. Zároveň sa u určitého percenta pacientov užívajúcich tento liek môže zvýšiť aktivita metabolizujúcich enzýmov, urýchliť proces biotransformácie lieku a znížiť jeho účinok. A naopak, aktivita enzýmov môže byť znížená (enzýmový nedostatok), v dôsledku čoho bude biotransformácia lieku prebiehať pomalšie a jeho účinok sa zvýši až do výskytu toxických účinkov. Často sa zaznamenáva genetický polymorfizmus izoenzýmov cytochrómu P-450.
Sú známe prípady genetického polymorfizmu enzýmov, ktoré nesúvisia so systémom cytochrómu P-450. Napríklad pri acetylácii antituberkulotika izoniazidu určité percento pacientov v populácii odhalí deficit enzýmu N-acetyltransferázy („pomalé acetylátory“), zatiaľ čo u iných pacientov je aktivita tohto enzýmu zvýšená („“ rýchle acetylátory“). V "pomalých acetylátoroch" je koncentrácia izoniazidu v krvnej plazme 4-6 krát vyššia ako v "rýchlych acetylátoroch", čo môže byť príčinou toxického účinku lieku. Príklady vplyvu genetického deficitu niektorých enzýmov na účinok liekov sú uvedené v tabuľke. 1-3.
|
Enzým |
Špeciálne reakcie |
Liečivé látky |
Prevalencia |
|
Glukóza-6-erytrocytová fosfátdehydrogenáza |
Hemolýza erytrocytov v dôsledku tvorby chinónu. Hemolytická anémia |
Chinín, chinidín, sulfónamidy, chloramfenikol |
Tropické a subtropické krajiny (do 100 miliónov ľudí) |
|
transferáza |
Zvýšenie frekvencie vedľajšie účinky. |
Izoniazid, sulfónamidy, prokaínamid |
Kaukazčania (až 50 % populácie) |
|
Pseudocholínesteráza v plazme |
Predĺženie relaxačného účinku na kostrové svalstvo (6-8 hodín namiesto 5-7 minút) |
Suxametónium |
Kaukazčania (0,04 % populácie), Eskimáci (1 % populácie) |
| " |
Interakcie, ktoré znižujú koncentráciu liečivých látok, zahŕňajú:
Znížená absorpcia v gastrointestinálnom trakte.
Indukcia pečeňových enzýmov.
Znížená bunková absorpcia.
I. Znížená absorpcia v gastrointestinálnom trakte.
II.Indukcia pečeňových enzýmov.
Ak je hlavnou cestou eliminácie liečiva metabolizmus, potom zrýchlenie metabolizmu vedie k zníženiu koncentrácie liečiva v cieľových orgánoch. Väčšina z liečivé látky sa metabolizujú v pečeni - orgáne s veľkou bunkovou hmotou, vysokým prietokom krvi a obsahom enzýmov. Prvá reakcia v metabolizme mnohých liečiv je katalyzovaná pečeňovými mikrozomálnymi enzýmami spojenými s cytochrómom P450 a obsiahnutými v endoplazmatickom retikule. Tieto enzýmy oxidujú molekuly liečiv rôznymi mechanizmami – hydroxyláciou aromatického kruhu, N-demetyláciou, O-demetyláciou a sulfooxidáciou. Molekuly produktov týchto reakcií sú zvyčajne polárnejšie ako molekuly ich prekurzorov, a preto sa ľahšie odstraňujú obličkami.
Expresia niektorých izoenzýmov cytochrómu P450 je regulovaná a ich obsah v pečeni sa môže pod vplyvom niektorých liekov zvýšiť.
Typickou látkou, ktorá vyvoláva indukciu pečeňových mikrozomálnych enzýmov, je fenobarbital. Ostatné barbituráty robia to isté. Indukčný účinok fenobarbitalu sa prejavuje už pri dávke 60 mg/deň.
Indukciu mikrozomálnych pečeňových enzýmov spôsobujú aj rifampicín, karbamazepín, fenytoín, glutetimid; pozoruje sa u fajčiarov, keď sú vystavení insekticídom obsahujúcim chlór, ako je DDT, a neustálemu požívaniu alkoholu.
Fenobarbital, rifampicín a iné induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov spôsobujú zníženie sérovej koncentrácie mnohých liečiv, vrátane warfarínu, chinidínu, mexiletínu, verapamilu, ketokonazolu, itrakonazolu, cyklosporínu, dexametazónu, metylprednizolónu, prednizolónu (aktívnych steroidov metniazolu, prednizolónu, predniazolu, steroidov). a metirapone. Tieto interakcie sú skvelé klinický význam... Takže, ak pacient na pozadí nepriamych antikoagulancií dosiahne správnu úroveň zrážanlivosti krvi, ale súčasne berie nejaký induktor mikrozomálnych pečeňových enzýmov, potom ak je tento zrušený (napríklad pri prepustení), sérová koncentrácia antikoagulancia sa zvýši. V dôsledku toho môže dôjsť k krvácaniu.
Existujú významné individuálne rozdiely v indukovateľnosti enzýmov v metabolizme liečiv. U niektorých pacientov fenobarbital tento metabolizmus prudko zvyšuje, u iných nemá takmer žiadny účinok.
Fenobarbital indukuje nielen indukciu niektorých izoenzýmov cytochrómu P450, ale tiež zvyšuje prietok krvi pečeňou, stimuluje sekréciu žlče a transport organických aniónov v hepatocytoch.
Niektoré liečivé látky môžu tiež zvýšiť konjugáciu iných látok s bilirubínom.
III.. Znížená bunková absorpcia.
Deriváty guanidínu používané na liečbu arteriálnej hypertenzie (guanetidín a guanadrel) sa prenášajú do adrenergných neurónov v dôsledku aktívneho transportu biogénnych amínov. Fyziologickou úlohou tohto transportu je spätné vychytávanie adrenergných mediátorov, ale s jeho pomocou možno proti koncentračnému gradientu transportovať aj mnohé iné štruktúrne podobné zlúčeniny, vrátane derivátov guanidínu.
Interakciu množstva liečivých látok v procese ich distribúcie v organizme možno považovať za jedno z dôležitých farmakokinetických štádií, ktoré charakterizuje ich biotransformáciu vedúcu vo väčšine prípadov k tvorbe metabolitov.
Metabolizmus (biotransformácia) – proces chemickej modifikácie liečiv v organizme.
Metabolické reakcie sa delia na nesyntetické(keď liečivé látky prechádzajú chemickými premenami, oxidáciou, redukciou a hydrolytickým štiepením alebo niekoľkými z týchto premien) - I. fáza metabolizmu a syntetický(konjugačná reakcia a pod.) - fáza II. Nesyntetické reakcie zvyčajne predstavujú iba počiatočné štádiá biotransformácie a výsledné produkty sa môžu podieľať na syntetických reakciách a potom môžu byť eliminované.
Produkty nesyntetických reakcií môžu mať farmakologickú aktivitu. Ak aktivitou nie je samotná látka zavedená do tela, ale nejaký metabolit, potom sa nazýva proliečivo.
|
Niektoré liečivé látky, ktorých metabolické produkty majú významnú terapeutickú aktivitu |
|
|
Liečivá látka |
Aktívny metabolit |
|
alopurinol |
Alloxantín |
|
amitriptylín |
nortriptylín |
|
kyselina acetylsalicylová* |
Kyselina salicylová |
|
Acetohexamid |
Hydroxyhexamid |
|
glutetimid |
4-hydroxyglutetimid |
|
Diazelam |
desmetyldiazepam |
|
digitoxín |
digoxín |
|
imipramín |
desipramín |
|
kortizón |
Hydrokortizón |
|
lidokaín |
destillidokaín |
|
metyldopa |
metylnoradrenalín |
|
Prednison* |
Prednison |
|
propranolol |
4-hydroxyprolranolol |
|
Spironolaktón |
Canrenon |
|
trimeperidín |
Normperidín |
|
fenacetín* |
acetaminofén |
|
fenylbutazón |
Oxyfenbutazón |
|
Flurazepam |
desetylflurazepam |
|
Chloralhydrát* |
trichlóretanol |
|
Chlordiazepoxid |
Desmetylchlórdiazepoxid |
|
* proliečivá, terapeutické pôsobenie poskytujú najmä produkty ich metabolizmu. |
|
Nesyntetické metabolické reakcie liečiv sú katalyzované mikrozomálnymi enzýmovými systémami endoplazmatického retikula pečene alebo nemikrozomálnymi enzýmovými systémami. Medzi tieto látky patria: amfetamín, warfarín, imipramín, meprobamát, prokaínamid, fenacetín, fenytoín, fenobarbital, chinidín.
Pri syntetických reakciách (konjugačných reakciách) je liečivo alebo metabolit produktom nesyntetickej reakcie, pričom sa spája s endogénnym substrátom (glukurónová, kyselina sírová, glycín, glutamín) za vzniku konjugátov. Spravidla nemajú biologickú aktivitu a ako vysoko polárne zlúčeniny sú dobre filtrované, ale zle sa reabsorbujú v obličkách, čo prispieva k ich rýchlej eliminácii z tela.
Najbežnejšie konjugačné reakcie sú: acetylácia(hlavná metabolická dráha sulfónamidov, ako aj hydralazínu, izoniazidu a prokaínamidu); sulfatácia(reakcia medzi látkami s fenolovými alebo alkoholovými skupinami a anorganickým sulfátom. Zdrojom síranu môžu byť kyseliny obsahujúce síru, napr. cysteín); metylácia(niektoré katecholamíny, niacínamid, tiouracil sú inaktivované). Príklady rôznych typov reakcií metabolitov liekov sú uvedené v tabuľke.
|
Typy reakcií metabolizmu liečiv |
|
|
Typ reakcie |
Liečivá látka |
|
I. NESYNTETICKÉ REAKCIE (katalyzované enzýmami endoplazmatického retikula alebo nemikrozomálnymi enzýmami) |
|
|
Oxidácia |
|
|
Alifatická hydroxylácia alebo oxidácia bočného reťazca molekuly |
Tiolental, metohexital, pentazocín |
|
Aromatická hydroxylácia alebo hydroxylácia aromatického kruhu |
Amfetamín, lidokaín, kyselina salicylová, fenacetín, fenylbutazón, chlórpromazín |
|
O-dealkylácia |
Fenacetín, kodeín |
|
N-dealkylácia |
Morfín, kodeín, atropín, imipramín, izoprenalín, ketamín, fentanyl |
|
S-dealkylácia |
Deriváty kyseliny barbiturovej |
|
N-oxidácia |
Aminazín, imipramín, morfín |
|
S-oxidácia |
Aminazin |
|
Deaminácia |
Fenamín, gisgamín |
|
Odsírenie |
Tiobarbituráty, tioridazín |
|
Dehalogenácia |
Halotan, metoxyfluran, enfluran |
|
zotavenie |
|
|
Obnova azoskupiny |
Sulfanilamid |
|
Obnova nitroskupiny |
Nitrazepam, chloramfenikol |
|
Redukcia karboxylových kyselín |
Prednison |
|
Redukcia katalyzovaná alkoholdehydrogenázou |
Etanol, chloralhydrát |
|
Hydrolýza éteru |
Kyselina acetylsalicylová, norzpinefrín, kokaín, prokaínamid |
|
Hydrolýza amidu |
Lidokaín, pilokarpín, izoniazid novokaínamid fentanyl |
|
II. SYNTETICKÉ REAKCIE |
|
|
Konjugácia s kyselinou glukurónovou |
Kyselina salicylová, morfín, paracetamol, nalorfín, sulfónamidy |
|
Sulfátová konjugácia |
Izoprenalín, morfín, paracetamol, salicylamid |
|
Konjugácia aminokyselín: |
|
|
Kyselina salicylová, kyselina nikotínová |
|
Kyselina izonikotínová |
|
paracetamol |
|
Acetylácia |
Novokaínamid, sulfónamidy |
|
Metylácia |
norepinefrín, histamín, tiouracil, kyselina nikotínová |
Premena niektorých liečivých látok užívaných perorálne výrazne závisí od aktivity enzýmov produkovaných črevnou mikroflórou, kde dochádza k hydrolýze nestabilných srdcových glykozidov, čo výrazne znižuje ich srdcový účinok. Enzýmy produkované rezistentnými mikroorganizmami katalyzujú hydrolýzu a acetylačné reakcie, v dôsledku ktorých antimikrobiálne látky strácajú svoju aktivitu.
Existujú príklady, keď enzymatická aktivita mikroflóry prispieva k tvorbe liečivých látok, ktoré vykazujú svoju aktivitu. Takže ftalazol (ftalylsulfatiazol) prakticky nevykazuje antimikrobiálnu aktivitu mimo tela, ale pod vplyvom enzýmov črevnej mikroflóry sa hydrolyzuje za vzniku norsulfazolu a kyseliny ftalovej, ktoré majú antimikrobiálny účinok. Za účasti enzýmov črevnej sliznice sa hydrolyzuje rezerpín a kyselina acetylsalicylová.
Hlavným orgánom, kde prebieha biotransformácia liečivých látok, je však pečeň. Po vstrebaní v čreve sa cez vrátnicu dostávajú do pečene, kde prechádzajú chemickými premenami.
Cez pečeňovú žilu sa liečivé látky a ich metabolity dostávajú do systémového obehu. Kombinácia týchto procesov sa nazýva "first pass effect" alebo presystémová eliminácia, v dôsledku čoho sa môže meniť množstvo a účinnosť látky vstupujúcej do celkového krvného obehu.
|
Liečivé látky s "first pass effect" cez pečeň |
||
|
Alprenolol |
kortizón |
oxprenolol |
|
aldosterón |
Labetalol |
Organické dusičnany |
|
Kyselina acetylsalicylová |
lidokaín |
pentazocín |
|
verapamil |
metoprolol |
Prolranolol |
|
Hydralazín |
Moracizin |
Reserpine |
|
izoprenalín |
fenacetín |
|
|
imipramín |
metoklopamid |
fluorouracil |
|
izoprenalín |
metyltestosterón |
|
Treba mať na pamäti, že keď sa lieky užívajú perorálne, ich biologická dostupnosť je u každého pacienta individuálna a u každého lieku sa líši. Látky, ktoré prechádzajú významnými metabolickými premenami počas prvého prechodu pečeňou, nemusia mať farmakologický účinok, napríklad lidokaín, nitroglycerín. Navyše metabolizmus prvého prechodu môže prebiehať nielen v pečeni, ale aj v iných vnútorných orgánoch. Napríklad chlórpromazín sa viac metabolizuje v črevách ako v pečeni.
Priebeh presystémovej eliminácie jednej látky je často ovplyvnený inými liečivými látkami. Napríklad chlórpromazín znižuje „efekt prvého prechodu“ propranololu, v dôsledku čoho sa zvyšuje koncentrácia β-blokátora v krvi.
Absorpcia a presystémová eliminácia určujú biologickú dostupnosť a do značnej miery aj účinnosť liečivých látok.
Vedúcu úlohu v biotransformácii liečivých látok zohrávajú enzýmy endoplazmatického retikula pečeňových buniek, ktoré sú často tzv. mikrozomálne enzýmy. Je známych viac ako 300 liečivých látok, ktoré dokážu zmeniť aktivitu mikrozomálnych enzýmov.... Látky, ktoré zvyšujú ich aktivitu, sú tzv induktory.
Induktory pečeňových enzýmov sú: tabletky na spanie (barbituráty, chloralhydrát), trankvilizéry(diazepam, chlórdiazepoxid, meprobamát), antipsychotiká(chlórpromazín, trifluoperazín), antikonvulzíva(fenytoín), protizápalový(fenylbutazón), niektoré antibiotiká(rifampicín), diuretiká(spironolaktón) atď.
Potravinové prísady, malé dávky alkoholu, káva, chlórované insekticídy (dichlórdifenyltrichlóretán (DDT), hexachlóran) sa tiež považujú za aktívne induktory pečeňových enzýmových systémov. V malých dávkach môžu niektoré lieky, ako napríklad fenobarbital, fenylbutazón, nitráty, stimulovať vlastný metabolizmus (autoindukciu).
Pri spoločnom vymenovaní dvoch liečivých látok, z ktorých jedna indukuje pečeňové enzýmy a druhá sa metabolizuje v pečeni, sa musí dávka druhej zvýšiť a keď sa induktor zruší, musí sa znížiť. Klasickým príkladom tejto interakcie je kombinácia nepriamych antikoagulancií a fenobarbitalu. Špeciálne štúdie ukázali, že v 14% prípadov je príčinou krvácania počas liečby antikoagulanciami zrušenie liekov, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy.
Antibiotikum rifampicín má veľmi vysokú indukčnú aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, zatiaľ čo fenytoín a meprobamát sú o niečo menej aktívne.
Fenobarbital a iné induktory pečeňových enzýmov sa neodporúčajú používať v kombinácii s paracetamolom a inými liečivými látkami, ktorých produkty biotransformácie sú toxickejšie ako pôvodné zlúčeniny. Niekedy sa na urýchlenie biotransformácie zlúčenín (metabolitov), ktoré sú pre telo cudzie, používajú induktory pečeňových enzýmov. Na liečbu žltačky s poruchou konjugácie bilirubínu s kyselinou glukurónovou možno teda použiť fenobarbital, ktorý podporuje tvorbu glukuronidov.
Indukcia mikrozomálnych enzýmov sa často považuje za nežiaduci jav, pretože zrýchlenie biotransformácie liečiv vedie k tvorbe neaktívnych alebo menej aktívnych zlúčenín a zníženiu terapeutického účinku. Napríklad rifampicín môže znížiť úspešnosť liečby glukokortikosteroidmi, čo vedie k zvýšeniu dávky hormonálneho lieku.
Oveľa menej často sa v dôsledku biotransformácie liečivej látky tvoria aktívnejšie zlúčeniny. Najmä počas liečby furazolidónom sa v tele 4-5 dní hromadí dihydroxyetylhydrazín, ktorý blokuje monoaminooxidázu (MAO) a aldehyddehydrogenázu, ktorý katalyzuje oxidáciu aldehydov na kyseliny. Pacienti užívajúci furazolidón by preto nemali konzumovať alkoholické nápoje, pretože koncentrácia acetaldehydu tvoreného etylalkoholom v krvi môže dosiahnuť takú úroveň, pri ktorej sa vyvíja výrazný toxický účinok tohto metabolitu (acetaldehydový syndróm).
Liečivé látky, ktoré znižujú alebo úplne blokujú aktivitu pečeňových enzýmov, sa nazývajú inhibítory.
Medzi lieky, ktoré inhibujú aktivitu pečeňových enzýmov patria narkotické analgetiká, niektoré antibiotiká (aktinomycín), antidepresíva, cimetidín atď. V dôsledku použitia kombinácie liekov, z ktorých jeden inhibuje pečeňové enzýmy, sa rýchlosť metabolizmu iného lieku spomalí. nadol, jeho koncentrácia v krvi sa zvyšuje a riziko vedľajších účinkov. Antagonista histamínových H 2 -receptorov cimetidín teda v závislosti od dávky inhibuje aktivitu pečeňových enzýmov a spomaľuje metabolizmus nepriamych antikoagulancií, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť krvácania, ako aj β-blokátorov, čo vedie k závažnej bradykardii a arteriálnej hypotenzia. Možno inhibícia metabolizmu nepriamych antikoagulancií chinidínom. Vedľajšie účinky, ktoré sa vyvinú pri tejto interakcii, môžu byť závažné. Chloramfenikol inhibuje výmenu tolbutamidu, difenylhydantoínu a neodikumarínu (etylbiscumacetát). Opisuje sa rozvoj hypoglykemickej kómy pri kombinovanej liečbe chloramfenikolom a tolbutamidom. Sú známe smrteľné prípady, keď sa pacientom súčasne predpisuje azatioprín alebo merkaptopurín a alopurinol, ktorý inhibuje xantínoxidázu a spomaľuje metabolizmus imunosupresív.
V lekárskej praxi sa niekedy špeciálne využíva schopnosť niektorých látok narúšať metabolizmus iných. Napríklad disulfiram sa používa pri liečbe alkoholizmu. Tento liek blokuje metabolizmus etylalkoholu v štádiu acetaldehydu, ktorého akumulácia spôsobuje nepohodlie... Podobne pôsobí aj metronidazol a antidiabetiká zo skupiny derivátov sulfonylmočoviny.
Pri otravách metylalkoholom sa používa akási blokáda aktivity enzýmu, ktorej toxicitu určuje formaldehyd vznikajúci v organizme pod vplyvom enzýmu alkoholdehydrogenázy. Tiež katalyzuje premenu etylalkoholu na acetaldehyd a afinita enzýmu k etylalkoholu je vyššia ako k metylalkoholu. Ak sú teda v médiu prítomné oba alkoholy, enzým katalyzuje najmä biotransformáciu etanolu a formaldehyd, ktorý má výrazne vyššiu toxicitu ako acetaldehyd, vzniká v menšom množstve. Etylalkohol sa teda môže použiť ako protijed (protijed) pri otravách metylalkoholom.
Etylalkohol mení biotransformáciu mnohých liečivých látok... Jeho jednorazové použitie blokuje inaktiváciu rôznych liečivých látok a môže zvýšiť ich účinok. V počiatočnom štádiu alkoholizmu môže dôjsť k zvýšeniu aktivity pečeňových mikrozomálnych enzýmov, čo vedie k oslabeniu účinku liečivých látok v dôsledku zrýchlenia ich biotransformácie. Naopak, na viac neskorších štádiách alkoholizmu, kedy sú narušené mnohé funkcie pečene, treba mať na pamäti, že sa môže výrazne zvýšiť účinok liečivých látok, ktorých biotransformácia v pečeni je narušená.
Interakcia liečivých látok na metabolickej úrovni sa môže realizovať prostredníctvom zmeny prietoku krvi v pečeni. Je známe, že faktormi limitujúcimi metabolizmus liečiv s výrazným účinkom primárnej eliminácie (propranolol, verapamil atď.) je množstvo prekrvenia pečene a v oveľa menšej miere aktivita hepatocytov. V tomto ohľade akékoľvek liečivé látky, ktoré znižujú regionálny pečeňový obeh, znižujú rýchlosť metabolizmu tejto skupiny liekov a zvyšujú ich obsah v krvnej plazme.
Hepatológ → O pečeni → Zmeny pečeňových enzýmov s rôzne patológie, ich diagnostická hodnota
Skupina bielkovinových látok, ktoré zvyšujú aktivitu rôznych metabolických procesov, sa nazývajú enzýmy.
Úspešné biologické reakcie vyžadujú špeciálne podmienky- zvýšená teplota, určitý tlak alebo prítomnosť určitých kovov.
Enzýmy pomáhajú urýchliť chemické reakcie bez toho, aby boli splnené tieto podmienky.
Čo sú pečeňové enzýmy
Enzýmy sa na základe svojej funkcie nachádzajú vo vnútri bunky, na bunkovej membráne, sú súčasťou rôznych bunkových štruktúr a zúčastňujú sa reakcií v nej. Podľa vykonávanej funkcie sa rozlišujú tieto skupiny:
hydrolázy – rozkladajú molekuly látok, syntetázy – podieľajú sa na molekulárnej syntéze, transferázy – transportujú časti molekúl, oxidoreduktázy – ovplyvňujú redoxné reakcie v bunke, izomerázy – menia konfiguráciu molekúl, lyázy – vytvárajú ďalšie molekulové väzby.
Mnoho enzýmov vyžaduje na fungovanie ďalšie kofaktory. Všetky vitamíny a mikroelementy zohrávajú svoju úlohu.
Čo sú pečeňové enzýmy
Každá bunková organela má svoj vlastný súbor látok, ktoré určujú jej funkciu v živote bunky. Enzýmy energetického metabolizmu sú lokalizované na mitochondriách, granulárne endoplazmatické retikulum je viazané na syntézu bielkovín, hladké retikulum sa podieľa na metabolizme lipidov a sacharidov, lyzozómy obsahujú hydrolyzačné enzýmy.
Enzýmy, ktoré možno detegovať v krvnej plazme, sa bežne delia do troch skupín:
Tajomstvo. Syntetizujú sa v pečeni a uvoľňujú sa do krvi. Príkladom sú enzýmy zrážania krvi, cholínesteráza, indikátor alebo bunkové (LDH, glutamátdehydrogenáza, kyslá fosfatáza, ALT, AST). Normálne sa ich v sére nachádzajú iba stopy. ich umiestnenie je intracelulárne. Poškodenie tkanív spôsobuje uvoľňovanie týchto enzýmov do krvi, podľa ich počtu sa dá posúdiť hĺbka lézie.Vylučovacie enzýmy sa syntetizujú a vylučujú spolu so žlčou (alkalická fosfatáza). Porušenie týchto procesov vedie k zvýšeniu ich parametrov v krvi.
Aké enzýmy sa používajú v diagnostike
Patologické procesy sú sprevádzané objavením sa syndrómov cholestázy a cytolýzy. Každý z nich je charakterizovaný svojimi vlastnými zmenami v biochemických parametroch sérových enzýmov.
Cholestatický syndróm je porucha sekrécie žlče. Je určená zmenou aktivity nasledujúcich ukazovateľov:
zvýšenie vylučovacích enzýmov (alkalická fosfatáza, GGTP, 5-nukleotidáza, glukuronidáza); zvýšenie bilirubínu, fosfolipidov, žlčových kyselín, cholesterolu.
Cytolytický syndróm hovorí o deštrukcii hepatocytov, zvýšení priepustnosti bunkových membrán. Stav sa vyvíja s vírusovým, toxickým poškodením. Charakteristické sú zmeny indikátorových enzýmov - ALT, AST, aldoláza, LDH.
Alkalická fosfatáza môže byť buď pečeňového alebo kostného pôvodu. Cholestáza je indikovaná paralelným vzostupom GGTP. Aktivita sa zvyšuje s nádormi pečene (žltnutie sa nemusí objaviť). Ak nedôjde k paralelnému zvýšeniu bilirubínu, možno predpokladať rozvoj amyloidózy, abscesu pečene, leukémie alebo granulómu.
GGTP sa zvyšuje súčasne so zvýšením alkalickej fosfatázy a naznačuje vývoj cholestázy. Izolované zvýšenie GGTP môže byť pri zneužívaní alkoholu, keď ešte nie sú žiadne hrubé zmeny v pečeňovom tkanive. Ak sa rozvinie fibróza, cirhóza alebo alkoholická hepatitída, súčasne stúpa hladina iných pečeňových enzýmov.
Transaminázy sú reprezentované frakciami ALT a AST. Aspartátaminotransferáza sa nachádza v mitochondriách pečene, srdca, obličiek a kostrových svalov. Poškodenie ich buniek je sprevádzané uvoľnením veľkého množstva enzýmu do krvi. Alanínaminotransferáza je enzým v cytoplazme. Jeho absolútne množstvo je malé, ale obsah v hepatocytoch je najvyšší v porovnaní s myokardom a svalmi. Preto je zvýšenie ALT špecifickejšie pre poškodenie pečeňových buniek.
Dôležitá je zmena pomeru AST / ALT. Ak je to 2 alebo viac, znamená to hepatitídu alebo cirhózu. Obzvlášť vysoké enzýmy sa pozorujú pri hepatitíde s aktívnym zápalom.
Laktátdehydrogenáza je enzým cytolýzy, ale nie je špecifický pre pečeň. Môže sa zvýšiť u tehotných žien, novorodencov, po ťažkých fyzická aktivita... LDH výrazne stúpa po infarkte myokardu, pľúcnej embólii, rozsiahlych úrazoch s relaxáciou svalov, pri hemolytickej a megaloblastickej anémii. Úroveň LDH je založená na odlišná diagnóza Gilbertova choroba - syndróm cholestázy je sprevádzaný normálnym LDH. Pri iných žltačkách zostáva LDH na začiatku nezmenená a potom stúpa.
Test pečeňových enzýmov
Príprava na analýzu začína deň vopred. Je potrebné úplne vylúčiť alkohol, večer nejesť mastné a vyprážané jedlá. Hodinu pred testom nefajčite.
Plot venózna krv ráno nalačno.
Pečeňový profil zahŕňa určenie nasledujúcich ukazovateľov:
ALT; AST; alkalická fosfatáza; GGTP; bilirubín a jeho frakcie.
Pozor aj na celkovú bielkovinu, zvlášť na hladinu albumínu, fibrinogénu, indikátory glukózy, 5-nukleotidázy, ceruloplazmínu, alfa-1-antitrypsínu.
Diagnostika a normy
Normálne biochemické parametre charakterizujúce funkciu pečene sú uvedené v tabuľke
| Index | Norm |
| Celkový proteín | 65-85 g / l |
| Cholesterol | 3,5-5,5 mmol / l |
| Celkový bilirubín | 8,4-20,5 μmol / l |
| Priamy bilirubín | 2,2-5,1 μmmol/l |
| Nepriamy bilirubín | Až 17,1 μmol / l |
| ALT | U mužov do 45 U/L; u žien do 34 U/L |
| AST | U mužov do 37 U/L, u žien do 30 U/L |
| Ritis koeficient (pomer AST/ALT) | 0,9-1,7 |
| Alkalický fosfát | Až 260 U / l |
| GGTP | Pre mužov 10-71 U/l Pre ženy 6-42 U/L |
Pečeňové enzýmy počas tehotenstva
Väčšina laboratórnych parametrov počas tehotenstva zostáva v normálnom rozmedzí. Ak dôjde k malým výkyvom enzýmov, potom čoskoro po pôrode zmiznú. V treťom trimestri je možný významný nárast alkalickej fosfatázy, ale nie viac ako 4 normy. Je to spôsobené uvoľňovaním enzýmu placentou.
Zvýšenie iných pečeňových enzýmov, najmä v prvej polovici tehotenstva, by malo byť spojené s rozvojom pečeňovej patológie. Môže ísť o poškodenie pečene spôsobené tehotenstvom – intrahepatálna cholestáza, tuková hepatóza. Pri ťažkej gestóze sa prejaví aj zmena v analýzach.
Cirhóza a zmeny v biochémii
Patológia pečene spojená s prestavbou tkaniva spôsobuje zmeny vo všetkých funkciách orgánu. Zaznamenáva sa zvýšenie nešpecifických a špecifických enzýmov. Vysoký stupeň posledný je charakteristický pre cirhózu. Ide o tieto enzýmy:
argináza, fruktóza-1-fosfataldoláza, nukleotidáza.
V biochemickej analýze si môžete všimnúť zmeny v iných ukazovateľoch. Albumín klesá na menej ako 40 g / l, globulíny sa môžu zvýšiť. Cholesterol je nižší ako 2 mmol/l, močovina je nižšia ako 2,5 mmol/l. Je možné zvýšenie haptoglobínu.
Bilirubín sa výrazne zvyšuje v dôsledku rastu priamej a viazanej formy.
Mikrozomálne enzýmy
Endoplazmatické retikulum hepatocytov vytvára dutinové útvary - mikrozómy obsahujúce na svojich membránach skupinu mikrozomálnych enzýmov. Ich účelom je neutralizovať xenobiotiká a endogénne zlúčeniny oxidáciou. Systém zahŕňa niekoľko enzýmov, medzi nimi cytochróm P450, cytochróm b5 a ďalšie. Tieto enzýmy detoxikujú drogy, alkohol, toxíny.
Mikrozomálny systém okysličovaním liečivých látok urýchľuje ich vylučovanie a skracuje dobu pôsobenia na organizmus. Niektoré látky sú schopné zvýšiť aktivitu cytochrómu, vtedy hovoria o indukcii mikrozomálnych enzýmov. Prejavuje sa to zrýchlením rozpadu liečiva. Alkohol, rifampicín, fenytoín, karbamazepín môžu pôsobiť ako induktory.
Iné lieky inhibujú mirozomálne enzýmy, čo sa prejavuje predĺžením životnosti lieku a zvýšením jeho koncentrácie. Ako inhibítory môžu pôsobiť flukonazol, cyklosporín, diltiazem, verapamil, erytromycín.
Pozor! Vzhľadom na možnosť inhibície alebo indukcie mikrozomálnych reakcií môže iba lekár správne predpísať niekoľko liekov súčasne bez poškodenia pacienta.
Úlohu mikrozomálnej oxidácie v živote tela možno len ťažko preceňovať alebo prehliadať. Inaktivácia xenobiotík (toxických látok), odbúravanie a tvorba hormónov nadobličiek, účasť na metabolizme bielkovín a uchovanie genetickej informácie - to je len malá časť známeho zlomku problémov, ktoré sa riešia vďaka mikrozomálnej oxidácii. Ide o autonómny proces v organizme, ktorý začína po vniknutí spúšťacej látky a končí jej elimináciou.
Definícia
Mikrozomálna oxidácia je kaskáda reakcií zaradených do prvej fázy xenobiotickej transformácie. Podstatou procesu je hydroxylácia látok pomocou atómov kyslíka a vznik vody. Vďaka tomu sa mení štruktúra pôvodnej látky a jej vlastnosti môžu byť potlačené aj posilnené.
Mikrozomálna oxidácia umožňuje prechod ku konjugačnej reakcii. Ide o druhú fázu premeny xenobiotík, na konci ktorej sa molekuly produkované vo vnútri tela spoja s už existujúcou funkčnou skupinou. Niekedy sa vytvárajú medziprodukty, ktoré spôsobujú poškodenie pečeňových buniek, nekrózu a onkologickú degeneráciu tkanív.
Oxidácia oxidázového typu
Mikrozomálne oxidačné reakcie prebiehajú mimo mitochondrií, takže spotrebujú asi desať percent všetkého kyslíka vstupujúceho do tela. Hlavnými enzýmami v tomto procese sú oxidázy. Ich štruktúra obsahuje atómy kovov s premenlivou mocnosťou, ako je železo, molybdén, meď a iné, čo znamená, že sú schopné prijímať elektróny. V bunke sa oxidázy nachádzajú v špeciálnych vezikulách (peroxizómoch), ktoré sa nachádzajú na vonkajších membránach mitochondrií a v ER (granulárne endoplazmatické retikulum). Substrát, ktorý sa dostane na peroxizómy, stráca molekuly vodíka, ktoré sa pripájajú k molekule vody a vytvárajú peroxid.
Existuje iba päť oxidáz:
Monoaminooxygenáza (MAO) – pomáha okysličovať adrenalín a iné biogénne amíny produkované v nadobličkách;
Diaminooxygenáza (DAO) – podieľa sa na oxidácii histamínu (mediátor zápalu a alergií), polyamínov a diamínov;
oxidáza L-aminokyselín (t.j. ľavotočivé molekuly);
D-aminokyselinová oxidáza (pravotočivé molekuly);
Xantín oxidáza – bude oxidovať adenín a guanín (dusíkaté bázy obsiahnuté v molekule DNA).
Význam mikrozomálnej oxidácie oxidázového typu je eliminácia xenobiotík a inaktivácia biologicky aktívnych látok. Vedľajším účinkom, ktorý zaujíma významné miesto medzi ostatnými účinkami, je tvorba peroxidu, ktorý má baktericídny účinok a mechanické čistenie v mieste poranenia.
Oxidácia typu oxygenázy
Reakcie typu oxygenázy v bunke prebiehajú aj na granulárnom endoplazmatickom retikule a na vonkajších membránach mitochondrií. To si vyžaduje špecifické enzýmy - oxygenázy, ktoré mobilizujú molekulu kyslíka zo substrátu a zavádzajú ju do oxidovanej látky. Ak je vložený jeden atóm kyslíka, potom sa enzým nazýva monooxygenáza alebo hydroxyláza. V prípade zavedenia dvoch atómov (teda celej molekuly kyslíka) sa enzým nazýva deaxigenáza.
Oxidačné reakcie typu oxygenázy sú zahrnuté v trojzložkovom multienzýmovom komplexe, ktorý sa podieľa na prenose elektrónov a protónov zo substrátu s následnou aktiváciou kyslíkom. Celý tento proces prebieha za účasti cytochrómu P450, o ktorom bude reč podrobnejšie.
Príklady reakcií typu oxygenázy
Ako je uvedené vyššie, monooxygenázy využívajú iba jeden atóm kyslíka z dvoch dostupných na oxidáciu. Druhá sa pripojí k dvom molekulám vodíka a vytvorí vodu. Jedným príkladom takejto reakcie je tvorba kolagénu. V tomto prípade pôsobí ako donor kyslíka vitamín C. Prolínhydroxyláza z neho odoberá molekulu kyslíka a dáva ju prolínu, ktorý naopak vstupuje do molekuly prokolagénu. Tento proces dáva pevnosť a pružnosť spojivové tkanivo... Keď má telo nedostatok vitamínu C, potom sa vyvíja dna. Prejavuje sa slabosťou spojivového tkaniva, krvácaním, podliatinami, vypadávaním zubov, čiže znižuje sa kvalita kolagénu v tele.
Ďalším príkladom sú hydroxylázy, ktoré premieňajú molekuly cholesterolu. Toto je jedna z fáz tvorby steroidných hormónov, vrátane pohlavných hormónov.
Nízke špecifické hydroxylázy
Ide o hydrolázy potrebné na oxidáciu cudzorodých látok, ako sú xenobiotiká. Zmyslom reakcií je urobiť takéto látky tvárnejšími na elimináciu, lepšie rozpustnými. Tento proces sa nazýva detoxikácia a väčšina z toho prebieha v pečeni.
V dôsledku zahrnutia celej molekuly kyslíka do xenobiotík sa preruší cyklus reakcií a jedna komplexná látka sa rozpadne na niekoľko jednoduchších a prístupnejších pre metabolické procesy.
Reaktívne formy kyslíka
Kyslík je potenciálne nebezpečná látka, pretože oxidácia je v podstate proces spaľovania. Ako molekula O2 alebo voda je stabilná a chemicky inertná, pretože jej elektrické hladiny sú plné a nové elektróny sa nemôžu pripojiť. Ale zlúčeniny, v ktorých kyslík nemá všetky elektrónové páry, majú vysokú reaktivitu. Preto sa nazývajú aktívne.
Takéto zlúčeniny kyslíka:
Pri monoxidových reakciách vzniká superoxid, ktorý sa oddeľuje od cytochrómu P450.Pri oxidázových reakciách vzniká peroxidový anión (peroxid vodíka) Pri reoxygenácii tkanív, ktoré prešli ischémiou.
Najsilnejším oxidačným činidlom je hydroxylový radikál, ktorý existuje vo voľnej forme len milióntinu sekundy, ale počas tejto doby stihne prejsť mnohými oxidačnými reakciami. Jeho zvláštnosťou je, že hydroxylový radikál pôsobí na látky len v mieste, kde vznikol, keďže cez tkanivá nemôže prenikať.
Superoxidový anión a peroxid vodíka
Tieto látky sú aktívne nielen v mieste vzniku, ale aj v určitej vzdialenosti od nich, pretože môžu prenikať cez bunkové membrány.
Hydroxylová skupina spôsobuje oxidáciu zvyškov aminokyselín: histidínu, cysteínu a tryptofánu. To vedie k inaktivácii enzýmových systémov, ako aj k narušeniu transportných proteínov. Okrem toho mikrozomálna oxidácia aminokyselín vedie k deštrukcii štruktúry nukleových dusíkatých báz a v dôsledku toho trpí genetický aparát bunky. Oxidované sú aj mastné kyseliny, ktoré sú súčasťou bilipidovej vrstvy bunkových membrán. To ovplyvňuje ich priepustnosť, činnosť membránových čerpadiel elektrolytov a umiestnenie receptorov.
Inhibítory mikrozomálnej oxidácie sú antioxidanty. Nachádzajú sa v potravinách a vyrábajú sa v tele. Najznámejším antioxidantom je vitamín E. Tieto látky dokážu inhibovať mikrozomálnu oxidáciu. Biochémia popisuje interakciu medzi nimi podľa princípu spätnej väzby. To znamená, že čím viac oxidáz, tým viac sú potlačené a naopak. To pomáha udržiavať rovnováhu medzi systémami a stálosť vnútorného prostredia.
Elektrický dopravný reťazec
Mikrozomálny oxidačný systém nemá zložky rozpustné v cytoplazme, preto sa všetky jeho enzýmy zhromažďujú na povrchu endoplazmatického retikula. Tento systém obsahuje niekoľko proteínov, ktoré tvoria elektrotransportný reťazec:
NADP-P450 reduktáza a cytochróm P450;
NAD-cytochróm B5 reduktáza a cytochróm B5;
Steatoril-CoA desaturáza.
Donorom elektrónov je v drvivej väčšine prípadov NADP (nikotínamid adenín dinukleotid fosfát). Oxiduje sa reduktázou NADP-P450, ktorá obsahuje dva koenzýmy (FAD a FMN) na prijímanie elektrónov. Na konci reťazca sa FMN oxiduje P450.
Cytochróm P450
Ide o mikrozomálny oxidačný enzým, proteín obsahujúci hém. Viaže kyslík a substrát (zvyčajne xenobiotikum). Jeho názov je spojený s absorpciou svetla s vlnovou dĺžkou 450 nm. Biológovia ho našli vo všetkých živých organizmoch. zapnuté tento moment opísali viac ako jedenásťtisíc proteínov zahrnutých v systéme cytochrómu P450. V baktériách je táto látka rozpustená v cytoplazme a predpokladá sa, že táto forma je evolučne najstaršia ako u ľudí. Náš cytochróm P450 je parietálny proteín fixovaný na endoplazmatickej membráne.
Enzýmy tejto skupiny sa podieľajú na výmene steroidov, žlčových a mastných kyselín, fenolov, neutralizácii liečiv, jedov či drog.
Mikrozomálne oxidačné vlastnosti
Procesy mikrozomálnej oxidácie majú širokú substrátovú špecifickosť, čo zase umožňuje neutralizovať rôzne látky. Jedenásťtisíc proteínov cytochrómu P450 sa môže zložiť do viac ako stopäťdesiatich izoforiem tohto enzýmu. Každý z nich má veľké množstvo substrátov. To umožňuje telu zbaviť sa takmer všetkých škodlivých látok, ktoré sa v ňom tvoria alebo prichádzajú zvonku. Mikrozomálne oxidačné enzýmy, produkované v pečeni, môžu pôsobiť lokálne aj v značnej vzdialenosti od tohto orgánu.
Regulácia mikrozomálnej oxidačnej aktivity
Mikrozomálna oxidácia v pečeni je regulovaná na úrovni messenger RNA, alebo skôr jej funkcie - transkripcie. Na molekule DNA sú zaznamenané napríklad všetky varianty cytochrómu P450 a na to, aby sa objavila na EPR, je potrebné „prepísať“ časť informácie z DNA na messenger RNA. mRNA je potom nasmerovaná do ribozómov, kde sa tvoria proteínové molekuly. Množstvo týchto molekúl je regulované externe a závisí od objemu látok, ktoré je potrebné deaktivovať, ako aj od dostupnosti potrebných aminokyselín.
V súčasnosti je popísaných viac ako dvestopäťdesiat chemických zlúčenín, ktoré aktivujú mikrozomálnu oxidáciu v tele. Patria sem barbituráty, aromatické sacharidy, alkoholy, ketóny a hormóny. Napriek tejto zjavnej rozmanitosti sú všetky tieto látky lipofilné (rozpustné v tukoch), a preto sú citlivé na cytochróm P450.
ÚČINOK LIEKOV PRI ICH KOMBINOVANOM A OPAKOVANOM PODÁVANÍ
Plán analýzy témy ( vytvárať hypertextové odkazy)
Kombinované užívanie drog. Farmaceutická a farmakologická inkompatibilita. Pôsobenie drog s ich kombinované použitie(synergizmus, antagonizmus, synergický antagonizmus).Prednáška
Literatúra pre povinné štúdium
Kontrolné otázky
Jedným z hlavných princípov modernej farmakoterapie je použitie kombinácií liekov. Pri racionálnej kombinácii je možné dosiahnuť zosilnenie farmakologické pôsobenie a zníženie výskytu vedľajších účinkov. Pri tomto prístupe je však potrebné prísne kontrolovať možnosť vzájomnej interakcie liečivých látok.
Existuje niekoľko typov liekových interakcií:
Fyzikálne chemické,
Farmakokinetické,
Farmakodynamické.
Fyzikálnochemické interakcie
S týmito typmi interakcií sa treba vysporiadať už pri výrobe liek... Ak sa súčasne stratí alebo zmení terapeutický účinok kompozície alebo nie je možné presné dávkovanie lieku, hovorí sa o nekompatibility... Fyzikálno-chemické interakcie liečiv v dôsledku inkompatibility liečiv zvyčajne vedú k tvorbe nerozpustnej zrazeniny, strate aktivity liečiva v roztoku alebo získaniu toxicity. Napríklad antibiotiká aminoglykozidovej skupiny sa pri zmiešaní v jednej injekčnej striekačke s penicilínmi neutralizujú, železo sa po pridaní tetracyklínov premení na nerozpustnú zlúčeninu.
Keďže väčšina liečiv sú buď slabé kyseliny alebo slabé zásady, ich kombinácia v jednom objeme je schopná vzájomnej neutralizácie a oslabenia farmakologického účinku liečiv.
V organizme môžu nastať aj fyzikálno-chemické interakcie – gastrointestinálny trakt, krvná plazma, tkanivový mok.
^ Farmakokinetické interakcie
Farmakokinetické interakcie zahŕňajú zmenu v spoločná aplikácia jedna alebo viac charakteristík farmakokinetiky liečiv: absorpciu, distribúciu, metabolizmus alebo vylučovanie... Tieto typy interakcií zvyčajne závisia od nasledujúcich parametrov: pomer liečiv v gastrointestinálnom trakte (GIT), ich rozpustnosť v lipidoch a vo vode, pH média, koncentrácia v sére, polčas rozpadu, väzba na proteíny, množstvo voľného liečiva v krvi, rýchlosti a množstva vylúčeného liečiva.
ZMENA NASÁVANIA (absorpcie) v gastrointestinálnom trakte pri liekovej interakcii liekov môže nastať v dôsledku adsorpcie jedného z nich na povrch iného (fyzikálne interakcie), v dôsledku zmien pH média a iných chemických látok. interakcie.
^ Fyzické interakcie ... Absorpcia mnohých liekov (antikoagulanciá, digoxín, tiazidové diuretiká, hormóny štítnej žľazy a vitamíny rozpustné v tukoch) môžu byť ovplyvnené iónomeničovými živicami, napríklad cholestyramínom a enterosorbentmi (aktívne uhlie, polysorb atď.). V dôsledku tejto interakcie môže byť koncentrácia vyššie uvedených liekov v krvi výrazne znížená.
^ Chemické interakcie v gastrointestinálnom trakte najčastejšie vedú k tvorbe komplexných zlúčenín alebo chelátov. Nerozpustné komplexy s akýmikoľvek liekmi sú schopné tvoriť antacidá (almagel, fosfalugel atď.). Zároveň sa výrazne zhoršuje vstrebávanie liečivých látok a znižuje sa účinnosť terapie. Podobné reakcie sú typické pre tetracyklínové antibiotiká. V lúmene tráviaceho traktu sa viažu s mnohými činidlami, vrátane - akýchkoľvek potravín, prípravkov obsahujúcich hliník, vápnik, zinok alebo horčík, solí bizmutu, striebra, železa a so všetkými dvoma - a trojmocnými katiónmi, pričom tvoria nerozpustné cheláty.
Týmto typom interakcií sa možno vyhnúť tak, že medzi užívaním liekov bude prestávka aspoň 4 hodiny. Možnosť nežiaducich reakcií sa zvyšuje, ak má liek krátky polčas alebo ak jeho terapeutická aktivita vyžaduje rýchlu maximálnu plazmatickú koncentráciu (analgetiká, hypnotiká).
Pri detoxikácii môžu hrať úlohu fyzikálno-chemické interakcie. Ako viete, aktívne uhlie je špeciálne predpísané na predávkovanie drogami.
^ Zmena pH gastrointestinálnych tekutín zvyčajne ovplyvňuje rýchlosť absorpcie, ale nie celkové množstvo liečiva, ktoré sa dostalo do krvného obehu. Zmeny v normálnej kyslosti žalúdka pri použití antacíd, antagonistov histamínových receptorov typu II, blokátorov protónovej pumpy a sukralfátu môžu tiež ovplyvniť biologickú dostupnosť liečiv, pretože to mení ich rozpustnosť v žalúdočnom obsahu. Niektoré lieky, ako je ketokonazol, sa prakticky neabsorbujú (90 % lieku), ak sa užívajú s cimetidínom. Naopak, zvýšenie pH žalúdka pomocou antacíd zvyšuje absorpciu glibutidu asi o 25 %. Týmto interakciám sa možno vyhnúť podávaním týchto typov liekov v dvojhodinových intervaloch.
^ Zmeny v gastrointestinálnej motilite môže viesť buď k zrýchleniu alebo spomaleniu absorpcie liekov. Zvýšenie motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka vo väčšine prípadov zvyšuje rýchlosť absorpcie liečiv, pretože liečivo rýchlejšie dosiahne veľkú absorpčnú plochu v tenkom čreve. Napríklad plazmatické hladiny cyklosporínu sa pri užívaní s metoklopramidom zvýšia asi o 30 %, pretože metoklopramid je prokinetikum, ktoré urýchľuje vyprázdňovanie žalúdka. Opačný účinok sa pozoruje, ak sa súčasne užívajú ťažko rozpustné lieky a prokinetiká. Napríklad biologická dostupnosť pomaly sa rozpúšťajúceho digoxínu sa zníži o 20 %, ak sa podáva súbežne s metoklopramidom.
Opačný efekt – predĺženie času na vyprázdňovanie žalúdka a spomalenie motility spomalí vstrebávanie väčšiny liekov užívaných perorálne. Príklad kombinácie, ktorá spôsobuje podobný efekt- anticholinergiká a narkotické analgetiká. Stupeň absorpcie sa môže meniť so znížením motility v prípade, že sa liečivo zle vstrebáva a je zle rozpustné v tekutinách obsiahnutých v gastrointestinálnom trakte. V tomto prípade môže spomalenie motility viesť k tomu, že sa liek viac rozpúšťa a do miesta absorpcie (tenké črevo) sa dostáva v rozpustenej forme, čím sa zvyšuje jeho biologická dostupnosť.
^ Zmeny bakteriálnej flóry v dôsledku pôsobenia antibiotík môže ovplyvniť vstrebávanie niektorých liekov, ktoré sa úplne neabsorbujú v tenkom čreve, alebo liekov, ktoré sa po absorpcii vylučujú späť do tenké črevo... Treba poznamenať relatívnu zriedkavosť klinicky významného typu tejto interakcie.
Napríklad perorálna antikoncepcia a antibiotiká sa môžu vzájomne ovplyvňovať. V dôsledku toho môže dôjsť k zníženiu koncentrácie estrogénov v dôsledku skutočnosti, že sa zníži počet baktérií potrebných na črevno-hepatálnu cirkuláciu estrogénov.
^ Zmena distribúcie. Po vstrebaní sa musí liek dostať na receptory – ciele v orgánoch a tkanivách, čo závisí od stavu transportných systémov. Súčasné podávanie niekoľkých liekov spojených s rovnakou proteínovou frakciou môže vytesniť jednu z farmakologických látok z viazaného stavu, čím sa zvýši jej voľná frakcia v krvi. Vyššie uvedené má praktický význam pre tie lieky, ktoré sa viažu na bielkoviny z viac ako 85 %. Pokles obsahu digitoxínu viazaného na proteíny z 98 % na 96 % teda vedie k 2-násobnému zvýšeniu jeho voľnej frakcie v krvi. Tento variant liekovej interakcie sa pozoruje, keď sa digitoxín kombinuje s klofibrátom.
Možnosť vzniku interakcie s negatívnym účinkom sa zvyšuje, keď má jedno z liečiv malý distribučný objem, nízku terapeutickú dávku alebo začne rýchlo pôsobiť.
^ Zmeny v metabolizme. Metabolizmus alebo biotransformácia liečiva často vedie k premene látok rozpustných v tukoch na polárnejšie (vo vode rozpustné). Tieto metabolity sú menej biologicky aktívne a biotransformácia uľahčuje ich vylučovanie močom alebo žlčou. Biotransformácia môže prebiehať nielen v pečeni, ale aj v črevnej stene, obličkách a pľúcach. Mnohé látky sa však v dôsledku biotransformácie stávajú aktívnejšími ako predtým.
Pravdepodobnosť a závažnosť interakcie závisí od množstva a aktivity metabolických enzýmov.
^ Indukcia pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Mnoho liečivých látok a potraviny môže zvýšiť aktivitu cytochrómu P-450 a podľa toho zmeniť polčas rozpadu liečiva - objektu. Príklady, ktoré môžu spôsobiť klinicky významné interakcie, sú: užívanie rifampicínu a niektorých antikonvulzív (barbituráty, fenytoín, karbamazepín), ako aj fajčenie cigariet, chronický alkoholizmus. Rýchlosť vývoja a reverzibilita indukcie enzýmov závisí od induktora a rýchlosti syntézy nových enzýmov. Tento adaptačný proces je relatívne pomalý a môže trvať niekoľko dní až niekoľko mesiacov. Môže tiež urýchliť metabolizmus samotného induktora - (fenomén autoindukcie, ktorý je charakteristický najmä pre fenobarbital). Cytochrómový systém môžu vyvolať aj glukokortikoidy a niektoré makrolidové antibiotiká.
^ Inhibícia pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Inhibícia enzýmov cytochrómovej skupiny je častým mechanizmom zodpovedným za liekové interakcie. Ak látka inhibuje cytochróm, potom mení aj metabolizmus liečiva – objektu. Tento účinok spočíva v predĺžení polčasu liečiva-objektu, a teda v zvýšení jeho koncentrácie. Niektoré inhibítory ovplyvňujú niekoľko izoforiem enzýmov naraz, napríklad erytromycín. Čím vyššia je dávka inhibítora, tým rýchlejšie nastáva jeho pôsobenie a tým je výraznejšie. Inhibícia sa vo všeobecnosti rozvíja rýchlejšie ako indukcia, zvyčajne ju možno zaregistrovať už 24 hodín po podaní inhibítorov. Doba rozvoja maximálnej inhibície aktivity enzýmu závisí tak od samotného inhibítora, ako aj od liečiva – objektu. Keďže izoformy enzýmu sa geneticky líšia, závisia od účinku životné prostredie, vek človeka, existujúce ochorenia, potom pri vystavení rovnakému inhibítoru sa stupeň inhibície aktivity enzýmu u rôznych pacientov môže líšiť. Najbežnejšia je inhibícia izoformy 3A. Môže to byť spôsobené ketokonazolom, flukonazolom, cyklosporínom, ritonavirom, diltiazemom, nifedipínom, nikardipínom, fluoxetínom, chinidínom, verapamilom a erytromycínom. Tieto lieky sú klasifikované ako rýchlo reverzibilné inhibítory.
^ Zmeniť výber. Vysoko polárne látky alebo vo vode rozpustné metabolity látok rozpustných v tukoch sa vylučujú obličkami, v menšej miere pečeňou, potom materské mlieko... Vo vode rozpustné látky v krvi sa môžu vylučovať močom pasívnou glomerulárnou filtráciou, aktívnou tubulárnou sekréciou alebo blokovaním aktívnej, častejšie pasívnej tubulárnej reabsorpcie.
Lieky, ktoré znižujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvyčajne znižujú filtračný tlak buď v dôsledku zníženia intravaskulárneho objemu alebo zníženia krvný tlak alebo cievny tonus renálnych artérií. Zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, ako je furosemid, môže zase obmedziť pasívnu filtráciu napríklad aminoglykozidov, čo vedie k zvýšeniu ich koncentrácie v krvi. Súčasne môžu nefrotoxické lieky, ako sú aminoglykozidy, znížiť počet funkčných nefrónov a znížiť rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo vedie k akumulácii iných liekov v tele, ako je digoxín.
Reabsorpcia filtrované a izolované liečivá sa vyskytujú v distálnej časti tubulu a v zberných kanálikoch. Tento proces je ovplyvnený zmenami koncentrácie liečiv, objemovou rýchlosťou vylučovaného moču a pH moču v porovnaní so sérom. Pri zmene pH moču v distálnej časti tubulov sa mení transport organických zásad a kyselín. Tieto ionizované látky neprechádzajú priamo cez renálnu tubulárnu membránu, čo zvyšuje rýchlosť ich vylučovania. V tomto prípade sa celkové vylučovanie alkalických liečiv zvyšuje so zvýšením kyslosti moču a znižuje sa s alkalizáciou moču. Takže, pri alkalickom pH moču, klírens „kyslých“ liečiv (acetazolamid, butadión, barbituráty, sulfónamidy, kyselina salicylová). Posun pH moču na kyslú stranu zvyšuje vylučovanie chinidínu, kodeínu, morfínu, novokaínu. Dôležitým príkladom takýchto interakcií je použitie hydrogénuhličitanu sodného na alkalizáciu moču a urýchlenie vylučovania kyseliny acetylsalicylovej a iných salicylátov, sulfónamidov v prípade otravy týmito látkami.
Vzhľadom na to, že pre sériu farmakologické prípravky dôležitou cestou eliminácie je aktívna sekrécia do lumen tubulov; interakcie liečivo-liečivo môžu zahŕňať súťaž o aktívnu sekréciu do renálnych tubulov. V súťaži o aktívny transport počas sekrécie v nefrónových tubuloch môže jeden liek znížiť vylučovanie a zvýšiť obsah iného lieku v tele. Vylučovanie digoxínu teda znižuje spironolaktón (verospiron), cordaron, verapamil, nifedipín a vylučovanie penicilínov ovplyvňuje indometacín a kyselina acetylsalicylová. Furosemid blokuje sekréciu aminoglykozidov a zvyšuje ich koncentráciu v tele. Pri dlhodobom používaní tejto kombinácie existuje možnosť nekrózy v dôsledku prejavu vedľajších účinkov aminoglykozidov. Furosemid tiež potláča klírens ampicilínu, cefalosporínov.
Interakcia liečiv na úrovni ich sekrécie má praktický význam len vtedy, ak sa pri farmakoterapii základné liečivo alebo jeho aktívny metabolit vylučuje v tubulárnom aparáte obličiek viac ako 80 %, alebo má pacient porušenú tzv. filtračná a reabsorpčná funkcia obličiek.
^ Farmakodynamické liekové interakcie
Farmakodynamické interakcie- ide o zmenu odpovede organizmu pacienta na liečivo, pričom liečivé látky interagujú na úrovni receptorov alebo v dôsledku iných mechanizmov účinku.
^ Synergizmus liečivých látok
Synergia sa chápe ako jednosmerné pôsobenie dvoch alebo viacerých liečiv. Ak sa pri kombinácii dvoch liekov ich účinok rovná súčtu účinkov spôsobených každým z liekov samostatne, hovoríme o zhrnutie, alebo návyková synergia(EfAB = EfA + EfB). Napríklad pri kombinovanom vymenovaní antipsychotík, antidepresív, trankvilizérov, antihistaminík sa pozoruje súhrn ich sedatívnych účinkov a zvyšuje sa depresívny účinok na centrálny nervový systém. Vzhľadom na všeobecnosť farmakologického účinku a podobnosť chemickej štruktúry takéto látky reagujú s receptormi rovnakej kategórie. Hoci sa tieto interakcie často používajú na terapeutické účely, môžu spôsobiť závažné nežiaduce reakcie.
Ak v dôsledku vzájomného pôsobenia liečivých látok dôjde k výraznému zvýšeniu účinnosti jednej z nich pod vplyvom druhej a konečný účinok lieku prevýši súčet účinkov spôsobených každým liekom samostatne, rozprávať sa o potenciácia, alebo supraadiktívna synergia(EfAB> EfA + EfB). Je typický pre látky rôznych farmakologických skupín pôsobiacich jednosmerne. Príkladom supraadiktívneho synergizmu je zosilnenie účinku lokálnych anestetík, analgetík a myorelaxancií neuroleptikami (aminazín, droperidol) a trankvilizérmi (diazepam, fenazepam), a preto sa tieto psychofarmaká používajú na premedikáciu pred anestéziou.
Synergizmus sa používa na zvýšenie terapeutickej účinnosti kombinácie alebo na zníženie vedľajšie účinky medikamentózna terapia znížením dávkovania jednotlivých zložiek.
V klinickej praxi sú vedľajšie účinky často synergické. Napríklad amfotericín B, antimykotikum, má za následok závažnú retenciu sodíka v tele, čo zvyšuje toxicitu aj terapeutických dávok digoxínu. Kombinácia teofylínu s β-adrenergnými agonistami, napríklad albuterolom, poskytuje oveľa silnejší bronchodilatačný účinok ako tieto lieky samotné, ale súčasne výrazne zvyšuje riziko arytmie.
^ Antagonizmus liečivých látok
Ak pri kombinovanom užívaní liekov účinok jedného z nich pod vplyvom druhého klesá alebo je úplne eliminovaný, hovoria o antagonizmus, pričom celkový účinok je menší ako súčet účinkov každého lieku samostatne (EfAB
Kedy konkurenčný (priamy) antagonistické lieky pôsobia na rovnaké štruktúry. Závažnosť prejavov kompetitívnej interakcie liečiv na úrovni receptora závisí od stupňa afinity liečiva k receptorom (afinity).
Napríklad na pozadí použitia neselektívnych beta-blokátorov (propranolol, nadolol) sa bronchodilatačný účinok adrenalínu znižuje. Je to spôsobené konkurenčným vzťahom liečiv na úrovni 2 - bronchiálnych adrenergných receptorov. Antagonista benzodiazepínových receptorov flumazenil môže veľmi rýchlo zmierniť depresiu funkcie centrálneho nervového systému spôsobenú diazepamom. Podobne antagonista opioidného receptora naloxón eliminuje účinky morfínu. Klasickým príkladom takejto interakcie je použitie atropínu v prípade predávkovania cholinomimetikami.
Konkurenčný antagonizmus môže vzniknúť nielen medzi dvoma liekmi, ale aj medzi liekom a prirodzeným metabolitom ľudského tela alebo mikroorganizmom.
o nesúťažný (nepriamy) antagonizmus pôsobenie látok sa prejavuje v oblasti receptorov rôznych typov (lieky na anestéziu a respiračné analeptiká). Možný je aj nereceptorový antagonizmus. Napríklad hypoglykemický účinok liekov zo skupiny sulfonylmočoviny môže byť kompenzovaný tiazidovými diuretikami, čo vedie k nežiaducej hyperglykémii.
Lieky môžu zmeniť lokálny transport, biotransformáciu a väzbu iných látok na neaktívne miesta tkaniva. Príkladom takejto interakcie je zmena aktivity guanetidínu pod vplyvom tricyklických antidepresív. Guanetidín preniká do zakončení adrenergných neurónov a spôsobuje uvoľňovanie norepinefrínu, ktorý je zničený monoaminooxidázou. Vyčerpanie zásob norepinefrínu vedie k zníženiu inervácie sympatických ciev a krvného tlaku. Tricyklické antidepresíva, blokujúce membránový transportný systém, narúšajú inaktiváciu guanetidínu a zabraňujú jeho účinku. Za týchto podmienok je možná hypertenzná kríza.
Zníženie farmakologickej aktivity liečivých látok môže byť sprostredkované účinkom na mediátorové systémy, napríklad interakciou rezerpínu s inhibítormi MAO. V anestéziológii sa v prípade potreby využíva antagonizmus medzi kurariformnými liečivami a anticholínesterázovými činidlami.
Niektoré lieky menia citlivosť tkanivových receptorov na iné lieky. Príčinou arytmie je napríklad zvýšenie citlivosti myokardu na adrenalín počas fluorotanickej anestézie. Vyčerpanie zásob draslíka pôsobením diuretík zvyšuje citlivosť myokardu na srdcové glykozidy.
O jednostranný antagonizmus hovoria, keď príjem jednej látky úplne vylučuje následné pôsobenie druhej. Takže sympatolytiká eliminujú účinky norepinefrínu a M-anticholinergiká - M-cholinomimetiká.
o bilaterálny antagonizmusúčinky liekov sú oslabené bez ohľadu na to, v akom poradí sa užívajú (látky stimulujúce a utlmujúce centrálny nervový systém).
Ak jedna z látok neutralizuje len niektoré účinky tej druhej, existuje čiastočné antagonizmus. Napríklad zavedenie atropín sulfátu zabraňuje depresii dýchacieho centra pri použití morfínu bez toho, aby sa znížil jeho protišokový účinok.
Jedným z typov čiastočného antagonizmu je synergický antagonizmus. Pri tejto interakcii sú kombinované liečivé látky v niektorých účinkoch synergické a v iných antagonistické. Fenomén synergického antagonizmu môže mať pozitívne dôsledky pre lekársku prax. Tento jav sa využíva pri kombinácii liekov proti tuberkulóze s niacínom. Tým sa znižuje toxicita kombinácie, zlepšuje sa terapeutický účinok (synergizmus v hlavnom účinku a antagonizmus vo vedľajšom účinku). V niektorých prípadoch môžu byť lieky vo veľkých dávkach antagonistami a v malých dávkach môžu byť synergické (vitamíny).
^ Zmeny účinku liekov pri ich opätovnom zavedení
V dôsledku vzájomného vplyvu lieku a tela v priebehu liečby je možné pozorovať nežiaduce reakcie. V tomto prípade môžu lieky znížiť terapeutickú aktivitu alebo zvýšiť ich toxické vlastnosti.
^ S rozvojom závislosti (tolerancie) pri opakovanom použití lieku sa jeho terapeutický účinok oslabuje. Na dosiahnutie počiatočného účinku sú preto potrebné ďalšie a ďalšie dávky. Mechanizmov vzniku tolerancie je známych viacero: pri opakovanom podávaní niektorých látok (kofeín, atropín, morfín a pod.) sa zrýchľuje ich oxidačný metabolizmus v pečeni. K závislosti môže viesť aj vznik protilátok proti lieku. Závislosť je popisovaná na perorálne prípravky železa, laxatíva, psychofarmaká, chinín atď.
^ Tachyfylaxia (vysoko návyková)
Tachyfylaxia je vymiznutie účinku lieku pri opakovaných častých injekciách. Tachyfylaxia je typická pre omamné, psychotropné, laxatíva, barbituráty. Typickým príkladom tohto typu reakcie je zníženie účinku efedríniumchloridu (pozri prednášku „Látky pôsobiace na adrenergné štruktúry“).
^ Drogová závislosť ... Tak sa nazýva nemožnosť odmietnutia užitia drogy v dôsledku psychickej závislosti (duševná závislosť) alebo zmien metabolických procesov pod vplyvom drogy (fyzická závislosť).
^ Psychická drogová závislosť spočíva v tom, že zastavenie podávania jedného alebo druhého lieku spôsobuje emocionálne nepohodlie a človek sa uchyľuje k opakovanému príjmu látky, aby zmiernil nepohodlie (pocit eufórie, uľahčuje zaspávanie, zvyšuje účinnosť). o fyzická drogová závislosť opakované podávanie látky pacientom je diktované potrebou nielen reprodukovať stav eufórie, ale aj zastaviť abstinenčný syndróm.
Pomerne málo látok, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém, je schopných vyvolať závislosť. Sú to napríklad narkotické analgetiká - hydrochlorid morfínu, omnopon; hypnotiká a iné látky tlmiace CNS - barbituráty, meprobamát, benzodiazepíny; Stimulanty CNS – kofeín atď.
Kumulácia nastáva, keď sa liek dokáže akumulovať v telesnom depe (napríklad v tukovom tkanive). Zároveň sa dokáže postupne uvoľňovať z depa späť do krvi a spôsobiť intoxikáciu. Rozlišujte medzi materiálom (akumuluje sa samotná látka) a funkčným ("hromadí sa" farmakologický účinok) kumulácia. Medzi látky s výraznou schopnosťou kumulácie patria najmä srdcové glykozidy zo skupiny náprstníkov, barbituráty, benzodiazepínové trankvilizéry, chinidínsulfát.
Abstinenčný syndróm ... Abstinenčný syndróm sa chápe ako komplex javov, ktoré vznikajú po náhlom vysadení lieku dlhodobé užívanie zvyčajne je vo vysokých dávkach. Toto je jeden z najťažších problémov modernej medikamentóznej terapie. Abstinenčné príznaky, ktoré sa vyskytujú u drogovo závislých po náhlom vysadení návykovej látky, sú typom abstinenčného syndrómu.
Najčastejšie sa abstinenčné príznaky môžu vyvinúť po náhlom prerušení liečby hormonálne lieky(glukokortikoidy, tyreoidín atď.), antihypertenzíva(klonidín), antianginózne látky (beta-AB), barbituráty (fenobarbital a pod.), benzodiazepíny, antikoagulanciá (heparín a pod.), blokátory H2-histamínu (cimetidín a pod.) Riziko abstinenčného syndrómu možno znížiť postupným zníženie dávky lieku pred ukončením jeho vymenovania.
Odporúčame tiež
Prečo sa bývalý priateľ zaujíma o môj život a pripomína sa, ak má priateľku? Ak bývalý Baran vždy pripomína seba
Čo je to komplexný objekt v angličtine?
Hororové mapy pre dve Strašidelné mapy pre minecraft 1
Psychológia Život po rozchode, alebo Ako sa zbaviť bolestivého prečo
Otázky pre chlapa o láske a vzťahoch, aby ste ho lepšie spoznali
Biely plak v ústach ráno Biely plak na sliznici úst u dospelých