जेनेरिक दवाओं की चिकित्सीय तुल्यता और जैव-समतुल्यता। जेनरिक और दवा तुल्यता जेनेरिक दवाओं का चयन करते समय एक चिकित्सक को किन बातों पर ध्यान देना चाहिए

योजना:

1 परिचय

फार्मेसी की एक नई दिशा के रूप में बायोफार्मेसी। पृष्ठभूमि।

रासायनिक, जैविक, चिकित्सीय समकक्षों के बारे में अवधारणाएँ।

जैविक और दवा उपलब्धता औषधीय पदार्थ, निर्धारण के तरीके।

विभिन्न खुराक रूपों में औषधीय पदार्थों की जैव उपलब्धता पर फार्मास्युटिकल कारक और उनका प्रभाव:

औषधीय पदार्थों का सरल रासायनिक संशोधन;

औषधीय और सहायक पदार्थों की भौतिक अवस्था;

सहायक पदार्थ;

खुराक की अवस्था;

तकनीकी प्रक्रिया।

1 परिचय

1.1. बायोफार्मेसी- एक वैज्ञानिक दिशा जो जैविक क्रिया का अध्ययन करती है दवाओंउनके भौतिक और रासायनिक गुणों, खुराक के रूप, निर्माण तकनीक और कुछ अन्य कारकों पर निर्भर करता है।

फार्मेसी में एक नई दिशा के रूप में, बायोफार्मेसी XX सदी के 50 के दशक के अंत में संबंधित विज्ञानों के जंक्शन पर दिखाई दी: रसायन विज्ञान, जीव विज्ञान, जैव रसायन, चिकित्सा। शब्द "बायोफार्मेसी" पहली बार 1961 में अमेरिकी वैज्ञानिकों लेवी और वैगनर द्वारा पेश किया गया था। XX सदी के मध्य की अवधि को एंटीबायोटिक दवाओं, सल्फोनामाइड्स, एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स, एनालेप्टिक्स के समूहों से अत्यधिक प्रभावी दवाओं के चिकित्सा पद्धति में परिचय की विशेषता है। स्टेरॉयड हार्मोन। इन दवाओं का उपयोग करते समय, जो पूरी तरह से मानकों को पूरा करते हैं, दवाओं की "चिकित्सीय असमानता" की घटना की खोज की गई थी।

बायोफर्मासिटिकल दृष्टिकोण से "नॉनइक्विवेलेंस" शब्द का क्या अर्थ है?

1.2. रासायनिक, जैविक और चिकित्सीय समकक्ष हैं।

रासायनिक समकक्ष औषधीय उत्पाद हैं जिनमें समान औषधीय पदार्थ समान खुराक में, समान खुराक रूपों में, नियामक दस्तावेजों की आवश्यकताओं का पूरी तरह से अनुपालन करते हैं, लेकिन विभिन्न तरीकों से निर्मित होते हैं।

जैविक समकक्ष- वे रासायनिक समकक्ष, जिनका उपयोग दवा के अवशोषण (अवशोषण) की समान डिग्री प्रदान करता है, जो बायोफ्लुइड्स में दवा की सामग्री द्वारा निर्धारित किया जाता है।

चिकित्सीय समकक्ष- समान प्रदान करने वाले जैविक समकक्ष उपचारात्मक क्रियाएक ही बीमारी के लिए।

इन अवधारणाओं को बाद में तैयार किया गया था।

2. चिकित्सीय तुल्यता का निर्धारण-एक बहुत मुश्किल काम। इसलिए, व्यवहार में, दवा की जैविक तुल्यता अक्सर निर्धारित की जाती है। जैवउपलब्धता (DB) एक दवा की जैविक तुल्यता का एक उपाय है। (टेंट्सोवा ए.आई., डोज़ फॉर्म और दवाओं की चिकित्सीय प्रभावकारिता। एम।, मेडिसिन, 1974, पी। 69)।

डीबी को एक दवा की सापेक्ष मात्रा के रूप में परिभाषित किया गया है जो प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंच गई है और जिस दर पर यह प्रक्रिया होती है। पदार्थ की सापेक्ष मात्रा, क्योंकि ओबीडी की डिग्री तुलना द्वारा निर्धारित की जाती है की जाँच कीखुराक का रूप और मानक।इस मामले में, मानक और खोजी खुराक रूपों की समान खुराक का उपयोग किया जाता है। एसडीबी% में व्यक्त किया गया है।

जहां ए प्रशासन के बाद शरीर में अवशोषित दवा की मात्रा है मानक खुराक की अवस्था; बी - प्रशासन के बाद शरीर में अवशोषित दवा की मात्रा की जाँच कीखुराक की अवस्था।

अंतर करना शुद्धबीडी, जबकि अंतःशिरा प्रशासन के लिए समाधान का उपयोग निर्धारण में एक मानक खुराक के रूप में किया जाता है। प्रशासन की इस पद्धति के साथ, दवा की पूरी खुराक प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती है।

व्यवहार में, वे अक्सर परिभाषित करते हैं रिश्तेदारडीबी. इस मामले में, मानक एक खुराक का रूप है जो प्रशासन की दी गई विधि के लिए अच्छी तरह से अवशोषित होता है, उदाहरण के लिए, मौखिक खुराक रूपों (गोलियां, कणिकाओं) के लिए एक समाधान या निलंबन; मलाशय खुराक रूपों (सपोसिटरी) के लिए माइक्रोकलाइस्टर्स के रूप में समाधान या निलंबन।

डीबी जीवित जीवों पर निर्धारित होता है, अर्थात। प्रयोगों में « मेंविवो», - प्रीक्लिनिकल ट्रायल के दौरान जानवरों पर, क्लिनिकल ट्रायल के दौरान मानव स्वयंसेवकों पर। डीबी निर्धारित करने के तरीकों के दो समूह हैं: फार्माकोडायनामिक और फार्माकोकाइनेटिक।

फार्माकोडायनामिक- दवा, या दवा या इसके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के लिए जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं के कारण होने वाले प्रभावों के माप के आधार पर। उदाहरण के लिए, पुतली की प्रतिक्रिया, हृदय गति में परिवर्तन, परिवर्तन दर्दया दवा प्रशासन के बाद जैव रासायनिक पैरामीटर।

अधिक उद्देश्य और कम कठिन फार्माकोकाइनेटिक्ससमय के आधार पर, या मूत्र में इसके मेटाबोलाइट्स के आधार पर रक्त में एक दवा की एकाग्रता के स्तर को मापने के आधार पर विधियां।

डीबी का निर्धारण करने के लिए फार्माकोकाइनेटिक विधियों के साथ, नमूनों में दवा के प्रशासन के बाद एक निश्चित समय के लिए रक्त, मूत्र और अन्य बायोफ्लुइड्स का अनुक्रमिक नमूनाकरण किया जाता है, दवा की एकाग्रता संवेदनशील विश्लेषणात्मक तरीकों द्वारा निर्धारित की जाती है।

सरल तरीके विकसित « मेंइन विट्रो» (इन विट्रो में), खुराक के रूप से दवा की रिहाई की दर और डिग्री, या "इन विट्रो" दवा के अवशोषण को अनुकरण करने वाली विधियों द्वारा अप्रत्यक्ष रूप से डीबी निर्धारित करने की अनुमति देता है।

इन विट्रो विधियों के मामले में, ओबीडी शब्द को शब्द से बदल दिया जाता है "दवा उपलब्धता"(एफडी)।

फार्मास्युटिकल उपलब्धता का निर्धारण करने के लिए विभिन्न तरीकों और उपकरणों का प्रस्ताव किया गया है।

स्थिर विघटन की स्थिति वाले एकल-कक्ष उपकरण और मिश्रण साधनों के उपयोग के साथ, उदाहरण के लिए, गोलियों, दानों, ड्रेजेज, ठोस सामग्री वाले कैप्सूल में औषधीय पदार्थ की दवा उपलब्धता का निर्धारण करने के लिए, उपकरणों का उपयोग करके "विघटन" परीक्षण का उपयोग करें। "घूर्णन टोकरी" और"पैडल मिक्सर"(जनरल फार्माकोपिया मोनोग्राफ "विघटन" देखें),

नरम खुराक रूपों में औषधीय पदार्थों की दवा उपलब्धता का आकलन करने के लिए, खुराक के रूप में औषधीय पदार्थ के प्रसार के आधार पर विधियों का उपयोग किया जाता है:

डायलिसिस के तरीके (झिल्ली के माध्यम से);

विभिन्न मीडिया में प्रत्यक्ष प्रसार की विधि: अगर, कोलेजन जैल।

उद्धरण के लिए:मेरेडिथ पी.ए. मूल का प्रतिस्थापन दवाओंजेनरिक पर: अम्लोदीपिन के विभिन्न लवणों की जैव समानता और चिकित्सीय तुल्यता // ई.पू. 2009. नंबर 18। एस. 1150

परिभाषा के अनुसार, एक जेनेरिक एक औषधीय उत्पाद है, जिसके सक्रिय पदार्थ का नुस्खा पेटेंट और / या अनन्य अधिकार द्वारा संरक्षित नहीं है। एक अभिनव ब्रांड और एक जेनेरिक की अदला-बदली के तथ्य की पुष्टि करने के लिए, उनकी जैव समानता स्थापित करना आवश्यक है। दवा बाजार में जेनेरिक दवाएं काफी प्रतिस्पर्धी हैं। लेकिन उनकी जैव समानता को ध्यान में रखते हुए, ये पदार्थ पंजीकृत दवाओं से भिन्न हो सकते हैं, और उनका उपयोग कई संभावित महत्वपूर्ण पहलुओं से जुड़ा हुआ है। निम्नलिखित सिंहावलोकन जेनेरिक और मालिकाना फॉर्मूलेशन और नैदानिक ​​अभ्यास के लिए उनके प्रभाव के बीच काल्पनिक अंतर का प्रमाण प्रदान करता है। एक उदाहरण के रूप में, कैल्शियम चैनल प्रतिपक्षी अम्लोदीपिन माना जाता है - हृदय रोगों के उपचार के लिए एक दवा, उदाहरण के लिए, उच्च रक्तचाप और एनजाइना पेक्टोरिस, जिसका उपयोग दो लवणों के रूप में किया जाता है: बगल (नॉरवास्क, इस्टिन और अमलोर *) और नरेट (कुछ मुर्गी-रिकी)।
तरीकों
प्रकाशन की तारीख पर प्रतिबंध के बिना वैज्ञानिक डेटा मेड-लाइन और EMBASE के साहित्यिक डेटाबेस में खोज अगस्त 2008 में की गई थी। पर पूर्ण-पाठ लेख अंग्रेजी भाषादोनों कीवर्ड (एम्लोडिपिन, जैवउपलब्धता, स्थिरता, विषाक्तता, जेनरिक, चिकित्सीय तुल्यता) और पाठ-स्वतंत्र शब्द (एम्लोडिपिन बेसिलेट, एम्लोडिपाइन मैलेट, तुल्यता, दिशानिर्देश, लवण) से युक्त हैं। इसके अलावा, संदर्भों की सूची के अनुसार ग्रंथ सूची का विश्लेषण किया गया था। जैव-समतुल्यता और चिकित्सीय तुल्यता के लिए खोज परिणामों को व्यवस्थित समीक्षा का आधार नहीं माना गया। फिर भी, नीचे दी गई समीक्षा को अभी भी व्यवस्थित माना जा सकता है, क्योंकि इसमें अम्लोदीपिन मैलेट (निर्दिष्ट सीमाओं के अधीन) पर सभी उपलब्ध वैज्ञानिक डेटा शामिल हैं। यह इस मुद्दे को समर्पित प्रमुख यूरोपीय और अमेरिकी वेबसाइटों से भी जानकारी प्रदान करता है।
अवधारणाओं की शब्दावली
"समानता" और "समानता"
शब्दों में कुछ अंतर के बावजूद, यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) और यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) दोनों के विशेषज्ञ "फार्मास्युटिकल विकल्प" और "फार्मास्युटिकल समकक्ष" की अवधारणाओं को एक समान तरीके से परिभाषित करते हैं (तालिका 1)। जेनेरिक दवाएं - वैकल्पिक या समकक्ष - में मूल दवा के समान सक्रिय तत्व होते हैं। हालांकि, वे आकार, आकार, रंग, एक सपाट सतह पर पायदान (निशान) के विन्यास, रिलीज तंत्र (तत्काल, संशोधित, आदि), सहायक पदार्थ (रंग, सुगंध, संरक्षक, बांधने की मशीन, भराव, स्नेहक) में इससे भिन्न हो सकते हैं। , विघटनकारी एजेंट, आदि), उत्पादन की विधि, शेल्फ जीवन, पैकेजिंग के प्रकार और कुछ प्रतिबंधों के साथ, लेबलिंग के अनुसार। Excipients की विभिन्न रचनाओं की अनुमति है और निष्क्रिय होने की उम्मीद है, लेकिन जेनेरिक में सक्रिय और समान अनुपात होना चाहिए सहायक घटकमूल दवा की तरह।
परिभाषा के अनुसार, जैवतुल्यता का अर्थ है एक ही दाढ़ खुराक (तालिका 1) में उपयोग किए जाने पर दर और अवशोषण की डिग्री (यानी जैवउपलब्धता) में महत्वपूर्ण अंतर की दवाओं के बीच अनुपस्थिति। बायोइक्विवेलेंट दवाओं को "काफी हद तक सजातीय" माना जाता है और एफडीए द्वारा मान्यता प्राप्त है। उनके पास "समान गुण हैं और मात्रात्मक संरचना(अर्थात् सक्रिय की सामग्री सक्रिय सामग्री), खुराक के रूप में और इस हद तक जैव-समतुल्य हैं कि वैज्ञानिक अनुसंधान ने यह साबित नहीं किया है कि औषधीय नुस्खे वाली दवा इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा में मूल से भिन्न होती है।" विरोधाभासी रूप से, ईएएलएस दिशानिर्देशों (तालिका 1) में चिकित्सीय तुल्यता की दो व्याख्याएं हैं: फार्मास्युटिकल रूप से समकक्ष दवाओं को सिद्ध जैव-समानता की उपस्थिति में चिकित्सीय रूप से समकक्ष माना जाता है, लेकिन फार्मास्युटिकल रूप से वैकल्पिक दवाओं के मामले में, अतिरिक्त (पूर्व) नैदानिक ​​​​डेटा जो अनुमति देगा हमें उनके चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बात करने के लिए।
ये सभी शर्तें जेनेरिक दवाओं के उपयोग के लिए कानूनी आवश्यकताओं में परिलक्षित होती हैं। जब औषधीय रूप से समकक्ष दवाओं की बात आती है, तो संक्षिप्त नई उत्पाद पंजीकरण प्रक्रिया (ANDA) लागू होती है। एएनडीए के लिए आवेदन करते समय, प्रायोजक को फ़ार्मास्यूटिकल रूप से समकक्ष जेनेरिक और पेटेंट दवा (चित्र 1) के बीच जैव-समतुल्यता का प्रमाण देना होगा, जिसे चिकित्सीय रूप से समकक्ष के रूप में परिभाषित किया गया है। के लिए आवेदन के विपरीत नई दवा(एनडीए), जो उच्च गुणवत्ता की आवश्यकताओं को लागू करता है, एएनडीए के मामले में, नैदानिक ​​सुरक्षा और प्रभावकारिता पर डेटा प्रदान करना आवश्यक नहीं है (चित्र 1)।
मूल्यांकन और मानदंड
जैव समानता
इस तथ्य के बावजूद कि विभिन्न देशजैवतुल्यता मूल्यांकन के विभिन्न तरीकों का उपयोग किया जाता है, दिशानिर्देश विश्व संगठनस्वास्थ्य (डब्ल्यूएचओ) दिया जाता है सामान्य सिफारिश- सामान्य शरीर के वजन के साथ 18-55 वर्ष की आयु के कम से कम 12 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ वयस्क स्वयंसेवकों को क्रॉसओवर अध्ययन में शामिल करना। व्यवहार में, 18-24 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ और अपेक्षाकृत युवा स्वयंसेवकों के समूहों में यादृच्छिक, क्रॉसओवर, दो-चरणीय अध्ययनों में जैव समानता का अध्ययन किया जाता है। आम तौर पर, एक सामान्य या मूल दवा की एक खुराक मानक शर्तों के तहत ली जाती है (आहार की प्रकृति, खपत किए गए तरल पदार्थ की मात्रा, स्तर को ध्यान में रखते हुए) शारीरिक गतिविधिऔर दवा लेने का समय)। विषयों के बीच परिवर्तनशीलता को कम करने के लिए, मानक नमूने तैयार किए जाते हैं और मानकीकृत प्रोटोकॉल का उपयोग किया जाता है, ताकि सांख्यिकीय रूप से स्वीकार्य सीमा के बाहर होने वाले किसी भी विचलन को विषयों की व्यक्तिगत विशेषताओं के बजाय नुस्खे में भिन्नता के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सके। इसके अलावा, प्राप्त आंकड़ों से पता चलता है कि सक्रिय संघटक के प्रणालीगत रिलीज का आकलन अधिक संवेदनशील होता है यदि अध्ययन कई खुराक के बजाय एकल खुराक के साथ किया जाता है। चूंकि भोजन और मौखिक औषधीय उत्पादों का एक साथ सेवन जैव-समतुल्यता को प्रभावित कर सकता है, इसलिए इसकी सिफारिश की जाती है (लंबी कार्रवाई वाली दवाओं के मामले में) या यहां तक ​​कि आवश्यक (दवा और खाद्य घटकों के बीच बातचीत के मामले में) अतिरिक्त परीक्षण करने के लिए। सामग्री जो खाद्य उत्पादों के मानकीकृत सेट को बनाती है।
दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक प्रभावों का मूल्यांकन और सांख्यिकीय रूप से विश्लेषण किया जाता है जैसे कि प्लाज्मा एकाग्रता बनाम समय वक्र (एयूसी) और अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता (सीएमएक्स) के तहत क्षेत्र। ये संकेतक दवा के अवशोषण की डिग्री और दर (यानी जैवउपलब्धता) और इसके जोखिम, अंतिम आधा जीवन (टी 1/2), उन्मूलन की दर स्थिर (λ जेड) और - विशिष्ट में सबसे सटीक निर्धारण की अनुमति देते हैं। परिस्थितियाँ - मूत्र में उत्सर्जन की दर (एसी)। बायोइक्विवलेंस कहा जा सकता है यदि जेनेरिक / मूल दवा अनुपात के लिए AUC और Cmax का 90% कॉन्फिडेंस इंटरवल (CI) 0.80 और 1.25 के बीच हो। चूंकि डेटा तुलना के लिए लॉगरिदमाइज़ किया गया है, इसलिए एक विषमता उत्पन्न होती है जिसे -20% / + 25% नियम कहा जाता है। हालांकि, एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाओं के लिए (यानी, न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता और न्यूनतम विषाक्त एकाग्रता के बीच एक छोटा सा अंतर) - इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स, एंटीपीलेप्टिक दवाएं, कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स (डिगॉक्सिन), एंटीकोआगुलंट्स (वारफारिन) - सीमाएं इन मूल्यों में से कम हो गए हैं ... यह इस तथ्य के कारण है कि ऐसे औषधीय पदार्थों के प्रणालीगत स्तर में अपेक्षाकृत छोटे उतार-चढ़ाव भी फार्माकोडायनामिक्स में ध्यान देने योग्य परिवर्तन को भड़का सकते हैं, अर्थात् उनकी प्रभावशीलता या घटना की आवृत्ति। दुष्प्रभाव... उच्च अंतर-विषयक परिवर्तनशीलता (> 30%) और कम विषाक्तता वाली दवाओं के मामले में, Cmax तक पहुंचने पर, EALS (लेकिन FDA नहीं) 90% CI Cmax को 0.75-1.33 तक विस्तारित करने की अनुमति देता है। जैव समानता स्थापित करने के लिए tmax का अनुमान लगाने की आवश्यकता नियामक कानूनों द्वारा निर्धारित की जाती है। यह आंशिक रूप से tmax के विश्लेषण के लिए एकीकृत सांख्यिकीय विधियों की कमी के कारण है - एक मान जो (निरंतर चर AUC और Cmax के विपरीत) असतत है और प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट नमूना योजना पर निर्भर करता है। इस प्रकार, एफडीए के विपरीत, ईएएलएस को टीएमएक्स को केवल तेजी से रिलीज / कार्रवाई की शुरुआत के नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण संकेतों की उपस्थिति में या साइड इफेक्ट के संकेत होने पर निर्धारित करने की आवश्यकता होती है।
मुद्दे पर असहमति
परस्पर
ईएएलएस जैव-समतुल्य दवाओं की अदला-बदली के संबंध में कोई स्पष्ट सिफारिश नहीं करता है। एफडीए के अनुसार, संयुक्त राज्य अमेरिका में, लगभग 20% जीन पंजीकृत ट्रेडमार्क के लिए जैव-समतुल्य नहीं हैं, और इसलिए, इन दवाओं को विनिमेय नहीं माना जा सकता है। लेकिन विडंबना यह है कि एफडीए विशेषज्ञ दस्तावेजी सबूतों की कमी की ओर इशारा करते हैं कि एक विशिष्ट जेनेरिक संबंधित पेटेंट मूल दवा को प्रतिस्थापित नहीं कर सकता है। इस प्रकार, डॉक्टरों को चिंता करने की ज़रूरत नहीं है यदि कोई मरीज मूल दवा को अस्वीकार कर देता है और जेनेरिक दवा में बदल जाता है (या एक जेनेरिक को दूसरे में बदल देता है)।
फिर भी, जैव-समतुल्यता की शब्दावली और इसके मूल्यांकन के दृष्टिकोण में विसंगतियों को ध्यान में रखते हुए, साथ ही साथ चिकित्सीय तुल्यता के मानदंड (जो दवा की चिकित्सीय प्रभावकारिता पर सवाल उठाता है) को ध्यान में रखते हुए, विनिमेयता के विभिन्न पहलुओं पर विचार करना उचित लगता है। .
शोध के साक्ष्य
जैव समानता पर
एक नियम के रूप में, स्वास्थ्य संगठनों द्वारा नियमों को विकसित करने के लिए जैव समानता अध्ययन के परिणामों का उपयोग किया जाता है, लेकिन शायद ही कभी प्रकाशित किया जाता है। आमतौर पर, यह डेटा प्रासंगिक वेबसाइटों पर स्वतंत्र रूप से उपलब्ध होता है या सूचना की स्वतंत्रता अधिनियम (यदि यह अमेरिकी शोध डेटा है) के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है, लेकिन आंशिक रूप से सीमित पहुंच अभी भी सामान्य वैज्ञानिक समुदाय द्वारा आसान विश्लेषण और सत्यापन की संभावना को रोकता है।
कुछ दवाओं की जैव समानता के बारे में निष्कर्ष मुख्य रूप से दवाओं की निश्चित खुराक के साथ अपेक्षाकृत छोटे परीक्षणों के परिणामों पर आधारित होते हैं, जिसमें चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों को शामिल किया जाता है। नतीजतन, इस तरह के अध्ययनों के दौरान, दवाओं की एक संतुलन एकाग्रता हासिल नहीं की जाती है। लेकिन बहुमत के मामले में जीर्ण रोगउपलब्धि के लिए उपचारात्मक प्रभावयह न केवल दवा की ऐसी एकाग्रता को प्राप्त करने के लिए आवश्यक है, बल्कि इसे लंबे समय तक बनाए रखने के लिए भी आवश्यक है। यदि रोगी रखरखाव चिकित्सा पर है, तो उसके रक्त में दवा का स्तर आमतौर पर एक खुराक (कभी-कभी कई बार) लेने के बाद से अधिक होता है। इस प्रकार, चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों से जुड़े अध्ययनों के दौरान, प्राप्त डेटा नैदानिक ​​अभ्यास में देखी गई वास्तविक स्थितियों को प्रतिबिंबित नहीं करता है। यह कुछ कठिनाइयों का कारण बन सकता है, क्योंकि यह संभव है कि रखरखाव चिकित्सा के दौरान, दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स काल्पनिक रूप से निष्क्रिय excipients (भराव) और अशुद्धियों और / या सक्रिय चयापचयों के संचय के परिणामस्वरूप बदल जाते हैं। इसके अलावा, चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों के एक सजातीय समूह की विशेषताओं और रोगियों के नमूने में अंतर होने की संभावना है (बाद के मामले में, ये विभिन्न सहवर्ती रोगों वाले वृद्ध लोग हैं, उच्च रक्तचाप और / या के लिए विभिन्न प्रकार की दवाएं ले रहे हैं) इस्केमिक रोगदिल), और इसलिए डेटा को एक्सट्रपलेशन नहीं किया जा सकता है। दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स शारीरिक उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं की पृष्ठभूमि के खिलाफ भी बदल सकते हैं, एक साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं के साथ बातचीत के परिणामस्वरूप और / या सहवर्ती रोगों की उपस्थिति के कारण। इसलिए, एक स्वस्थ व्यक्ति पर एक दवा के प्रभाव और दैनिक नैदानिक ​​अभ्यास में एक ही दवा के प्रभाव की तुलना करना असंभव है। विशिष्ट उदाहरण प्रोकेन हाइड्रोक्लोराइड हैं, जिसके अवशोषण की डिग्री चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ व्यक्तियों और तीव्र रोधगलन वाले रोगियों में सांख्यिकीय रूप से काफी भिन्न होती है, और जेनेरिक वेरापामिल, जो केवल युवा और नैदानिक ​​​​रूप से मूल उत्पाद के लिए जैवसक्रिय है। स्वस्थ लोगलेकिन बुजुर्ग मरीजों में नहीं।
इसके अलावा, 0.8 से 1.25 की सीमा में तुल्यता मूल्यों की भी आलोचना की जाती है, क्योंकि सैद्धांतिक रूप से गति और / या वास्तविकता में तुलनात्मक दवाओं के अवशोषण की डिग्री 20% (छवि 2) से भिन्न हो सकती है। एक पंजीकृत व्यापार नाम वाली दवाओं के लिए, मानक बहुत सख्त (5%) हैं, और एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाओं के लिए, आवश्यकताओं को सरल बनाया गया है। जैव उपलब्धता में छोटे अंतर उन मामलों में महत्वपूर्ण हो जाते हैं जहां दवा पानी में खराब घुलनशील होती है, इसमें गैर-रैखिक कैनेटीक्स और / या एक संशोधित रिलीज प्रोफ़ाइल होती है।
इस तथ्य से जुड़ी एक और मौलिक समस्या भी है कि वास्तव में जैव-समतुल्य दवाओं का किसी विशेष रोगी पर समान प्रभाव पड़ता है (यानी, वे चिकित्सीय रूप से समकक्ष हैं)। लेकिन व्यवहार में, यह निर्धारित करना संभव नहीं है, क्योंकि जैव-तुल्यता अध्ययनों में, जैवउपलब्धता के संदर्भ में औसत तुल्यता को दर्शाते हुए, जेनरिक और मूल उत्पादों के औसत मूल्यों का विश्लेषण किया जाता है। हालांकि, यह न्याय करने के लिए पर्याप्त नहीं है कि कैसे विनिमेय दवाएं हैं। अन्य दृष्टिकोणों का उपयोग करके प्राप्त परिणाम - जनसंख्या या व्यक्ति - को अधिक विश्वसनीय माना जा सकता है: वे न केवल औसत जैव समानता का आकलन करने की अनुमति देते हैं, बल्कि विषयों के भीतर और बीच जैव उपलब्धता के वितरण में समानता भी देते हैं। हालांकि, नियामक प्राधिकरण वैकल्पिक दृष्टिकोणों के उपयोग को अधिकृत नहीं करते हैं, उनके कार्यान्वयन की अनुमति केवल विशेष परिस्थितियों में ही दी जाती है।
नियामक अवधारणाएं
"चिकित्सीय समानता"
चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बात करते समय, जो जैव-समतुल्यता द्वारा स्थापित किया जाता है, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि भराव की पहचान कड़ाई से आवश्यक नहीं है। हालांकि, बाद की संरचना स्थिरता सुनिश्चित करने और बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है दिखावटउत्पाद, और इसलिए, भराव सामग्री में अंतर विसंगतियों को जन्म दे सकता है चिकित्सीय क्रियाऔर सुरक्षा / सहनशीलता प्रोफ़ाइल। इसके अलावा, दवाओं के टैबलेट रूपों का शेल्फ जीवन उनके उत्पादन की प्रक्रिया की विशेषताओं (संपीड़न दबाव का स्तर, घूर्णन या अन्य मशीनों का उपयोग, आदि) पर निर्भर करता है। अधिकांश जैव-तुल्यता अध्ययनों में, इन पहलुओं पर ध्यान दिए जाने की संभावना नहीं है।
यह सर्वविदित है कि उपचार के परिणामों के संदर्भ में, एक ही चिकित्सीय वर्ग की सभी दवाएं विनिमेय नहीं हैं, और यह कई कारकों के कारण हो सकता है। इस मामले में जेनेरिक और मूल उत्पाद कोई अपवाद नहीं हैं। तो हर कोई उच्चरक्तचापरोधी दवाएंइस आधार पर पंजीकृत हैं कि वे कम करते हैं रक्त चाप(नरक)। किसी विशिष्ट मात्रा से रक्तचाप को कम करके, यह माना जाता है कि ये दवाएं निश्चित समापन बिंदुओं को समान रूप से प्रभावित करेंगी, जिससे (गैर) घातक स्ट्रोक, एमआई, या दिल की विफलता के जोखिम को कम किया जा सकेगा। लेकिन अगर जेनेरिक में, उदाहरण के लिए, सक्रिय संघटक का एक और नमक होता है, तो यह धारणा गलत हो सकती है। इसलिए, औषधीय पदार्थों की विनिमेयता स्थापित करने के लिए, प्राथमिक समापन बिंदु के रूप में कुछ नैदानिक ​​​​घटनाओं की घटना की आवृत्ति पर विचार करते हुए, लंबी अवधि में सीधे उनकी तुलना करना अधिक समीचीन है। हालांकि यह बिल्कुल सभी जेनरिक पर लागू नहीं होता है, लेकिन इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि नहीं अप-टू-डेट सिफारिशेंऔर जैविक रूप से समान दवाओं के लिए नियामक मानदंड (अर्थात। जैविक तैयारी, जेनरिक और जैव प्रौद्योगिकी-व्युत्पन्न चिकित्सा उत्पाद)। इन पदार्थों के लिए ईएएलएस दिशानिर्देशों के अनुसार, दवा बाजार में पंजीकरण से पहले, उनका (पूर्व) नैदानिक ​​परीक्षण होना चाहिए।
सक्रिय संघटक का नमक
एक प्रमुख कारक के रूप में
ईएएलएस और एफडीए द्वारा पेटेंट दवाओं के वैकल्पिक नमक को नए रासायनिक यौगिकों के रूप में माना जा रहा है। और फिर भी, अन्य लवणों के उपयोग के साथ पिछले (नैदानिक) अनुभव के कारण ऐसी दवाओं के लिए पंजीकरण प्रक्रिया बहुत सरल है। यदि यह विश्वसनीय रूप से स्थापित हो जाता है कि फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोडायनामिक्स और / या एक दवा के सक्रिय पदार्थ की विषाक्तता जिसमें एक अलग प्रकार का नमक होता है, नहीं बदलता है (और ये कारक दवा की प्रभावकारिता और / या सुरक्षा को प्रभावित कर सकते हैं), तो फॉर्म 505बी के अनुसार आवेदन दाखिल करने की संक्षिप्त प्रक्रिया (2) या हाइब्रिड एनडीए लागू है।
चिकित्सीय उपयोग के लिए दवाओं में लगभग आधे सक्रिय तत्व लवण हैं (मुक्त अम्ल या क्षार नहीं)। दवाओं के वैकल्पिक प्रकार के लवणों का संश्लेषण उनके भौतिक-रासायनिक गुणों को अनुकूलित करने की एक विधि है - जैसे घुलनशीलता, हीड्रोस्कोपिसिटी, (थर्मल) स्थिरता, घुलनशीलता, तरलता, गिरावट तंत्र - संरचना को बदले बिना। लेकिन ये वही गुण निर्धारित करते हैं कि शरीर में दवा किस हद तक बरकरार है, और इसलिए, नमक का रूप इसे प्रभावित कर सकता है। जैविक विशेषताएं(यानी फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स), नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता। वर्तमान में, कोई विश्वसनीय तरीके नहीं हैं जो सटीक रूप से भविष्यवाणी करना संभव बनाते हैं कि नमक के प्रकार में परिवर्तन सक्रिय पदार्थ की स्थिति को कैसे प्रभावित करेगा।
मूल उत्पाद पर पेटेंट समाप्त होने से पहले जैव-समतुल्यता जानकारी वाले एएनडीए के लिए आवेदन करने और दवा बाजार में आधिकारिक पंजीकरण प्राप्त करने में सक्षम होने के लिए, दवा कंपनियां अक्सर जेनरिक के उत्पादन में अन्य प्रकार के लवण का उपयोग करती हैं। ऐसे जेनरिक को स्वतः ही प्रवर्तक औषधि के समकक्ष औषधि नहीं माना जाना चाहिए; बल्कि, उन्हें एक फार्मास्युटिकल विकल्प के रूप में माना जाना चाहिए, अर्थात। सक्रिय पदार्थ का रासायनिक व्युत्पन्न। यह तार्किक रूप से इसका अनुसरण करता है कि ऐसे जेनरिक की चिकित्सीय तुल्यता को केवल जैव-समतुल्यता डेटा के आधार पर नहीं आंका जा सकता है, और उनके व्यापक व्यावहारिक कार्यान्वयन के लिए अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल और नैदानिक ​​​​परीक्षणों की आवश्यकता होती है।
अवशोषण पर प्रभाव,
सुवाह्यता और सुरक्षा
किसी दवा की विलेयता में परिवर्तन के कारण उसकी जैवउपलब्धता को प्रभावित करने वाला एक अन्य कारक ठोस अवस्था बहुरूपता है। इसे क्रिस्टलीय अवस्था में होने पर किसी पदार्थ की कड़ाई से क्रमित संरचना और / या अणुओं के क्रम को बनाए रखने की क्षमता के रूप में परिभाषित किया जाता है।
लवण जल में विलेयता तथा विलेयता दर में भिन्न होते हैं। ये विशेषताएं विवो में दवा के अवशोषण की डिग्री निर्धारित करती हैं, और इसके परिणामस्वरूप, इसके फार्माकोकाइनेटिक्स और जैविक गुण। यह एक बार फिर जैव समानता पर अध्ययन की आवश्यकता को इंगित करता है, हालांकि दवाओं की सहिष्णुता और सुरक्षा के मुद्दों पर हमेशा विचार नहीं किया जाता है। उदाहरण के लिए, नमक बनाने वाले एजेंटों के संयुग्मित उद्धरण या आयन लवण के साथ प्रतिक्रिया कर सकते हैं, जिससे विषाक्त प्रभाव हो सकता है। ये डेटा प्रावाडोलिन मैलेट के प्रीक्लिनिकल परीक्षणों के दौरान प्राप्त किए गए थे, जिसकी नेफ्रोटॉक्सिसिटी को मैलिक एसिड के गठन के कारण दिखाया गया है। नमक के प्रकार को बदलने से अन्य अप्रत्याशित परिणाम हो सकते हैं। तो, ग्रासनली परीक्षण में प्रायोगिक जानवरों में पाए गए अल-प्री-नोलोल के कुछ लवणों के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ जठरांत्र संबंधी मार्ग का विघटन इसकी घुलनशीलता में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। अंत में, उल्लंघन किया जा सकता है और दवाओं का पारस्परिक प्रभाव: एनेस्थेटिक एजेंट प्रोपोक्सीफीन हाइड्रोक्लोराइड को अस्थिर करने के लिए पाया गया है एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल.
स्थिरता पर प्रभाव
और इष्टतम नुस्खा
नमक की हाइग्रोस्कोपिसिटी और हाइड्रोफोबिसिटी आंशिक रूप से दवा के सक्रिय पदार्थ की स्थिरता को निर्धारित करती है, खासकर अगर यह आसानी से हाइड्रोलाइज्ड हो। नमक के कम गलनांक के मामले में, दवा का प्लास्टिक विरूपण होता है, इसके बाद सक्रिय पदार्थ का जमना या एकत्रीकरण होता है। नतीजतन, दवा की खुराक सार्वभौमिक होना बंद हो जाती है, और ठोस खुराक के रूप की अन्य विशेषताएं बिगड़ जाती हैं, जो औद्योगिक उत्पादन प्रक्रिया को नकारात्मक रूप से प्रभावित करती हैं।
जैविक रूप से सक्रिय अशुद्धियाँ
किसी विशेष दवा के संश्लेषण के दौरान या उसकी अस्थिरता के कारण दिखाई देने वाली रासायनिक अशुद्धियाँ इसके उपयोग के दौरान विषाक्त प्रभाव को भड़का सकती हैं। इसलिए, अशुद्धियों की सामग्री अधिक नहीं होनी चाहिए स्वीकार्य मानदंडमनुष्य में प्रयुक्त दवाओं के पंजीकरण के लिए तकनीकी आवश्यकताओं के सामंजस्य पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन के मानक दस्तावेजों में निर्धारित।
नमक के रूप में परिवर्तन के कारण दवा की अस्थिरता को अम्लोदीपिन मैलेट (चित्र 3) के उदाहरण द्वारा प्रदर्शित किया जा सकता है। बगल में (चित्र 3) के विपरीत, मैलेट का क्षरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप रासायनिक अशुद्धियाँ बनती हैं। इन प्रतिक्रियाओं में से एक असंतृप्त मैलिक एसिड के लिए अम्लोदीपिन के प्राथमिक अमाइन समूह का जोड़ है। इस पक्ष प्रतिक्रियादवा के सक्रिय पदार्थ के नमक के संश्लेषण के चरण में और उत्पादन और भंडारण की प्रक्रिया में होता है तैयार उत्पाद... प्रायोगिक औषधीय योगों की स्थिरता का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि अशुद्धियों की सामग्री 2% तक पहुंच सकती है। यह स्पष्ट नहीं है कि इसका कोई नैदानिक ​​महत्व है, लेकिन यह निश्चित रूप से ज्ञात है कि इन अशुद्धियों की जैविक गतिविधि अम्लोदीपिन की विशेषताओं के अनुरूप नहीं है। शुद्ध (> 99%) गिरावट उत्पादों (100 एनएम) के लिगैंड और एंजाइमेटिक विश्लेषण के परिणाम इंगित करते हैं: विस्तृत श्रृंखलाउनके द्वारा मध्यस्थता वाले आणविक और ऊतक प्रभाव, पृथक हृदय की मांसपेशियों की सिकुड़न की गिरावट सहित।
इसके अलावा, अम्लोदीपिन मैलेट की संरचना में उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी करते समय, 0.43 से 1.42% की मात्रा में 6 प्रकार की अशुद्धियाँ पाई गईं। अम्लोदीपिन मैलेट (लेकिन बगल में नहीं) की गोलियों में, दो मुख्य क्षरण उत्पादों की पहचान की गई, जो एक बार फिर इन औषधीय यौगिकों की एक अलग स्थिरता प्रोफ़ाइल की परिकल्पना की पुष्टि करते हैं। इस प्रकार, अम्लोदीपिन नरेट में निहित अस्थिरता, जो तैयार उत्पाद में उपस्थिति की ओर ले जाती है खुराक की अवस्थाअशुद्धियाँ (अर्थात् जैविक रूप से सक्रिय अवक्रमण उत्पाद) हमें अम्लोदीपिन के मैलिक और बगल के लवणों की तुल्यता के बारे में बात करने की अनुमति नहीं देती हैं।
सक्रिय घटक के नमक रूप में परिवर्तन के परिणामस्वरूप अशुद्धता और गिरावट वाले उत्पाद संभावित रूप से जीनोटॉक्सिक प्रभाव डाल सकते हैं। हाल ही में, दवाईनैदानिक ​​​​उपयोग के लिए, ईएएलएस ने जीनोटॉक्सिक अशुद्धियों पर एक अलग मार्गदर्शन जारी किया है। यह प्रस्तुत करता है सामान्य योजनातथा प्रायोगिक उपकरणमें निहित जीनोटॉक्सिक अशुद्धियों के प्रभाव को बेअसर करने के तरीके पर दवाईनए सक्रिय पदार्थों के आधार पर संश्लेषित। संयुक्त राज्य अमेरिका, कनाडा और जापान में ऐसे कोई दिशानिर्देश नहीं हैं, और समस्या का समाधान अभी तक नहीं मिला है।
Amlodipine besilate and amlodipine Maleate: एक संक्षिप्त सारांश
अम्लोदीपिन बगल के लिए नैदानिक ​​​​डेटा
एल्लोडाइपिन की क्रिया का तंत्र, एक डायहाइड्रोपाइरीडीन कैल्शियम विरोधी, संवहनी दीवार की चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं को आराम देना और परिधीय संवहनी प्रतिरोध को कम करना है, जिसके परिणामस्वरूप प्रणालीगत रक्तचाप में कमी आती है। परिधीय और कोरोनरी वाहिकाओं के फैलाव का कारण बनने की क्षमता के कारण, यह एनजाइना पेक्टोरिस के हमले से राहत देता है, जो आंशिक रूप से मायोकार्डियल ऑक्सीजन की मांग में कमी और कोरोनरी वाहिकाओं के स्वर में गिरावट (यानी, उनकी ऐंठन से राहत) के साथ जुड़ा हुआ है। . यह सब एक साथ कोरोनरी रक्त प्रवाह की बहाली की ओर जाता है।
1992 में, फाइजर ने एक बार दैनिक टैबलेट फॉर्म (खुराक 2.5-5-10 मिलीग्राम) में एम्लोडिपाइन बेसिलेट जारी किया, इसे इसके तहत पंजीकृत किया व्यापार के नामनॉरवस्क (यूएसए और अधिकांश यूरोपीय देश), इस्टिन (ग्रेट ब्रिटेन, आयरलैंड) और अमलोर (बेल्जियम, फ्रांस)। अम्लोदीपिन दवाओं की नियुक्ति के लिए संकेत हैं धमनी का उच्च रक्तचाप, पुरानी स्थिर एनजाइना पेक्टोरिस और वैसोस्पैस्टिक एनजाइना पेक्टोरिस (प्रिंज़मेटल या वैरिएंट)।
इसके विकास के चरण और पंजीकरण के बाद दोनों में अम्लोदीपिन की नैदानिक ​​​​प्रोफाइल का सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया था। विशेष ध्यानउसे दिया गया था औषधीय गुण, साथ ही लंबी अवधि में सुरक्षा और प्रभावशीलता (निश्चित समापन बिंदुओं के विश्लेषण के साथ)। अम्लोदीपिन की सुरक्षा और प्रभावशीलता पर लगभग सभी डेटा इसके बगल के नमक से संबंधित हैं। हाल ही में पूर्ण किए गए मेटा-विश्लेषण के परिणाम बताते हैं कि स्ट्रोक रोकथाम उपकरण के रूप में, इनमें से एक के रूप में हृदय रोग, अम्लोदीपिन बगल में दूसरों की तुलना में अधिक प्रभावी है उच्चरक्तचापरोधी दवाएंऔर प्लेसबो (जोखिम अनुपात 0.81 पी . पर)<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
अम्लोदीपिन बगल और अम्लोदीपिन नरेट
अधिकांश यूरोपीय देशों में, अम्लोदीपिन के लिए पेटेंट 2004 में समाप्त हो गया, संयुक्त राज्य अमेरिका में इसे 2007 तक बढ़ा दिया गया था। पेटेंट द्वारा संरक्षित मूल ब्रांड के अलावा, कई यूरोपीय देशों (जर्मनी, स्वीडन, ग्रेट ब्रिटेन, आदि) में, कोरिया और दक्षिण में अफ्रीका में, सक्रिय संघटक के रूप में एम्लोडिपाइन मैलेट युक्त जेनेरिक दवाएं भी हैं। 2007 के बाद से, एम्लोडिपाइन बेसिलेट के जेनरिक भी दुनिया भर में उपलब्ध हो गए हैं।
प्रारंभ में, अम्लोदीपिन के निर्माण में मैलिक एसिड का एक नमक इस्तेमाल किया गया था, लेकिन बाद में इसे कई कारणों से छोड़ दिया गया था, जिसमें दवा की अंतर्निहित अस्थिरता और टैबलेट निर्माण के साथ समस्याएं शामिल थीं। कृन्तकों में मेनिक एसिड के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव की जानकारी को भी ध्यान में रखना आवश्यक है। इसके बाद, अन्य अध्ययनों (ऊपर देखें) में मेनिक एसिड और प्रावाडोलिन नरेट दोनों में विषाक्त प्रभावों की उपस्थिति की पुष्टि की गई थी। इस प्रकार, मनुष्यों में अम्लोदीपिन नरेट के व्यावसायिक योगों की सुरक्षा के बारे में संदेह निराधार नहीं हैं, जिसने व्यवहार में इसके व्यापक उपयोग से पहले कई नैदानिक ​​परीक्षणों का संचालन करना आवश्यक बना दिया।
केवल कुछ अध्ययनों के दौरान अम्लोदीपिन नरेट की जैव समानता का एक तुलनात्मक अध्ययन किया गया है, और केवल एक के परिणाम प्रकाशित किए गए हैं। आवश्यक उच्च रक्तचाप में अम्लोदीपिन मैलेट की प्रभावकारिता और सुरक्षा पर सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा है, लेकिन स्थिर एनजाइना पेक्टोरिस नहीं है।
24 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों (उम्र 24-45 वर्ष) के एक खुले-लेबल, यादृच्छिक, दो-चरण, क्रॉसओवर अध्ययन में, एल्लोडाइपिन मैलेट (ओमिक्रॉन फार्मा) की एकल खुराक की जैव समानता नॉरवास्क / एम्लोडिपाइन बेसिलेट (फाइजर) के लिए ) था। चूंकि एयूसी और सीमैक्स के संदर्भ में इन पदार्थों के बीच कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, और एल्लोडाइपिन मैलेट (तालिका 2) के लिए सीआई सीमाएं ईएएलएस (सीमैक्स 0.75-1.33 के लिए) द्वारा अनुमत मूल्यों के भीतर थीं, इसके बारे में निष्कर्ष निकाला गया था उनकी जैव समानता। जाहिरा तौर पर, नैदानिक ​​​​अभ्यास में, दोनों लवण विनिमेय हैं, क्योंकि रक्त प्लाज्मा में अम्लोदीपिन मैलेट के कैनेटीक्स केवल अणु के गुणों से ही निर्धारित होते हैं। हालांकि, संयुक्त राज्य अमेरिका में, इन खुराक रूपों को इस तथ्य के कारण विनिमेय नहीं माना जाएगा कि उच्च परिवर्तनशीलता वाली दवाओं की आवश्यकताएं यहां अधिक कठोर हैं।
इस तथ्य को ध्यान में रखते हुए कि रक्त में अम्लोदीपिन की संतुलन सांद्रता बहुत अधिक होनी चाहिए, और उच्च रक्तचाप वृद्धावस्था में अधिक बार विकसित होता है (यह दिखाया गया है कि अम्लोदीपिन के फार्माकोकाइनेटिक्स ऐसे लोगों में परिवर्तन से गुजरते हैं), इसके पक्ष में एक मजबूत तर्क है कई खुराक दवाओं को निर्धारित करके बुजुर्ग रोगियों को शामिल करने वाले अध्ययनों में जैव समानता का आकलन करने की आवश्यकता।
दो बहुकेंद्रीय यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में अम्लोदीपिन बगल और अम्लोदीपिन नरेट की प्रभावकारिता और सुरक्षा का विश्लेषण किया गया। पहला दक्षिण कोरिया (n = 118) में 8 सप्ताह के लिए किया गया था, इसका लक्ष्य नॉरवास्क (फाइजर) और अम्लोदीपिन नरेट (निर्माता अज्ञात) का तुलनात्मक अध्ययन था। दूसरा अध्ययन डबल-ब्लाइंड (3 महीने के भीतर) के रूप में शुरू हुआ और फिर एक ओपन-लेबल (6 महीने के भीतर) के रूप में जारी रहा; पोलिश वैज्ञानिकों ने 250 लोगों के समूह में नॉरवास्क (फाइजर) और टेनॉक्स (क्रका, स्लोवेनिया) का मूल्यांकन किया। दोनों अध्ययनों में 2-3 बड़े चम्मच धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगी शामिल थे। प्रारंभ में, दो सप्ताह के लिए, पहले विषयों द्वारा ली गई दवाओं को रद्द कर दिया गया था, और फिर दिन में एक बार 5-10 मिलीग्राम की खुराक पर एम्लोडिपाइन बेसिलेट या एम्लोडिपाइन मैलेट निर्धारित किया गया था। एक कोरियाई अध्ययन के परिणामों के अनुसार, एक पूर्व निर्धारित मानदंड (4 मिमी एचजी द्वारा डायस्टोलिक रक्तचाप के स्तर में परिवर्तन) के अनुसार, अम्लोदीपिन मैलेट की प्रभावशीलता अम्लोदीपिन बेसिलेट (छवि 4) से अधिक नहीं थी। हालांकि, इस मूल्य का चुनाव मनमाना था और अच्छी तरह से स्थापित नियामक मानदंडों द्वारा समर्थित नहीं था, और उपलब्ध महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चलता है कि डायस्टोलिक रक्तचाप में इस तरह के उतार-चढ़ाव हृदय संबंधी परिणामों को प्रभावित कर सकते हैं: यदि आप 61 कोहोर्ट अध्ययन और 147 यादृच्छिक परीक्षणों के परिणामों के अधीन हैं। एक मेटा-विश्लेषण के लिए, यह पता चला है कि डायस्टोलिक रक्तचाप में 4 मिमी एचजी से परिवर्तन होता है। कोरोनरी हृदय रोग की घटनाओं में 20% और स्ट्रोक - 29% तक अंतर का कारण बनता है। इसके अलावा, अम्लोदीपिन बगल के साथ चिकित्सा की पृष्ठभूमि के खिलाफ, थोड़ी बड़ी संख्या में रोगी अम्लोदीपिन नरेट (क्रमशः 92 और 86%) के उपयोग की तुलना में रक्तचाप को नियंत्रित करने में सक्षम थे। 3 महीने के बाद एंटीहाइपरटेन्सिव के रूप में दोनों दवाओं की तुलनीय प्रभावशीलता के बारे में बात करना संभव हो गया, जिसके दौरान पोलैंड में अध्ययन किया गया था (चित्र 4 ए)। हालांकि पिछले 6 महीनों में रक्तचाप में सांख्यिकीय रूप से 0.9 मिमी एचजी की उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी। अम्लोदीपिन नरेट प्राप्त करने वाले समूह में (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
दोनों अध्ययनों के परिणामों में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर की अनुपस्थिति ने उनके लेखकों को यह निष्कर्ष निकालने की अनुमति दी कि अम्लोदीपिन मैलेट को अम्लोदीपिन बगल के विकल्प के रूप में माना जा सकता है। हालांकि, किसी को जल्दबाजी में सामान्यीकरण नहीं करना चाहिए और यह कहना चाहिए कि ये दवाएं विनिमेय हैं, क्योंकि इन अध्ययनों में समावेश और बहिष्करण मानदंड स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं हैं, नमूनों की संख्या सीमित है, और कोई दीर्घकालिक परिणाम नहीं हैं (> 3 महीने) . उनके एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव के संदर्भ में दवाओं की चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बात करने के लिए, कम से कम 6 महीने की अवधि के साथ कम से कम 600 लोगों के समूह में परीक्षणों की आवश्यकता होती है। एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी का मुख्य उद्देश्य निश्चित समापन बिंदुओं (यानी, स्ट्रोक और एमआई की घटनाओं को कम करना) को प्रभावित करना है, इसलिए चिकित्सीय तुल्यता के अध्ययन में सबसे अच्छा समाधान प्रभावों की प्रत्यक्ष तुलना के साथ बड़े पैमाने पर दीर्घकालिक नैदानिक ​​परीक्षण करना है। इस तरह के एक दीर्घकालिक (लगभग 4.4 वर्ष) अध्ययन में एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित डिज़ाइन था। लेकिन प्रकाशित रिपोर्ट में प्लेसबो की तुलना में एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी के सभी समूहों में प्रमुख हृदय संबंधी घटनाओं की संचयी घटनाओं पर डेटा होता है, जो कि एम्लोडिपाइन नरेट के एक स्वतंत्र मूल्यांकन की संभावना को बाहर करता है। यह स्थापित करना भी आवश्यक है कि क्या अम्लोदीपिन मैलेट एक एंटीजाइनल एजेंट के रूप में अम्लोदीपिन बगल के चिकित्सीय समकक्ष है।
निष्कर्ष
इस तथ्य के बावजूद कि जैव-समतुल्यता और चिकित्सीय तुल्यता जैसी अवधारणाओं की शब्दावली को कई दशक पहले परिभाषित किया गया था, अभी भी जेनरिक और मूल दवाओं की अदला-बदली के बारे में बहस चल रही है। जैव समानता, जैसा कि यूरोपीय और अमेरिकी विशेषज्ञ बताते हैं, चिकित्सीय तुल्यता का तात्पर्य है, लेकिन गारंटी नहीं है। यह कई कारणों से हो सकता है, सहित। जैव समानता में उतार-चढ़ाव के साथ जेनरिक के लिए अनुमति दी गई है और इन दवाओं का एक प्रमुख मूल्यांकन केवल अल्पकालिक अध्ययन के दौरान युवा और चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ व्यक्तियों की एक छोटी संख्या की भागीदारी के साथ किया जाता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि निश्चित अंतिम बिंदुओं के साथ नैदानिक ​​परीक्षणों से डेटा की कमी जो जेनेरिक की दीर्घकालिक प्रभावकारिता और सुरक्षा को इंगित करती है, सामान्य रूप से वर्तमान मानदंडों की प्रासंगिकता पर संदेह करती है, क्योंकि रोगी एक निश्चित जोखिम पर है।
हालांकि जेनरिक और मूल दवाओं में एक ही सक्रिय तत्व होना चाहिए, आवेदन की एक ही विधि होनी चाहिए, एक ही ताकत, गुणवत्ता, शुद्धिकरण की डिग्री और औषधीय संबद्धता होनी चाहिए, वे भिन्न हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, अशुद्धियों की संरचना में जो निष्क्रिय होना चाहिए , लेकिन जरूरी नहीं कि ऐसा हो। इसके अलावा, एक दवा के पंजीकरण के लिए सरलीकृत फाइलिंग की संभावना के बावजूद, जिसमें नमक का एक अलग रूप होता है, नमक के प्रकार को बदलने से दवा की रूपरेखा प्रभावित हो सकती है, जैसा कि कई टिप्पणियों से प्रमाणित होता है (उदाहरण के लिए, अम्लोदीपिन बेसिलेट का मूल ब्रांड और जेनेरिक अम्लोदीपिन नरेट)। यद्यपि दोनों योगों को परिभाषा के अनुसार जैव-समतुल्य दिखाया गया है, अब तक वास्तविक नैदानिक ​​​​सेटिंग में लंबे समय तक कोई प्रत्यक्ष तुलनात्मक अध्ययन नहीं किया गया है। इसके अलावा, जानवरों में मैलिक एसिड / मैलेट की (संभावित) नेफ्रोटॉक्सिसिटी और / या सक्रिय पदार्थ या अन्य प्रक्रियाओं के विनाश के परिणामस्वरूप दवा में जैविक रूप से सक्रिय अशुद्धियों की उपस्थिति के कारण अम्लोदीपिन मैलेट की तैयारी के अनुचित नुस्खे से बचा जाना चाहिए। अम्लोदीपिन के बेसिलेट और मैलिक लवण के चिकित्सीय विनिमेयता के बारे में पूर्ण विश्वास के साथ बोलने के लिए कई अध्ययन करना आवश्यक है।

* नॉरवास्क, इस्टिन और अमलोर पंजीकृत हैं-
फाइजर ट्रेडमार्क

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औषधीय पदार्थों के प्रशासन के मार्ग जैव-समतुल्यता जैसी अवधारणा की परिभाषा तक पहुंचने की अनुमति देते हैं। यह केवल एक प्रणालीगत प्रभाव वाली दवाओं के लिए इसे परिभाषित करने के लिए समझ में आता है। जैव समानता की समस्या का जेनेरिक दवाओं के उद्भव से गहरा संबंध है। जैसा कि कई देशों में दवा बाजार के विश्लेषण से पता चला है, टर्नओवर का एक महत्वपूर्ण हिस्सा मूल उत्पाद नहीं है, बल्कि उनकी सस्ती प्रतियां या एनालॉग्स (तथाकथित सामान्य रूप, या जेनेरिक) हैं। अमेरिका में, जेनेरिक दवाओं की बिक्री का 12% से अधिक हिस्सा है, पश्चिमी यूरोप में यह आंकड़ा 30 से 60% तक, रूस में - 90% 83 तक है।
जेनेरिक दवाओं के उत्पादन को विनियमित करने वाले पहले कानूनों में से एक को संयुक्त राज्य अमेरिका में 1938 में पारित कानून माना जा सकता है। इस शब्द की पहली आधुनिक परिभाषा 1986 में फ्रांस में प्रस्तावित की गई थी। जेनरिक को "मूल औषधीय उत्पाद की प्रतियां, जिसका उत्पादन और बिक्री पेटेंट की समाप्ति के बाद संभव है जो अभिनव उत्पाद की रक्षा करता है" के रूप में समझा गया था। 84। बाद में, एक स्पष्टीकरण पेश किया गया: "एक विशिष्ट निर्माता की एक दवा, मूल उत्पाद के समान ही, एक ही खुराक के रूप में प्रस्तुत की जाती है और सक्रिय अवयवों की समान गुणात्मक और मात्रात्मक संरचना और मूल उत्पाद के रूप में जैव समानता" 85।
हालांकि, यह स्पष्ट है कि कुछ मामलों में ये आवश्यकताएं दो दवाओं के चिकित्सीय तुल्यता को निर्धारित करने के लिए अपर्याप्त हो सकती हैं।
"जेनेरिक" की अवधारणा की सबसे आम परिभाषाओं में से एक यह है कि यह एक अपूर्ण डोजियर (पंजीकरण दस्तावेजों का सेट) के आधार पर पंजीकृत एक दवा है। दूसरे शब्दों में, विश्व अभ्यास में, अधिकांश मामलों में जेनरिक का क्लिनिक में परीक्षण नहीं किया जाता है। हाल के दिनों में, उनके उपयोग की अनुमति इस धारणा के आधार पर दी गई थी: "यदि पुनरुत्पादित दवा की संरचना और खुराक का रूप मूल के बहुत करीब है, तो चिकित्सीय गुण भी समान होने चाहिए।" हालांकि, समय के साथ, जेनेरिक दवाओं के उनके अभिनव एनालॉग्स के चिकित्सीय समकक्षता की पुष्टि से संबंधित आवश्यकताएं और अधिक कठोर हो गई हैं, अर्थात। चिकित्सकीय मूल्यांकन वाली दवाएं। निम्नलिखित प्रकार के तुल्यता हैं:

• फार्मास्युटिकल - मूल दवा की संरचना और खुराक के रूप की एक सामान्य दवा द्वारा पूर्ण प्रजनन। इसके अलावा, फार्मास्युटिकल तुल्यता वाली दवाओं की जैवउपलब्धता भिन्न हो सकती है, अर्थात। चिकित्सीय प्रभाव।
• फार्माकोकाइनेटिक (जैव समानता) - फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की समानता।

• चिकित्सीय - फार्माकोथेरेपी में मूल दवा के समान जेनेरिक दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा।

मूल दवा के साथ जेनेरिक की समानता निर्धारित करने के लिए "बायोइक्विवेलेंस" शब्द का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। जैव-समतुल्यता के निर्धारण का महत्व निम्नलिखित बातों के कारण है 86:

• प्रसिद्ध दवा कंपनियों द्वारा उत्पादित मूल दवाएं गुड मेडिकल प्रैक्टिस (जीएमपी) की आवश्यकताओं के अनुसार निर्मित होती हैं; एक नियम के रूप में, उन्होंने व्यापक नैदानिक ​​परीक्षण पास किए हैं। जेनरिक के लिए जीएमपी अनुपालन स्थापित करना मुश्किल हो सकता है, और इन दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षण दुर्लभ हैं।
• जेनेरिक दवाओं के लिए कच्चे माल की लागत उत्पादन लागत का लगभग 50% है, जो बेईमान निर्माताओं को सस्ते (और निम्न गुणवत्ता वाले कच्चे माल) की खोज करने के लिए प्रेरित कर सकती है। जेनेरिक दवाओं के उत्पादन में अतिरिक्त सामग्री लागत उच्च गुणवत्ता वाले कच्चे माल के निर्माताओं से भौगोलिक दूरदर्शिता से जुड़ी हो सकती है।
• जेनेरिक दवाएं बनाते समय, एक्सीसिएंट्स की मूल संरचना को संरक्षित करने की आवश्यकता होती है, हालांकि, हमेशा ज्ञात नहीं होती है। विश्व स्वास्थ्य संगठन 87, 88 की सिफारिशों के आधार पर जेनेरिक दवाओं में सहायक पदार्थों के उपयोग को नियंत्रित किया जाता है।

निर्माता चाहे जो भी हो, निम्नलिखित आवश्यकताएं मूल उत्पादों की तरह ही सामान्य रूपों पर लागू होनी चाहिए:

• गुणवत्ता;
• क्षमता;
• सुरक्षा।

जैव-समतुल्यता निर्धारण के सकारात्मक परिणाम प्राप्त होने पर, यह माना जाता है कि व्यापक नैदानिक ​​परीक्षण करना आवश्यक नहीं है, क्योंकि जेनेरिक दवा के सक्रिय संघटक के चिकित्सीय प्रभाव को जाना जाता है और यह मूल दवा से मेल खाती है। बायोइक्विवलेंस अनुसंधान एक मूल महंगे दवा उत्पाद और एक सस्ती जेनेरिक दवा को "बराबर" 90 की अनुमति देता है।
यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि वर्तमान में रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय की औषधीय समिति द्वारा विकसित दवाओं की जैव-समानता का निर्धारण करने के लिए अलग-अलग तरीके हैं, यूएस एफडीए92, विश्व स्वास्थ्य संगठन, दवाओं के मूल्यांकन के लिए यूरोपीय एजेंसी93, जैसा कि साथ ही अन्य अंतरराष्ट्रीय और राष्ट्रीय दस्तावेज।
रूस के स्वास्थ्य मंत्रालय की औषधीय समिति की आवश्यकताओं के अनुसार, "दो औषधीय उत्पाद जैव-समतुल्य हैं यदि वे औषधीय उत्पाद की समान जैव उपलब्धता प्रदान करते हैं"। स्कैंडिनेवियाई मेडिकल काउंसिल94 द्वारा इसी तरह की आवश्यकताएं दी गई हैं। जाहिर है, ऐसे

सूत्रीकरण पर्याप्त नहीं है, क्योंकि यह अधिकतम एकाग्रता, दवाओं के उन्मूलन की दर तक पहुंचने में लगने वाले समय को ध्यान में नहीं रखता है। डब्ल्यूएचओ द्वारा एक अधिक कठोर परिभाषा दी गई है: "दो फार्मास्युटिकल उत्पाद जैव-समतुल्य हैं यदि वे फार्मास्युटिकल रूप से समकक्ष हैं और एक ही दाढ़ की खुराक पर प्रशासन के बाद उनके जैवउपलब्धता पैरामीटर (दर और उपलब्धता की डिग्री) इस हद तक समान हैं कि यह माना जा सकता है कि उनके प्रभाव काफी हद तक समान होंगे।" इसी तरह की आवश्यकताएं एफडीए द्वारा लगाई जाती हैं, जबकि जैव-समतुल्यता की जांच फार्माकोकाइनेटिक वक्रों से सीधे एक गैर-मॉडल पद्धति का उपयोग करके की जाती है (चित्र 1.31); निम्नलिखित मापदंडों पर विचार किया जाता है95:

• AUC0-t औषधीय दवा के प्रशासन के क्षण से t समय तक फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र है;
• AUC0- ™ - औषधीय दवा के प्रशासन के क्षण से समय तक फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र

(अनंतता);

• सेंट की अधिकतम एकाग्रता का मूल्य, ^ और इसकी उपलब्धि का समय टी ^^;
• जैव उपलब्धता, फार्माकोकाइनेटिक वक्रों के तहत क्षेत्रों के अनुपात के रूप में गणना की जाती है (चित्र 1.9 देखें)।

चावल। 1.31. मूल दवा (1) और जेनेरिक (2) के लिए बायोइक्विवेलेंट (ए) और गैर-बायोइक्विवेलेंट (बी) फार्माकोकाइनेटिक वक्र के उदाहरण
उपरोक्त आवश्यकताओं के अनुसार, न केवल सेवन, बल्कि औषधीय तैयारी के उत्सर्जन को भी ध्यान में रखा जाता है।
एफडीए के जैव-समतुल्यता दिशानिर्देश अध्ययन डिजाइन पर बहुत जोर देते हैं। डिजाइन एक डबल-ब्लाइंड, क्रॉसओवर पेयर एवी / वीए तुलना द्वारा किया जाता है। दवा के एक ही इंजेक्शन के प्रभाव और दीर्घकालिक चिकित्सा के प्रभाव दोनों का अध्ययन किया जा रहा है।
विभिन्न स्रोतों (तथाकथित मल्टीसोर्स ड्रग्स) से उपलब्ध समान दवाओं की अदला-बदली का निर्धारण करने के लिए डब्ल्यूएचओ के दिशानिर्देशों में, यह ध्यान दिया जाता है कि चिकित्सीय तुल्यता की पुष्टि करने के लिए जैव समानता का सबसे अधिक उपयोग किया जाता है। उसी समय, अन्य दृष्टिकोण संभव हैं।

उप. विशेष रूप से, हम फार्माकोडायनामिक विशेषताओं के तुलनात्मक निर्धारण के बारे में बात कर सकते हैं (अर्थात औषधीय गुण, उदाहरण के लिए, पुतली का फैलाव, हृदय गति या रक्तचाप में परिवर्तन), एक सीमित दायरे में तुलनात्मक नैदानिक ​​परीक्षण, इन विट्रो परीक्षण, उदाहरण के लिए, का निर्धारण एक खुराक के रूप की घुलनशीलता ( विघटन परीक्षण), जिसमें कई बिंदुओं पर स्थापित विघटन प्रोफ़ाइल के रूप में शामिल है। हालांकि, एक ही समय में, इन विट्रो और विवो में प्राप्त परिणामों की स्थिरता कुछ हद तक पानी में औषधीय पदार्थों की घुलनशीलता और अधिक हद तक - छोटी आंत की दीवार के माध्यम से उनकी पारगम्यता द्वारा निर्धारित होती है (तालिका) 1.22), इसलिए पदार्थों का एक "स्वर्ण मानक" है जिसकी पारगम्यता अच्छी है। अध्ययन किया गया (तालिका 1.23)।
तालिका 1.22. सक्रिय संघटक की तत्काल रिहाई के साथ दवाओं के लिए इन विट्रो और विवो प्रयोगों में बायोफर्मासिटिकल मापदंडों का सहसंबंध

कक्षा दवाओं	घुलनशीलता	भेद्यता	इन विट्रो और विवो में मापदंडों का सहसंबंध
मैं	उच्च	उच्च	मौजूद है अगर विघटन दर गैस्ट्रिक निकास दर से कम है, अन्यथा सहसंबंध कमजोर या अनुपस्थित है
द्वितीय	कम	उच्च	मौजूद है अगर इन विट्रो और विवो में विघटन दर समान हैं, बशर्ते कि खुराक बहुत अधिक न हो
तृतीय	उच्च	कम	सहसंबंध अवशोषण (पारगम्यता) द्वारा निर्धारित किया जाता है, घुलनशीलता के साथ बहुत कम या कोई संबंध नहीं होता है
चतुर्थ	कम	कम	कमजोर या कोई संबंध नहीं

तालिका 1.23. जेनेरिक के सक्रिय अवयवों की पारगम्यता के वर्गीकरण के लिए अनुशंसित मार्कर
निशान	भेद्यता	नोट्स (संपादित करें)
ए-मेथिल्डोपा	कम	अमीनो एसिड ट्रांसपोर्टर
एंटीपायरीन	उच्च	पारगम्यता मार्कर
एटेनोलोल	कम	अंतरकोशिकीय पारगम्यता मानक
वेरापामिल	उच्च	-
हाइपोथियाजाइड	कम	चतुर्थ श्रेणी (तालिका 1.22)
कार्बमेज़पाइन	उच्च	-
ketoprofen	उच्च	-
कैफीन	उच्च	-
मन्निटोल	उच्च	पारगम्यता सीमा मार्कर
मेटोप्रोलोल	उच्च	आंतरिक मानक निम्न से उच्च पारगम्यता
नेपरोक्सन	उच्च	-
पॉलीथीन ग्लाइकॉल	निम्न (MW 4000) से उच्च (MW 400)	एक गैर-अवशोषित मार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है

तालिका 1.23. अंत

भेद्यता

प्रोपेनोलोल

आतंरिक स्तर

थियोफिलाइन

चतुर्थ श्रेणी (तालिका 1.22)

यदि सभी रासायनिक (जैसे अशुद्धता प्रोफ़ाइल), दवा (जैसे स्थिरता) और निर्माण विशेषताएँ चयनित संदर्भ के अनुरूप हैं, तो चिकित्सीय तुल्यता के विशिष्ट प्रमाण की आवश्यकता नहीं है। दूसरे शब्दों में, तकनीकी मानकों की अनुरूपता को अपने आप में चिकित्सीय तुल्यता की गारंटी माना जाता है।
ध्यान दें कि हम दवाओं के साथ तुलनात्मक परीक्षणों के बारे में बात कर रहे हैं, जिसका चिकित्सीय मूल्य सिद्ध माना जाता है। इस संबंध में, डब्ल्यूएचओ की शब्दावली में एक तुलना दवा, अन्यथा एक मानक, या "तुलनित्र" की पसंद के बारे में सवाल उठता है। आम तौर पर यह स्वीकार किया जाता है कि किसी जेनेरिक दवा की जैव-समतुल्यता की तुलना मूल उत्पाद से की जानी चाहिए। हालांकि, समस्या यह है कि लंबे समय से अभ्यास में आने वाली दवाओं के लिए, यह स्थापित करना मुश्किल हो सकता है कि विश्व बाजार में प्रवेश करने वाला पहला "ब्रांड" कौन सा था। कुछ मामलों में, एक अभिनव दवा ज्ञात है, लेकिन उत्पादन बंद हो गया है, और इसलिए इसके नमूने तुलनात्मक परीक्षणों में उपयोग के लिए लगभग अनुपलब्ध हैं। इस स्थिति के कई कारण हो सकते हैं: ये हैं पेटेंट की बिक्री या विनिमय, दवा कंपनियों का विलय, बाजार खंडों के विभाजन पर फर्मों के बीच अनौपचारिक समझौते आदि।
इसे ध्यान में रखते हुए, मानकों के चयन के वैकल्पिक तरीकों का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। अक्सर उन्हें इस श्रृंखला की एक दवा द्वारा निर्देशित किया जाता है, जो किसी भी देश (और दुनिया में नहीं) में पहली बार पंजीकृत होती है, या एक एनालॉग द्वारा जिसे डॉक्टरों और रोगियों (तथाकथित बाजार के नेता) से सबसे व्यापक मान्यता प्राप्त हुई है। यह स्पष्ट है कि विभिन्न देशों में इस दृष्टिकोण के साथ, मानकों की पसंद भिन्न हो सकती है। इसके अलावा, किसी दिए गए देश में पहली पंजीकृत दवा और मार्केट लीडर दोनों स्वयं जेनेरिक हो सकते हैं। यह स्थिति पूर्व समाजवादी देशों के लिए विशेष रूप से विशिष्ट है। इन मामलों में, नए जेनरिक का पंजीकरण प्रतियों से फोटोकॉपी जैसा दिखता है, जो, जैसा कि आप जानते हैं, मूल के समान कम और कम समान पाठ या चित्र की उपस्थिति की ओर जाता है। इन विचारों के आधार पर, डब्ल्यूएचओ के भीतर मूल दवाओं की पहचान करने के लिए बहुत सारे काम किए गए हैं जिनका उपयोग जैव-समानता 61, 96 के निर्धारण में "स्वर्ण मानक" के रूप में किया जा सकता है।
1999 में, डब्ल्यूएचओ विशेषज्ञ समिति की एक बैठक में लगभग 300 वस्तुओं वाले तुलनित्रों की सूची के पहले संस्करण पर चर्चा की गई थी, जिसे इसके द्वारा अनुमोदित किया गया था और आवश्यक स्पष्टीकरण के साथ शामिल किया गया था।

अंतिम दस्तावेज़ के पाठ में। सूची को दो भागों में विभाजित किया गया है जो मात्रा में लगभग बराबर हैं। उनमें से पहले (सूची ए *) में वास्तविक अनुशंसित तुलनित्र शामिल हैं। दूसरा भाग (सूची बी) शेष है, जिसमें ऐसी दवाएं शामिल हैं जिनके लिए कोई संदर्भ "ब्रांड" नहीं पाया जा सकता है, उदाहरण के लिए, डिगॉक्सिन, रिसर्पाइन, फेनोबार्बिटल की गोलियां, साथ ही ऐसी दवाएं जिनके लिए तुल्यता के विशेष प्रमाण की आवश्यकता नहीं हो सकती है (पैरासिटामोल, क्लोरोक्वीन, आदि।) WHO बुलेटिन68 में तुलनित्रों की सूची (अर्थात सूची A) प्रकाशित की गई थी।
सूची का दूसरा भाग (सूची बी) विशेषज्ञ समिति की रिपोर्ट के अनुलग्नक के रूप में दिखाई देगा। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि इस क्षेत्र में डब्ल्यूएचओ की सिफारिशों का उपयोग करने की प्रक्रिया में, सूची का दूसरा भाग (सूची बी) पहले की तुलना में कम महत्वपूर्ण भूमिका नहीं निभाता है, जिसे तुलना के विकल्प पर निर्णय वृक्ष से देखा जा सकता है। दवाई।

जैव समानता की समस्या का जेनेरिक दवाओं के उद्भव से गहरा संबंध है। जेनेरिक दवाओं की मूल दवाओं से तुलना करने के लिए, उनकी फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता या जैव-समतुल्यता का अध्ययन किया जाता है।
इस अध्ययन में कई मापदंडों का निर्धारण शामिल है जो तुलनात्मक दवाओं के शरीर से अवशोषण, वितरण और उत्सर्जन की प्रक्रियाओं को दर्शाता है:

1. फार्माकोकाइनेटिक घटता के तहत क्षेत्रों के मूल्य;
2. उनके रिश्ते;
3. अधिकतम दवा एकाग्रता का मूल्य और उस तक पहुंचने का समय।

तुलनात्मक दवा (तुलनित्र) चुनते समय, उन्हें संदर्भ दवाओं की एक सूची द्वारा निर्देशित किया जाता है - डब्ल्यूएचओ विशेषज्ञों द्वारा विकसित चिकित्सा के "स्वर्ण मानकों"।

• इसका जहरीली और शक्तिशाली दवाओं की फार्मेसी सूची से कोई लेना-देना नहीं है।

मुख्य जैव-समतुल्यता मानदंड दवा अवशोषण की डिग्री और दर, रक्त में अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय और इसका मूल्य, ऊतकों और शरीर के तरल पदार्थों में दवा वितरण की प्रकृति, दवा के उत्सर्जन का प्रकार और दर है)।

• फार्मास्युटिकल बायोइक्विवेलेंस को भी प्रतिष्ठित किया जाता है, जिसे मूल दवा की संरचना और खुराक के रूप की एक सामान्य दवा द्वारा पूर्ण प्रजनन माना जाता है।

जैव समानता मूल्यांकन

स्वस्थ स्वयंसेवकों के साथ अध्ययन में प्रमाणित औषधीय केंद्रों द्वारा जैव समानता स्थापित की जाती है।

जैव समानता डेटा का उपयोग

बायोइक्विवेलेंस अध्ययन मूल दवा की गुणवत्ता की तुलना में "गुणवत्ता वाले जेनेरिक" की पर्याप्त प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान करते हैं।

अपूर्ण जैव समानता के कारण

• दवा के उत्पादन के लिए पदार्थों की संरचना और संरचना में अंतर (अशुद्धता, समावयवता, क्रिस्टलीय रूप, आदि)
• जेनेरिक दवाओं के उत्पादन के लिए उपयोग किए जाने वाले सहायक पदार्थों की संरचना में अंतर
• खुराक रूपों की उत्पादन तकनीक में अंतर

यह सभी देखें

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देखें कि "जैव-समतुल्यता" अन्य शब्दकोशों में क्या है:

दवाओं की जैव समानता- दो औषधीय उत्पाद जैव-समतुल्य होते हैं यदि वे औषधीय उत्पाद की समान जैवउपलब्धता प्रदान करते हैं ... स्रोत: औषधीय उत्पादों का गुणात्मक जैव-समतुल्यता अध्ययन। विधिवत निर्देश (द्वारा अनुमोदित ... आधिकारिक शब्दावली

- (दवाएं, दवाएं) (नोवोलैट प्रैपरेटम मेडिसिनेल, नोवोलैट प्रैपरेटम फ़ार्मास्युटिकम, नोवोलेट मेडिकामेंटम; जर्ग रेमेडी, मेडिसिन) औषधीय पदार्थ, पदार्थ या मिश्रण ... विकिपीडिया

दवाएं पदार्थ या पदार्थों के मिश्रण हैं जिनका उपयोग रोकथाम, निदान, रोगों के उपचार, गर्भावस्था की रोकथाम, रक्त, रक्त प्लाज्मा, साथ ही अंगों, मनुष्यों या जानवरों के ऊतकों, पौधों, खनिजों से प्राप्त किया जाता है ... विकिपीडिया

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एक जेनेरिक दवा की चिकित्सीय तुल्यता और इसे कैसे साबित किया जाए।

N.P.Kutishenko1, S.Yu. Martsevich1,2, I.V. Vashurina1
रूस, मास्को के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय के 1FGU GNITS प्रधान मंत्री
2 साक्ष्य-आधारित चिकित्सा विभाग आई.एम. आई.एम.सेचेनोव

प्रतिकृति दवाओं (जेनेरिक दवाएं, जेनरिक) की प्रभावकारिता और सुरक्षा की समस्या वैज्ञानिकों, डॉक्टरों और जनता के लिए चिंता का विषय बनी हुई है। उसे लगातार वैज्ञानिक सम्मेलनों और संगोष्ठियों में संबोधित किया जाता है, मीडिया में, विशेष वैज्ञानिक अध्ययन उसके लिए समर्पित होते हैं, जिसमें कभी-कभी हजारों रोगी भाग लेते हैं, उदाहरण के लिए, मूल अध्ययन (इंडैपामाइड्स जेनरिक से एरिफ़ोन मंदता में स्थानांतरित करने की प्रभावशीलता का मूल्यांकन) धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगी)। और यह सब इस तथ्य के बावजूद कि इस समस्या का वैज्ञानिक हिस्सा मूल रूप से कई अध्ययनों में बहुत पहले हल हो चुका है, और इसका व्यावहारिक हिस्सा कई नियामक दस्तावेजों में परिलक्षित हुआ है, जिस पर नीचे चर्चा की जाएगी। यह विशेषता है कि विदेशी वैज्ञानिक साहित्य में अब अत्यंत दुर्लभ प्रकाशन हैं जो मूल दवाओं और जेनरिक के तुलनात्मक मूल्यांकन के लिए समर्पित हैं, हालांकि हाल ही में ऐसे बहुत अधिक प्रकाशन थे।

बेशक, कुछ जेनरिक की प्रभावकारिता और सुरक्षा के बारे में कुछ अस्पष्टताएं बनी हुई हैं, लेकिन वे, हमारी राय में, मुख्य रूप से आवश्यक शर्तों को पूरा करने वाली समस्याओं को दर्शाते हैं, जो आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, एक जेनेरिक दवा की चिकित्सीय तुल्यता सुनिश्चित करते हैं।

इस प्रकाशन का उद्देश्य जेनेरिक दवाओं की चिकित्सीय तुल्यता का आकलन करने के लिए बुनियादी सिद्धांतों को ठीक से याद करना है।

जेनेरिक (जेनेरिक दवा) क्या है

यह अजीब लग सकता है, लेकिन "जेनेरिक" की अवधारणा की एक भी परिभाषा अभी भी मौजूद नहीं है: डब्ल्यूएचओ (विश्व स्वास्थ्य संगठन), एफडीए (खाद्य एवं औषधि प्रशासन), ईएमईए (यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी), विभिन्न देशों के स्वास्थ्य मंत्रालय पुनरुत्पादित दवा के लिए अपनी स्वयं की परिभाषाएं प्रदान करें, साथ ही मानदंड जिसके आधार पर एक जेनेरिक दवा को मूल दवा के बराबर चिकित्सीय रूप से माना जा सकता है। सामान्य तौर पर, ये मानदंड मेल खाते हैं, हालांकि, प्रभावकारिता और सुरक्षा दोनों के संदर्भ में, मूल दवा के साथ जेनेरिक के अनुपालन को साबित करने के लिए चिकित्सीय तुल्यता पर अध्ययन करने के महत्व और आवश्यकता का आकलन करने में कुछ अंतर हैं।

निस्संदेह, जेनरिक की तुल्यता का आकलन करने के लिए सबसे स्पष्ट, सुविचारित और वैज्ञानिक रूप से आधारित प्रणाली आज संयुक्त राज्य अमेरिका में मौजूद है, जो एफडीए के दस्तावेजों में परिलक्षित होती है। जैसा कि FDA द्वारा परिभाषित किया गया है, चिकित्सीय तुल्यता को फार्मास्युटिकल तुल्यता और जैव-समतुल्यता अध्ययनों के माध्यम से स्थापित किया जाता है। यदि तुल्यता के बारे में कोई संदेह नहीं है, तो दवा को "ए" अक्षर से शुरू होने वाला एक उपयुक्त कोड सौंपा गया है, जिसका अर्थ यह भी है कि इसे एक संभावित संदर्भ दवा (यानी, एक तुलना दवा) के रूप में माना जा सकता है। यदि बायोइक्विवेलेंस डेटा फार्मास्युटिकल रूप से समकक्ष दवाओं के चिकित्सीय तुल्यता के बारे में संभावित संदेह से इंकार नहीं करता है, या जैव-समतुल्यता अध्ययन आयोजित नहीं किया गया है (उदाहरण के लिए, सामयिक दवाओं के लिए), तो चिकित्सीय तुल्यता मूल्यांकन कोड "बी" अक्षर से शुरू होता है। इस कोडिंग प्रणाली के अनुसार अधिकांश जेनरिक, एक नियम के रूप में, "एबी" कोड प्राप्त करते हैं - इसका मतलब है कि दवाओं के बीच अंतर संभावित रूप से संभव है, लेकिन इन विट्रो और / और विवो अध्ययनों में पर्याप्त रूप से किए गए परिणामों से तुल्यता की पुष्टि की जाती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि विशेष नैदानिक ​​​​परीक्षण जो मूल दवा और जेनेरिक के चिकित्सीय तुल्यता की पुष्टि करते हैं, अपेक्षित नहीं हैं।

डब्ल्यूएचओ मूल दवा और जेनेरिक (मल्टी-सोर्स फार्मास्युटिकल उत्पाद) की चिकित्सीय तुल्यता को थोड़े अलग तरीके से परिभाषित करता है। डब्ल्यूएचओ की आवश्यकताओं के अनुसार, दो फार्मास्युटिकल उत्पादों को चिकित्सीय रूप से समकक्ष माना जाता है यदि वे फ़ार्मास्यूटिकल रूप से समकक्ष हैं (या फ़ार्मास्युटिकल रूप से वैकल्पिक हैं) और, एक ही दाढ़ की खुराक में प्रशासन के बाद, प्रभावकारिता और सुरक्षा के संदर्भ में उनका प्रभाव उसी मार्ग के लिए बिल्कुल समान है। प्रशासन के और एक ही संकेत के लिए। यह फार्माकोकाइनेटिक, फार्माकोडायनामिक, क्लिनिकल या इन विट्रो अध्ययनों जैसे उपयुक्त जैव-समतुल्यता अध्ययनों का उपयोग करके प्रदर्शित किया जाना चाहिए।

ईएमईए (यूरोपियन मेडिसिन एजेंसी) के दृष्टिकोण से, जैव-समतुल्यता अध्ययन की आवश्यकता न केवल बुनियादी फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों के संदर्भ में एक सामान्य और एक ब्रांड नाम दवा के बीच समानताएं प्रदर्शित करने के लिए है। इस तरह के अध्ययन मूल दवा के लिए प्राप्त प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा को एक जेनेरिक दवा में स्थानांतरित करने का एक वास्तविक अवसर प्रदान करते हैं, जबकि चिकित्सीय समकक्षता के अध्ययन की उम्मीद नहीं की जाती है (जैविक दवाओं के अपवाद के साथ)।

रूसी संघीय कानून "द सर्कुलेशन ऑफ मेडिसिन" एक सामान्य दवा की अवधारणा का परिचय देता है, लेकिन यह अन्य देशों के दस्तावेजों के साथ कुछ विरोधाभास में है। 12 अप्रैल, 2010 एन 61-एफजेड के रूसी संघ के संघीय कानून के अनुसार "जब पुनरुत्पादित दवाओं (ये सिर्फ जेनरिक हैं) के लिए परीक्षा प्रक्रिया करते हैं, दवाओं के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के दौरान प्राप्त जानकारी और विशेष मुद्रित प्रकाशनों में प्रकाशित, साथ ही बायोइक्विवैलेंस और (या) चिकित्सीय तुल्यता अध्ययन के परिणामों वाले दस्तावेज। यदि हम दवाओं के चिकित्सीय तुल्यता के अध्ययन के बारे में बात करते हैं, तो इस शब्द का अर्थ एक प्रकार का नैदानिक ​​परीक्षण है, जो एक निश्चित खुराक के रूप में दवाओं के समान गुणों की पहचान करने के लिए किया जाता है, साथ ही साथ समान सुरक्षा और प्रभावकारिता की उपस्थिति भी होती है। दवाओं के संकेतक, उपयोग किए जाने पर समान नैदानिक ​​​​प्रभाव।

चिकित्सीय समकक्षता की पुष्टि के मुद्दे के संबंध में, एफडीए नियमों के साथ कुछ विरोधाभास हैं, और ऐसे कोई दस्तावेज नहीं हैं जो ऐसे नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणामों के मूल्यांकन के लिए प्रक्रिया और मानदंड को परिभाषित करते हैं। यदि हम चिकित्सीय तुल्यता का निर्धारण करने के लिए समय-परीक्षण किए गए एफडीए नियमों की ओर मुड़ते हैं, तो पांच शर्तों को बिना किसी असफलता के पूरा किया जाना चाहिए: 1) दवाओं को प्रभावी और सुरक्षित के रूप में पहचाना जाना चाहिए, 2) वे सक्रिय की मात्रा में अनुपालन सहित औषधीय रूप से समकक्ष होना चाहिए। सामग्री, उनकी शुद्धता, गुणवत्ता, पहचान, 3) जैव-समतुल्यता मानकों को पूरा करते हैं और अध्ययन में भाग लेने वाले कम से कम 24-36 स्वयंसेवकों के साथ, 4) सही ढंग से लेबल किए गए हैं और, उतने ही महत्वपूर्ण, 5) जीएमपी (गुड मैन्युफैक्चरिंग प्रैक्टिस) के अनुसार उत्पादित किए गए हैं। आवश्यकताएं।

चिकित्सीय तुल्यता अध्ययन की प्रासंगिकता

हालांकि, जेनेरिक दवा के पंजीकरण में जैव-समतुल्यता संकेतकों के महत्व के बावजूद, तुल्यता साबित करने के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणाम एक निश्चित मूल्य बनाए रखते हैं। अधिक हद तक, यह जैविक मूल के फार्मास्यूटिकल्स (तथाकथित बायोसिमिलर या बायोजेनेरिक) के एनालॉग्स पर लागू होता है। उनके लिए, चिकित्सीय तुल्यता अध्ययन पंजीकरण शर्तों में से एक है। जल्द ही, ऐसी दवाएं फार्मास्युटिकल बाजार में तेजी से दिखाई देंगी, क्योंकि कई मूल जैविक उत्पादों (कम आणविक भार हेपराइन सहित) के पेटेंट की वैधता अवधि समाप्त हो रही है। इस संबंध में, कुछ जेनेरिक कंपनियों ने बायोसिमिलर के उत्पादन को विकसित करना शुरू कर दिया है, इस तथ्य के बावजूद कि बायोसिमिलर के उत्पादन के लिए रासायनिक संरचना और तकनीक पारंपरिक रासायनिक दवाओं की तुलना में बहुत अधिक जटिल हैं। चूंकि बायोसिमिलर में एक जटिल त्रि-आयामी स्थानिक संरचना होती है, जैविक तरल पदार्थों में उनकी मात्रात्मक सामग्री को सटीक रूप से चिह्नित करना मुश्किल होता है; इसलिए, आमतौर पर यह स्वीकार किया जाता है कि ऐसी दवाओं के लिए पारंपरिक जैव-समानता अध्ययन स्पष्ट रूप से अपर्याप्त हैं। यह नियामक प्राधिकरणों को बायोसिमिलर के निर्माताओं को प्रीक्लिनिकल (टॉक्सिकोलॉजिकल, फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक) और नैदानिक ​​​​अध्ययन (दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा पर डेटा की पूरी प्रस्तुति), साथ ही साथ इम्युनोजेनेसिटी के अध्ययन पर डेटा का संचालन करने के लिए बाध्य करता है। जैविक उत्पत्ति की दवाओं में हार्मोन, साइटोकिन्स, रक्त जमावट कारक, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, एंजाइम, टीके और कोशिकाओं और ऊतकों के आधार पर बनाई गई दवाएं आदि शामिल हैं।

"सामान्य प्रतिस्थापन"

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मूल दवाओं और जेनरिक या आपस में अलग-अलग जेनरिक के चिकित्सीय प्रभाव में अंतर, सिद्धांत रूप में, कई अंतरराष्ट्रीय दस्तावेजों द्वारा अनुमति दी जाती है। काफी समय पहले, "जेनेरिक प्रतिस्थापन" शब्द पेश किया गया था, जिसका अर्थ है एक दवा का वितरण, जिसका व्यावसायिक नाम डॉक्टर द्वारा निर्धारित से अलग है, और सक्रिय सिद्धांत की रासायनिक संरचना और खुराक समान हैं। वर्ल्ड मेडिकल असेंबली के दस्तावेजों में एक चेतावनी दी गई है कि जब ऐसी दवाएं दी जाती हैं जो रासायनिक संरचना, जैविक क्रिया या चिकित्सीय प्रभावकारिता में पूरी तरह से समान नहीं होती हैं, तो रोगी को एक अपर्याप्त प्रभाव का सामना करना पड़ सकता है, अर्थात। प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के साथ या अपर्याप्त चिकित्सीय प्रभावकारिता के साथ। यह दस्तावेज़ इस तथ्य पर विशेष ध्यान आकर्षित करता है कि राज्य नियंत्रण सेवाओं को डॉक्टरों को एक या विभिन्न निर्माताओं द्वारा उत्पादित दवाओं की रासायनिक, जैविक और चिकित्सीय पहचान की डिग्री के बारे में सूचित करना चाहिए, और दवा निर्माण उद्यमों में मौजूद गुणवत्ता नियंत्रण सेवाओं को निरंतर अनुपालन की निगरानी के लिए आवश्यक है। उत्पादित दवाओं की संख्या रासायनिक और जैविक गुणों के मानकों के लिए दवाएं।

प्रश्न उठता है कि क्यों, जेनेरिक के नियंत्रण के स्थापित तरीकों के बावजूद, उनमें से अक्सर बाजार में प्रवेश करते हैं जो स्पष्ट रूप से प्रभावशीलता या सुरक्षा के मामले में मूल दवाओं से पूरी तरह मेल नहीं खाते हैं, और कभी-कभी दोनों संकेतकों के संदर्भ में दोनों। दुर्भाग्य से, यह स्थिति हमारे देश के लिए काफी विशिष्ट है। इस प्रश्न का अभी तक कोई निश्चित उत्तर नहीं है, लेकिन मुझे लगता है कि मुख्य बात जेनरिक के प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन के सिद्धांतों का उल्लंघन करना है, जिनका उल्लेख ऊपर किया गया था। यह सर्वविदित है कि रूस में जीएमपी मानक अभी भी हमारे देश में उत्पादित अधिकांश दवाओं के उत्पादन में नहीं देखा गया है (ऐसा माना जाता है कि सभी रूसी दवा निर्माताओं का जीएमपी गुणवत्ता मानक में संक्रमण जनवरी 2014 तक ही होना चाहिए। ), और यह अकेले अनुपयुक्त गुणवत्ता के जेनरिक प्राप्त करने का एक अच्छा कारण बनाता है।

जेनेरिक दवाओं का चयन करते समय एक चिकित्सक को किन बातों पर ध्यान देना चाहिए

एक सरल प्रश्न उठता है: दवा का चयन करते समय चिकित्सकों के लिए क्या करना है, विशेष रूप से ऐसे मामलों में जब यह चिकित्सा लंबी अवधि की होती है और जिस गुणवत्ता पर रोगी का भाग्य निर्भर हो सकता है, उदाहरण के लिए, उच्च जोखिम में हृदय संबंधी जटिलताओं की माध्यमिक रोकथाम में हृदय रोगी। एक ओर, सभी नियामक दस्तावेज, साथ ही आर्थिक व्यवहार्यता डॉक्टर को सबसे पहले, एक सामान्य (यदि पंजीकृत है) का उपयोग करने के लिए मजबूर करती है। दूसरी ओर, कई सुनियोजित नैदानिक ​​परीक्षण (अनियंत्रित परीक्षणों की गिनती नहीं होती) से संकेत मिलता है कि सभी जेनरिक पूर्ण प्रतियां नहीं हैं। इन तथ्यों का उपयोग दवा कंपनियों द्वारा कुशलता से किया जाता है, यह दावा करते हुए कि सभी जेनरिक घटिया दवाएं हैं और उनका उपयोग करते हुए, डॉक्टर जानबूझकर कम प्रभावी चिकित्सा निर्धारित करते हैं।

अधिकांश रूसी विशेषज्ञ, उपरोक्त तथ्यों को स्वीकार करते हुए, यह निष्कर्ष निकालते हैं कि उन जेनरिक के साथ चिकित्सीय तुल्यता का अध्ययन करने के लिए प्रत्यक्ष तुलनात्मक अध्ययन करना आवश्यक है जो पहले से ही पंजीकृत हैं और अक्सर क्लिनिक में निर्धारित होते हैं। रूस में जेनरिक के साथ बनाया गया।

इस प्रकार, एक ओर, इसमें संदेह करने का कोई कारण नहीं है कि एक जेनेरिक दवा का निर्माण - मूल दवा की एक पूरी प्रति - बिल्कुल संभव है। हालांकि, जेनेरिक के विकास और उत्पादन में कुछ विचलन इसकी गुणवत्ता को प्रभावित कर सकते हैं। आदर्श रूप से, इन विचलनों को संपूर्ण प्रीक्लिनिकल नियंत्रण प्रणाली द्वारा दर्ज किया जाना चाहिए, लेकिन व्यवहार में, जाहिरा तौर पर, इस प्रणाली को हमेशा सख्ती से नहीं देखा जाता है, जो अपूर्ण समकक्ष जेनरिक की उपस्थिति की ओर जाता है। ऐसे मामलों में, जेनेरिक की गुणवत्ता की पुष्टि करने का एकमात्र तरीका चिकित्सीय तुल्यता का अध्ययन करने के लिए पद्धतिगत रूप से अच्छी तरह से डिज़ाइन किए गए तुलनात्मक नैदानिक ​​परीक्षण करना है। इस तरह के अध्ययनों के परिणाम लागत-प्रभावशीलता और इसकी उपलब्धता दोनों के संदर्भ में हस्तक्षेप की तर्कसंगतता के प्रश्न का अधिक सटीक उत्तर देने की अनुमति देंगे।

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