Определение симптома Никольского имеет исключительную диагностическую ценность при истинной (акантолитической) пузырчатке и эпидермолизе. При потягивании за обрывок покрышки пузыря наблюдаем отслоение верхних слоев эпидермиса в границах здоровой кожи вне основания пузыря. Это явление обусловлено акантолизом или эпидермолизом. Симптом Никольского может встречаться и при семейной пузырчатке, буллезном пемфигоиде, острой лихорадочной пузырчатке, токсическом некролизе Лайелла. Легкое потирание пальцем кожи между двумя пузырями также вызовет отслоение эпидермиса. В ряде случаев симптом может быть положительным и в участках, отдаленных от пузырей (листовидная пузырчатка).

При надавливании пальцем на неповрежденный пузырь его площадь увеличивается, покрышка становится дряблой, так как давление жидкости приводит к отслоению эпидермиса в противоположную сторону от места нажатия (симптом Асбо-Ханзена - вариант симптома Никольского). При продолжительном пребывании больного в одном положении (сидя, лежа) может обнаруживаться «спонтанный» симптом Никольского (симптом «груши» Шеклакова), если жидкость постоянно давит на край пузыря, отслаивая эпидермис.

Симптом Никольского помогает дифференцировать акантолитическую пузырчатку от буллезной формы многоформной экссудативной эритемы, неакантолитической пузырчатки, вегетирующей пиодермии Галоппо, болезней Дюринга и Дарье, субкорнеального пустулеза.

4. Постановка пробы Ядассона

Пробу Ядассона проводят для уточнения диагноза герпетиформного дерматоза Дюринга. В случае необходимости последовательно выполняют три ее этапа, если результат первого из них сомнительной.

Первый этап. На участок кожи, которая свободна от высыпаний, площадью 1 см 2 наносят под компресс 50 % мазь калия йодида. Для контроля на симметричном участке делают компресс с вазелином. При положительной пробе через 24 ч. после нанесения К1 возникают высыпания, которые сопровождаются зудом.

Второй этап. Компресс с калия йодидом накладывают на участок кожи, где высыпания уже есть. При положительной пробе старые высыпания становятся ярче, значительно усиливается зуд.

Третий этап. На протяжении суток пациенту 2-3 раза дают выпить по 1 столовой ложке 3 % водного раствора калий йодида. При положительной пробе на любом участке кожи возникают свежие высыпания, которые сопровождаются интенсивным зудом.

5. Исследование мазков-отпечатков на акантолитические клетки

Впервые цитологический метод диагностики пузырных дерматозов был предложен А. Тцанком. Этот метод есть незаменимым в дифференциальной диагностике акантолитической пузырчатки, пемфигоида и герпетиформного дерматоза Дюринга.

Кусочком простерилизованой кипячением резинки слегка нажимают на поверхность дна свежего пузыря. Материал переносят на обезжиренное стерильное предметное стеклышко, фиксируют на протяжении 1 минуты метанолом, высушивают при комнатной температуре и красят по Романовскому - Гимза (20-25 мин. азурэозином). Препарат исследуют под микроскопом при увеличении 10х40.

Акантолитические клетки есть дегенеративно-дистрофическими. Они меньше, чем нормальные эпителиоциты, имеют круглую форму, большое ядро, которое занимает почти всю клетку и интенсивно красится. В ядре бывает видно два или больше более светлых ядрышек. Цитоплазму видно по периферии в виде ободка. Она резко базофильна.

Пузырчатка (Pemphygus; син. пузырчатка истинная, акантолитическая) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием внутриэпидермальных пузырей, формирующихся в результате акантолиза.

Характерны генерализация высыпаний и неуклонно прогрессирующее течение, которое заканчивается летально в сроки от 6 мес до 1,5-2 лет (возможны отклонения, порой весьма значительные, как в ту, так и в другую сторону). Нарастающая тяжесть заболевания может прерываться ремиссиями различной степени выраженности и продолжительности. Пузырчатка поражает обычно лиц 40-60 лет, преимущественно женщин, однако не исключено поражение лиц любой возрастной группы.

Различают следующие разновидности пузырчатки: вульгарную, вегетирующую, листовидную, эритематозную . Деление это относительно: возможны трансформация одной формы в другую, особенно на фоне кортикостероидной терапии, и сочетание различных форм.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна. Наиболее перспективна теория, согласно которой пузырчатка вызывается представителем ретровирусов при наличии генетической предрасположенности. В основе патогенеза пузырчатки лежат аутоиммунные процессы, суть которых заключается в формировании аутоантител к цементирующей межклеточной субстанции и мембранам клеток шиповатого слоя под влиянием изменения их анти генной структуры. Они по своей природе принадлежат к IgG и в реакции прямой иммунофлюоресценции обнаруживаются в виде фиксированных комплексов антиген-антитело в межклеточных мостиках (в зоне соединения десмосом и тонофиламентов) эпидермиса, приводя к разрушению связи клеток между собой – акантолизу, чему способствует активизация эстеразных протеолитических систем под действием иммунных комплексов. При постановке реакции непрямой иммунофлюоресценции в пузырной жидкости и сыворотке крови больных пузырчаткой также выявляются «пемфигусоподобные» аутоантитела. Наблюдается активизация В– и угнетение Т-клеточного иммунитета, снижение синтеза интерлейкина-2. Определенное место в патогенезе истинной пузырчатки занимает нарушение водного и особенно солевого обмена, о чем свидетельствует резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия. Цитологической особенностью истинной пузырчатки являются акантолитические клетки (клетки Тцанка), образующиеся в результате потери связи кератиноцитов между собой и используемые в качестве диагностического теста. Их выявляют в препаратах-отпечатках: материал со дна свежей эрозии кусочком ученической резинки, стерилизованной кипячением, переносят на предметное стекло, высушивают на воздухе, фиксируют и окрашивают гематоксилином и эозином. Акантолитические клетки пузырчатки, размеры которых обычно меньше размеров нормальных клеток, имеют очень крупное ядро интенсивно-фиолетового или фиолетово-синего цвета, занимающее почти всю клетку. В нем заметны два или более светлых ядрышка. Цитоплазма резко базофильна, вокруг ядра она светло-голубая, а по периферии темно-фиолетовая или синяя. Акантолитические клетки могут быть единичными и множественными, образуя скопления или даже пласты. В начале, заболевания акантолитические клетки обнаруживаются не в каждом препарате; в разгаре болезни их много. Цитологический метод облегчает распознавание пузырчатки, особенно если акантолитических клеток много и они выявляются повторно. Облигатный признак истинной пузырчатки – акантолиз, приводящий к формированию внутриэпидермальных пузырей. Гистологически они выявляются в виде горизонтальных трещин и полостей, содержимое которых включает фибрин, нейтральные лейкоциты, иногда эозинофилы и комплексы акантолитических клеток. При вульгарной и вегетируюшей пузырчатке полости располагаются супрабазально, при листовидной и эритематозной – в зоне зернистого слоя, нередко под роговым.

Клиническая картина.

Пузырчатка вульгарная встречается наиболее часто. Заболевание начинается, как правило, с поражения слизистой оболочки рта, чему нередко способствуют грипп, ангина, удаление и протезирование зубов. Оно может оставаться изолированным от нескольких дней до 3-6 мес и более, затем в процесс вовлекается кожный покров. Возникающие на слизистых оболочках небольшие пузыри, вначале единичные, могут располагаться на любом участке; со временем количество пузырей нарастает. Их тонкая и дряблая покрышка в условиях мацерации и непрерывного давления при жевании и движении языком быстро вскрывается, обнажая болезненные ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии, окаймленные по периферии обрывками беловатого эпителия. При дальнейшем нарастании процесса эрозии становятся многочисленными, увеличиваются в размерах; сливаясь между собой, образуют обширные очаги поражения с фестончатыми очертаниями. Саливация усилена. Прием пищи затруднен или почти невозможен вследствие болей. При поражении гортани и глотки голос становится хриплым. На красной кайме губ эрозии покрываются серозными, геморрагическими или импегигинизированными корками. Тяжелый гнилостный запах изо рта преследует больного и окружающих. В стадии ремиссии эрозии слизистых оболочек рта заживают без рубцов. Иногда начальные проявления болезни локализуются на слизистых оболочках половых органов. Конъюнктива глаз вовлекается вторично. Поражение кожного покрова начинается исподволь, с появления обычно в области груди и спины единичных пузырей. Со временем количество их увеличивается. Пузыри располагаются на неизмененном, реже эритематозном фоне; имеют небольшие размеры и серозное содержимое; через несколько дней они подсыхают в желтоватые корки, которые, отпадают, оставляя гиперемированные пятна, или при вскрытии пузыря образуются ярко-красные эрозии, выделяющие густой экссудат. Эрозии на этом этапе малоболсзненны и быстро эпителизируются. Общее состояние больных остается удовлетворительным. На смену высыпаниям. подвергшимся регрессу, появляются новые. Эта начальная фаза может продолжаться от 2-3 нед до нескольких месяцев или даже лет. Затем наступает генерализация процесса, отличающаяся быстрым распространением высыпаний по кожному покрову и переходом на слизистые оболочки рта и половых органов, если они не были поражены ранее. Высыпания становятся обильными, диссеминированными, при отсутствии лечения могут привести к тотальному поражению кожного покрова. В результате эксцентрического роста за счет отслаивания верхних слоев эпидермиса пузыри увеличиваются в размерах, достигая 3-4 см и более в диаметре; могут сливаться друг с другом; покрышка их дряблая, а содержимое – мутное. Крупные пузыри под тяжестью экссудата принимают грушевидную форму – «симптом груши». Покрышки пузырей даже при легкой травме разрываются, что приводит к образованию эрозий. Эрозии имеют ярко-красную или синюшно-розовую окраску; покрыты серозным экссудатом, мягкими серовато-белыми или буроватыми налетами или рыхлыми корками, при насильственном отторжении которых возникает небольшая кровоточивость. Характерными особенностями эрозий при пузырчатке являются тенденция к периферическому росту и отсутствие эпителизации. В результате периферического роста и слияния эрозии достигают больших размеров – до ладони взрослого человека и больше. На местах давления и трения (лопатки, ягодицы, крупные складки) они могут возникать без предварительного образования пузырей. Важной особенностью вульгарной пузырчатки, как и других форм истинной пузырчатки. является симптом Никольского, суть которого заключается в механической отслойке (отторжение и сдвигание верхних слоев) эпидермиса. Он вызывается путем трения пальцем (скользящее давление) внешне здоровой кожи как вблизи пузыря, так и в отдалении от него или путем потягивания обрывка покрышки пузыря, что приводит к отслойке верхних слоев эпидермиса в виде постепенно суживающейся ленты на внешне здоровой коже. Его модификацией является феномен Асбо-Хансена: давление пальцем на покрышку невскрывшегося пузыря увеличивает его площадь за счет дальнейшего расслоения акантолитически измененного эпидермиса пузырной жидкостью.

При генерализации кожных высыпаний отмечается ухудшение самочувствия и общего состояния больных: слабость, недомогание, снижение аппетита, бессонница, лихорадка вплоть до 38-39°С, диарея, отеки, особенно нижних конечностей; присоединяются вторичные инфекции, развивается кахексия, чему способствуют затруднение питания в результате поражения слизистых оболочек рта, значительная потеря белка (плазморея) и интоксикация. Без лечения больные умирают от вторичных инфекций, кахексии.

Пузырчатка вегетирующая отличается преобладанием вегетирующих элементов и более доброкачественным течением. Пузыри при вегетирующей пузырчатке, возникающие вначале, как и при вульгарной, чаще всего на слизистой оболочке рта, располагаются затем преимущественно вокруг естественных отверстий и в кожных складках (подмышечные ямки, паховые области, под молочными железами, межпальцевые складки, пупок, за ушными раковинами). При вскрытии пузырей, размеры которых, как правило, уступают таковым при вульгарной пузырчатке, на поверхности эрозий формируются сочные вегетации розово-красного цвета, мягкой консистенции, высотой от 0.2 до 1 см и более; поверхность их покрыта сероватым налетом, серозным или гнойным отделяемым, корками; ощущается зловонный запах. На коже вне складок и на слизистых оболочках вегетации редкие, эволюция пузырей на этих участках такая же, как при вульгарной пузырчатке, однако на границе слизистых оболочек с кожными покровами (область губ, носа, половые органы, задний проход) вегетации часты. При регрессе вегетации подсыхают, уплощаются, эрозии подвергаются эпителизации, оставляя постэруптивную гиперпигментацию. Течение вегетирующей пузырчатки более длительное, чем вульгарной, могут быть полные и продолжительные (несколько месяцев и даже лет) ремиссии. Симптом Никольского положительный лишь вблизи очагов. На внешне здоровой коже он выявляется, как правило, в терминальной стадии, при которой на фоне нарастающего ухудшения поражение кожи становится чрезвычайно сходным с проявлениями вульгарной пузырчатки.

Пузырчатка листовидная (эксфолиативная) встречается реже вульгарной, но чаще вегетирующей, слизистые оболочки, за редким исключением, не поражаются. Для нее характерны плоские, с тонкой и дряблой покрышкой пузыри небольших размеров. Возникают они обычно на эритематозном фоне. Их покрышка быстро и легко разрывается даже при незначительном травмировании или под действием нарастающего давления пузырной жидкости. Образовавшиеся розово-красные эрозии поверхностные, с обильным серозным отделяемым, подсыхающим в пластинчатые корки. Подобные корки могут образовываться и без разрыва покрышки пузырей за счет подсыхания их содержимого. Тонкие пластинчатые корки напоминают листы бумаги, что объясняет название этой разновидности. Обычно корки не отторгаются, так как под ними продолжает отделяться экссудат, что приводит к образованию нового слоя корок. В результате формируются массивные слоистые корки. Заболевание часто начинается с поражения кожи лица, волосистой части головы, груди и верхней половины спины. Иногда оно ограничивается этими локализациями длительное время – месяцы и даже годы. Чаще отмечается быстрое распространение процесса по кожному покрову. Пораженная кожа диффузно гиперемирована, отечна, покрыта дряблыми пузырями, мокнущими эрозиями, чешуйками, слоистыми корками. Симптом Никольского выражен резко, включая внешне здоровую кожу. Течение листовидной пузырчатки может быть длительным – до 2-5 лет и более. Общее состояние больных в течение многих месяцев, а порой и лет может оставаться удовлетворительным, но постепенно нарастают общая слабость, недомогание, и наступает летальный исход.

Пузырчатка эритематозная (себорейная) начинается, как правило, с поражения лица или волосистой части головы с последующим распространением на грудь, межлопаточную область, крупные складки и другие участки кожного покрова. Слизистые оболочки и конъюнктива глаз вовлекаются редко. Первоначальные высыпания представлены розово-красного цвета бляшками диаметром от 2 до 5 см, с четкими границами, округлыми и не– правильными очертаниями. Их поверхность может быть покрыта белыми, сухими, плотно сидящими чешуйками, что придает этим высыпаниям сходство с очагами красной волчанки. Чаще поверхность бляшек покрыта жирными желтовато-коричневыми чешуйками и корками, делающими их сходными с проявлениями себорейной экземы, особенно в случае присоединения мокнутия и эрозирования. Симптом Никольского положительный или чаще слабоположительный, краевой. Со временем, от 2– 3 нед до 2-3 лет и более, появляются пузыри, аналогичные таковым при вульгарной и листовидной пузырчатке. Они начинают превалировать в клинической картине заболевания, что приводит к трансформации эритематозной пузырчатки в вульгарную или, чаще, в листовидную.

Диагноз истинной пузырчатки основывается на клинической симптоматике, характере симптома Никольского, результатах цитологического (клетки Тцанка), гистологического (интраэпидермальные пузыри) и иммунофлюоресцентных исследований (фиксация IgG в межклеточной субстанции эпидермиса и обнаружение циркулирующих «пемфигусоподобных» аутоантител в крови). Дифференциальный диагноз проводят с буллезным пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, себорейной экземой, хронической язвенно-вегетирующей пиодермией.

Лечение: основными лекарственными средствами являются кортикостероидные гормоны. Начальная доза преднизолона от 80 до 100 мг/сут обычно достаточна для купирования процесса. Иногда, однако, требуются более высокие дозы (до 200 мг/сут и более). При адекватно подобранной суточной дозе отчетливый терапевтический эффект наступает в течение 10-14 дней. Снижение суточной дозы, особенно высокой вначале, возможно сразу на 1/4-1/3 от первоначальной при купировании процесса, последующие 2 нед дозу, как правило, не меняют; дальнейшее снижение проводится медленно до минимальной поддерживающей. При достижении суточной дозы 20-30 мг дальнейшее ее уменьшение во избежание рецидива заболевания следует проводить с большой осторожностью. При таком подходе поддерживающая доза может составлять 5,0-2,5 мг. Кроме преднизолона, при пузырчатке используют триамцинолон (кенакорт, полькортолон), метилпреднизолон, метипред, урбазон, дексаметазон, бетаметазон в дозах, эквивалентных по действию преднизолону.

Кортикостероидная терапия, продолжающаяся, как правило, долгое время, иногда многие годы, неизбежно сопровождается разнообразными осложнениями, включающими симптомокомплекс Иценко-Кушинга, ожирение, стероидный диабет, эрозивно-язвенную патологию пищеварительного тракта, гипертонию, тромбоз и тромбоэмболию, остеопороз, приводящий к перелому позвоночника, геморрагический панкреатит, бессонницу, эйфорию, депрессию, острый психоз, инфаркт миокарда, инсульт головного мозга, а также присоединение разнообразных инфекций. В целях профилактики осложнений рекомендуются диета, богатая белками и витаминами, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли; прием хлорида калия до 3 г в день; протекторов слизистой оболочки желудка, а также анаболических гормонов, витаминов группы В, при присоединении вторичной инфекции – антибиотиков и противокандидозных средств. В качестве средств, дополняющих кортикостероидную терапию, особенно при тяжелых формах пузырчатки, назначают метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид, иммуносупрессивное действие которых общеизвестно. Метотрексат вводят внутримышечно по 25 мг с интервалами в 1 нед; на курс 6-8 инъекций. Число курсов и промежутки между ними определяются тяжестью заболевания. Азатиоприн и циклофосфамид назначают внутрь соответственно по 50-250 мг (2,5 мг на 1 кг массы тела) и 100-200 мг в сутки. Продолжительность применения цитостатиков зависит от терапевтического эффекта и их переносимости. К наиболее серьезным осложнениям при лечении цитостатиками относятся изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, нарушение функций печени, почек, поджелудочной железы, нарушения кроветворения, осложнения микробной, микотической, вирусной инфекциями, нарушения спермато– и овогенеза, алопеция. С целью удаления циркулирующих аутоантител из организма и повышения чувствительности к кортикостероидным гормонам используют, особенно на начальных этапах заболевания, экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбцию и гемодиализ. При выраженном угнетении Т-клеточного иммунитета назначают тактивин по 100 мкг подкожно через день (№ 10), далее по 100 мкг через 15 дней в течение 2-4 мес. Местное лечение при пузырчатке играет вспомогательную роль. Применяют растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази (целестодерм V с гарамицином, гиоксизон и др.), 5% дерматоловую или ксероформную мазь. Прогноз при пузырчатке всегда серьезен, профилактика рецидивов, помимо рационального лечения, включает щадящий общий режим, исключение простудных ситуаций, интенсивной инсоляции. Больные пузырчаткой должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением.

БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД

Буллезный пемфигоид (син. пузырчатка неакантолитическая, буллезный пемфигоид Левера) – доброкачественное хроническое заболевание кожи, первичный элемент которого – пузырь, формирующийся субэпидермально без признаков акантолиза. Акантолитические клетки в связи с этим, не обнаруживаются, симптом Никольского отрицательный.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания неизвестна. В связи с тем что дерматоз в ряде случаев может иметь паранеопластическую природу, всем больным буллезным пемфигоидом пожилого возраста проводят онкологическое обследование для исключения рака внутренних органов. Допускается вирусная этиология дерматоза. Наиболее обоснован аутоаллергический патогенез болезни: обнаружены аутоантитела (чаще IgG, реже IgА и других классов) к базальной мембране эпидермиса, как циркулирующие в крови и пузырной жидкости, так и фиксированные на местах образования пузырей. Циркулирующие и фиксированные антитела выявляются соответственно в реакции непрямой и прямой иммунофлюоресценции. Предполагают, что при формировании пузырей аутоантитела в области базальной мембраны связываются с антигенными и активируют комплемент. Этот процесс сопровождается повреждением клеток базального слоя. Лизосомные ферменты воспалительных клеток, привлеченных к месту действия под влиянием хемотаксической активности компонентов комплемента, усиливают разрушительные процессы в области базальной мембраны, что заканчивается образованием пузыря.

Наиболее ранней гистологической особенностью пемфигоида является образование субэпидермальных микровакуолей. Их слияние приводит к образованию пузырей, отделяющих эпидермис от дермы, иногда вокруг пузырей сохраняются микровакуоли. Свежие пузыри округлые, небольших размеров; межклеточные лакуны расширены, но без признаков акантолиза. Вскоре после образования пузырей наступает реэпителизация их дна.

Электронно-микроскопически установлено, что пузыри возникают в прозрачной пластинке – зоне между базально-клеточной плазматической мембраной и базальной пластинкой. В дерме – инфильтрат из нейтрофилов, эозинофилов и гистиоцитов. Нарастание воспалительных явлений в клинической картине дерматоза сопровождается увеличением количества эозинофилов и гранулоцитов не только в дерме, но и в содержимом пузырей; при их увядании начинают преобладать мононуклеары.

Клиническая картина. Буллезный пемфигоид отмечается главным образом у лиц старше 60 лет. Поражение слизистых оболочек в отличие от истинной пузырчатки не является неизбежным, хотя и не составляет исключительную редкость. Заболевание при хорошем общем состоянии начинается с появления пузырей на эритематозных или на эритематозно-отечных пятнах, реже на внешне не измененной коже. Пузыри средней величины 1-2 см в диаметре, полусферической формы, с плотной напряженной покрышкой, серозным или серозно-геморрагическим содержимым. За счет плотной покрышки они более стойкие, чем пузыри при истинной пузырчатке. Эрозии после их вскрытия не имеют тенденции к периферическому росту и быстро эпителизируются. При подсыхании содержимого пузырей и отделяемого эрозий образуются желтоватые и желтовато-коричневые корки различных величины и толщины. Преимущественная локализация – нижняя половина живота, паховые складки, подмышечные ямки и сгибательные поверхности рук и ног. Очаги поражения могут быть обширными, захватывать большие области кожного покрова, и весьма ограниченными, представленными единичными пузырями, например лишь в области пупка. Поражение слизистых оболочек наблюдается примерно у 20-40% больных буллезным пемфигоидом и возникает, за редким исключением, вторично; ограничивается, как правило, полостью рта и протекает без сильных болей и обильного слюнотечения, красная кайма губ остается свободной от высыпаний. При прогрессировании процесса, а иногда и с самого начала его пузыри распространяются по кожному покрову вплоть до формирования генерализованной и даже универсальной сыпи. В редких случаях образуются крупные пузыри диаметром от 5 до 10 см с последующими обширными эрозивными поверхностями или в начале заболевания появляются пузырьки, уртикароподобные элементы и папулы, сменяющиеся со временем пузырями. Сыпь при буллезном пемфигоиде сопровождается нередко зудом различной интенсивности, жжением и болезненностью. Течение буллезного пемфигоида хроническое, продолжающееся иногда многие годы: может прерываться ремиссиями, обычно неполными. Рецидивы часто обусловлены УФ-лучами, как естественными, так и искусственными. Со временем тяжесть болезни постепенно ослабевает и происходит выздоровление. Однако такой благополучный исход наступает не всегда: буллезный пемфигоид – потенциально серьезное заболевание, не исключающее летального исхода.

Диагноз буллезного пемфигоида основывается на клинических и гистологических данных и результатах непрямого и прямого иммунофлюоресцентного исследований. Дифференцировать пемфигоид особенно трудно от вульгарной пузырчатки, особенно на ее начальных этапах, когда акантолитические клетки часто не обнаруживаются. Окончательный диагноз помогают поставить результаты гистологических (субэпидермальное, а не интраэпидермальное расположение пузыря) и иммунофлюоресцентных (свечение в области базальной мембраны, а не в области шиповатого слоя) исследований. Нередко заболевание дифференцируют также от герпетиформного дерматита Дюринга.

Лечение: назначают кортикостероидные гормоны (40-80 мг преднизолона в сутки). Продолжительность лечения и темпы снижения суточной дозы определяются тяжестью болезни. Применяют также цитостатики (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат), как при истинной пузырчатке. Выявление антител IgА в базальной мембране или преимущественно нейтрофильного инфильтрата служит показанием к назначению сульфоновых препаратов, в частности диаминодифенилсульфона, авлосульфона по 50 мг два раза в день по схемам, принятым при герпетиформном дерматите. Наружная терапия аналогична проводимой при пузырчатке. Прогноз благоприятнее, чем при истинной пузырчатке.

ГЕРПЕТИФОРМНЫЙ ДЕРМАТИТ ДЮРИНГА

Герпетиформный дерматит Дюринга – хроническое рецидивирующее заболевание кожи, отличающееся истинным полиморфизмом сыпи (пузырьки, пузыри, папулы, волдыри, эритема) и сильным зудом.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна. Предполагают аутоиммунную природу заболевания, о чем свидетельствует обнаруживаемая у абсолютного большинства больных глютенчувствительная энтеропатия и выявление при прямой иммунофлюоресценции отложений IgА (антител против структурных компонентов дермальных сосочков близ базальной мембраны) в дермоэпидермальном соединении. Отложения IgА располагаются преимущественно в виде гранул на верхушке сосочков дермы и внутри них. У части больных выявляют также циркулирующие иммунные комплексы глютен-антитела (IgА). Определенную роль в патогенезе заболевания играют повышенная чувствительность к йоду и генетическая предрасположенность. Герпетиформный дерматит может наблюдаться и как параонкологический дерматоз.

Гистологически выявляют субэпидермальные пузыри, серозное содержимое которых нередко богато эозинофилами. Пузыри окаймлены папиллярными микроабсцессами (скопления нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов), расположенными на верхушках сосочков дермы. Кровеносные сосуды дермы расширены и окружены инфильтратами, образованными нейтрофилами, эозинофилами, разрушенными ядрами («ядерной пылью») и мононуклеарными клетками с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Со временем инфильтрат становится сплошным, обычно с преобладанием эозинофилов. Дно субэпидермальных пузырей может постепенно покрываться регенерирующим эпидермисом.

Клиническая картина. Заболевание встречается в любом возрасте, несколько чаще в 30-40 лет. Установлена провоцирующая роль приема большого количества крахмала и йода, чрезмерной инсоляции и вирусных заболеваний. Начало заболевания обычно постепенное, продолжающееся недели и месяцы. Заболевание приобретает хроническое течение, прерывается ремиссиями продолжительностью от 3 мес до 1 года и более. Кожным высыпаниям могут предшествовать недомогание, небольшая лихорадка, ощущение покалывания и особенно часто зуд. Характерен истинный полиморфизм сыпи, обусловленный сочетанием эритематозных пятен, уртикароподобных эффлоресценций, папул и везикул, к которым могут присоединяться пузыри. Истинный полиморфизм дополняется ложным (эрозии, экскориации, корочки). Эритематозные пятна обычно небольшие, округлые, имеют довольно четкие границы, за счет присоединения выпота из расширенных сосудов они трансформируются в уртикароподобные образования, склонные к периферическому росту и слиянию друг с другом в обширные очаги розово-синюшной окраски, округлых, а чаше фестончатых или причудливых очертаний с четкими границами. Их поверхность усеяна экскориациями, серозными и геморрагическими корками, везикулами, расположенным, как правило, в виде колец диаметром 2-3 см и более. При отложении инфильтрата эритематозные пятна трансформируются в сочные папулы розово-красного цвета с первоначально гладкой поверхностью, которые со временем приобретают пруригинозные черты. Уртикароподобные и папулезные высыпания могут возникать и без предварительной эритематозной стадии. Везикулы небольших размеров (диаметром 2-3 мм) возникают на пораженной или видимо здоровой коже, отличаются плотной покрышкой и прозрачным содержимым, которое со временем мутнеет и может стать гнойным. При подсыхании содержимого везикул образуются корочки, а при их вскрытии, что происходит чаще всего под влиянием расчесов, обнажаются эрозии. Везикулы, группируясь, напоминают высыпания герпеса. Пузыри имеют такие же клинические и эволюционные характеристики, что и везикулы, но от последних отличаются лишь большими размерами (их диаметр от 0,5 до 2 см и более). Высыпания обычно симметричны; располагаются на разгибательных поверхностях рук и ног, локтях, коленях и плечах, а также на крестце, ягодицах, пояснице, задней поверхности шеи, волосистой части головы и лице. Они часто группируются. Поражение слизистых оболочек нехарактерно; лишь изредка в полости рта возникают везикулобуллезные элементы с последующим их переходом в эрозии. При регрессе высыпаний герпетиформного дерматита, как правило, остаются гипо– и гиперпигментные пятна. Субъективно отмечаются сильный, порой до жжения, зуд, иногда болезненность. Общее состояние больных во время рецидивов может быть нарушено: повышается температура тела, усиливается зуд, нарушается сон. Из лабораторных изменений следует отметить частую эозинофилию в крови и пузырной жидкости.

Диагноз основывается на клинических данных. Для подтверждения диагноза используют определение количества эозинофилов в крови и пузырной жидкости. Повышенный уровень их в обеих этих жидкостях или в одной из них свидетельствует в пользу диагноза герпетиформного дерматита, вместе с тем отсутствие эозинофилии не исключает его; проба с йодом (проба Ядассона) применяется в двух модификациях: накожно и внутрь. На 1 кв. см видимо здоровой кожи, лучше предплечья, под компресс па 24 ч накладывают мазь с 50% йодидом калия. Проба считается положительной, если на месте наложения мази появляются эритема, везикулы или папулы. При отрицательном результате назначают внутрь 2-3 столовые ложки 3-5% раствора калия йодида. Проба считается положительной при появлении признаков обострения заболевания. При тяжелом течении герпетиформного дерматита внутренняя проба может вызвать резкое обострение заболевания, поэтому проводить ее в подобных случаях не следует. Наиболее надежны результаты гистологического исследования, которые позволяют обнаружить субэпидермальный пузырь, папиллярные микроабсцессы и «ядерную пыль». Особенно ценны данные прямой иммунофлюоресценции, выявляющие в области эпидермо-дермального соединения отложения IgА, расположенные гранулами или линейно. Дифференциальный диагноз проводят с буллезным пемфигоидом, пузырчаткой, буллезной токсидермией.

Лечение: больные герпетиформным дерматитом подлежат обследованию на наличие сопутствующих заболеваний, в первую очередь желудочно-кишечных, фокальной инфекции, онкологических, особенно при атипичных формах болезни улиц пожилого и преклонного возраста. Важно соблюдение диеты: из рациона исключают продукты, содержащие йод и глютен. Наиболее эффективны сульфоновые средства: диафенилсульфон (ДДС, дапсон, авлосульфон), диуцифон, сульфапиридин и др. Обычно назначают диафенилсульфон или диуцифон по 0,05-0,1 г 2 раза в сутки циклами по 5-6 дней с интервалами 1-3 дня. Курсовая доза зависит от эффективности и переносимости препарата. При резистентностн клинических проявлений герпетиформного дерматита к сульфоновым препаратам показаны кортикостероидные гормоны в средних суточных дозах. Местно назначают теплые ванны с перманганатом калия; пузыри и пузырьки вскрывают, затем обрабатывают фукорцином или водным раствором красителей; 5% дерматоловую мазь; кортикостероидные мази и аэрозоли.

страницы: 50-60

Е.Н. Охотникова1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии № 1,Л.Д. Калюжная1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии, Ю.И. Гладуш2, генеральный директор,Т.П. Иванова1, Т.Н. Ткачева1, Н.Ю. Яковлева1, Е.В. Поночевная1 1Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика,О.Н. Грищенко2, О.А. Маташ22Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев

Пузырчатка (pemphigus, pemphigus acantholyticus, МКБ-10 – L10) – тяжелое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, морфологической основой которого является акантолиз – нарушение адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых, индуцируемое связыванием аутоантител с кератиноцитами и приводящее к образованию пузырей. Страдают пузырчаткой преимущественно люди старше 35 лет, чаще женщины. Дети болеют очень редко. Истинная пузырчатка – злокачественное заболевание, характеризующееся хроническим волнообразным течением, развитием на неизмененной коже и слизистых оболочках пузырей, нарушением общего состояния больных. Без лечения заболевание обычно заканчивается летально.

Эпидемиология

Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5-3,2 случая на 100 тыс. населения . Заболеваемость акантолитической пузырчаткой (АЛП) в Беларуси достигает 0,27 на 100 тыс. населения, в других странах – от 0,08-0,96 (в государствах Западной Европы – Финляндии, Франции, Греции) до 1,6 на 100 тыс. населения в странах Ближнего Востока (Израиле и Иране) .

Этиология

Этиология АЛП неизвестна. Ее возникновение может быть обусловлено как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация c антигенами DR4, DR14, DQ1 и DQ3 . Начало заболевания могут провоцировать такие внешние факторы, как инфекция, профессиональная деятельность, употребление определенных пищевых продуктов и лекарственных средств, физические факторы, вирусы . Внешние факторы могут вызвать выработку цитокинов, приводящих к аутоиммунному процессу, повреждающему ткани. Существуют различные теории происхождения АЛП: вирусная, нейрогенная, токсическая, аутоаллергическая, эндокринная, обменная и др. Что касается патогенеза истинной пузырчатки, общепризнанным является обязательное наличие акантолиза.

Патогенез

Первый этап развития процесса обусловлен активацией аутореактивных Т-клеток. По неизвестным причинам аутоантиген поступает в кровь, откуда поглощается макрофагами и В-клетками. Поступление антигена в кровь может быть спровоцировано эндемичными факторами, вирусными и бактериальными инфекциями, применением препаратов, содержащих сульфгидрильную группу; провоцирующую роль также играет длительное пребывание в условиях жаркого климата и на солнце.
Второй этап иммунной реакции приводит к активации В-клеток и синтезу высокоаффинных антител субкласса ІgG 4 , которые выявляются в сыворотке у 70-80% больных в период обострения болезни. Известно, что активированные В-лимфоциты переключаются на синтез ІgG 4 под действием интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами 2 типа (Th2-лимфоцитами). Одновременно с развитием иммунного ответа на аутоантиген (по типу ответа на чужеродный антиген) в организме начинают функционировать механизмы толерантности. Одной из гипотез, объясняющих, почему не все предрасположенные лица заболевают пузырчаткой, является предположение о том, что в большинстве случаев происходит активация не Тh2-лимфоцитов, a Th1-клеток, не способных индуцировать переключение В-лимфоцитов на синтез lgG 4 . В этом случае в организме персистируют аутореактивные Т- и В-клетки, однако продуцируемые аутоантитела не вызывают акантолиз эпидермиса. Лишь связывание аутоантител с кератиноцитами приводит к нарушению адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых оболочек, что индуцирует образование пузырей.

Клиническая картина и разновидности пузырчатки

К группе истинной (акантолитической) пузырчатки относятся следующие формы:
вульгарная;
вегетирующая;
листовидная (эксфолиативная);
эритематозная (себорейная, синдром Сенира – Ашера) .
В большинстве случаев процесс начинается со слизистой оболочки полости рта, затем может распространяться на кожу и слизистые оболочки. Эти изменения в течение нескольких месяцев и даже лет могут быть единственными симптомами заболевания. В полости рта процесс протекает иначе, чем на коже, что объясняется анатомическими особенностями эпителия. Типичные пузыри на слизистой полости рта обычно наблюдать не удается. Как правило, вульгарная пузырчатка в полости рта протекает без пузырей. Вначале на месте поражения эпителий мутнеет, в центре очага возникает эрозия, быстро распространяющаяся по периферии. Если по такому помутневшему эпителию провести шпателем или тампоном, то верхний слой легко снимается, обнажая эрозивную поверхность. Эрозии при пузырчатке бывают различных размеров – от небольшой ссадины до обширных поверхностей застойно-красного цвета, часто они «голые» (без налета) или покрыты довольно легко снимающимся фибринозным налетом. Высыпания появляются на неизмененной или умеренно воспаленной слизистой оболочке. При этом отмечаются достаточно сильные боли, особенно при приеме пищи и разговоре. Усиливается саливация. Эрозии инфицируются микрофлорой, причем процесс протекает тяжелее в несанированной полости рта. Присоединение кокковой флоры, кандидоза и особенно фузоспирохетоза отягощает состояние больного. Кроме того, возникает тяжелый гнилостный запах.
На коже пузыри возникают на неизмененном или слегка гиперемированном основании, локализуются главным образом в местах трения одеждой, давления, мацерации (живот, спина, подмышечные впадины, паховые складки и т. д.). Пузыри через несколько часов после возникновения становятся дряблыми, могут принимать грушевидную форму, затем вскрываются, образуя эрозии, которые покрываются корками. Часто присоединяется гноеродная инфекция. Эрозии на коже также очень болезненны. Их эпителизация при благоприятном течении пузырчатки наступает без рубцов.
Кроме слизистой оболочки полости рта и кожи при пузырчатке первично могут поражаться и другие слизистые оболочки – глотки, пищевода, желудка, кишечника, дыхательных путей, влагалища. Часто обнаруживаются поражения внутренних органов, а также значительные изменения в центральной и периферической нервной системе. Эти изменения не являются специфическими для пузырчатки и носят дистрофический характер.
Течение заболевания обычно хроническое или подострое, реже – острое. До применения глюкокортикостероидов (ГКС) длительность болезни составляла от 2 мес до 2 лет, а исход, как правило, был смертельным, но в ряде случаев АЛП протекает доброкачественно даже без лечения. Чаще процесс характеризуется волнообразным течением: периоды обострений сменяются ремиссиями, наступающими иногда спонтанно, но в большинстве случаев – под влиянием лечения.

Диагностика

Диагноз АЛП устанавливают на основании клинических данных (поражение слизистых оболочек и кожи), положительного симптома Никольского, результатов цитологических исследований (обнаружение акантолитических клеток – клеток Тцанка), данных прямой реакции иммунофлуоресценции (РИФ), при которой определяется свечение межклеточной субстанции шиповидного слоя при обработке среза конъюгатом антител к IgG человека с флуоресцеином.
Симптом Никольского позволяет обнаружить нарушение прочности поверхностных слоев эпидермиса при слабом механическом воздействии. Вместе с тем этот феномен может быть положительным при различных формах пузырчатки, а также при других заболеваниях: герпетиформном дерматите Дюринга, эпидермолизе и ряде других дерматозов. При пузырчатке он определяется не всегда, особенно в ранних стадиях болезни. Поэтому для АЛП он не является патогномоничным, а его отсутствие в каждом конкретном случае не исключает этого диагноза.
Общепринятым диагностическим методом является цитологический метод мазков-отпечатков (метод Тцанка, 1948) – обнаружение акантолитических клеток с поверхности свежей эрозии. Однако выявить акантолитические клетки удается не всегда. Это зависит от ряда причин, прежде всего от стадии заболевания и формы пузырчатки. Обнаружение акантолитических клеток в мазках-отпечатках является дополнительным тестом, но ни в коем случае не заменяет гистологического исследования.
Для обеспечения правильной диагностики необходимо проводить биопсию кожи из очага поражения со свежими пузырями . В препарате отмечаются межклеточный отек эпидермиса и деструкция десмосом в нижних участках мальпигиева слоя. Имеются щели и пузыри, локализующиеся преимущественно надбазально. Полость пузыря заполнена акантолитическими клетками.
Необходимым условием квалифицированного установления диагноза истинной пузырчатки является проведение РИФ. Посредством непрямой РИФ выявляют антитела к компонентам эпидермиса при обработке криосрезов пищевода мартышки сывороткой больных и люминесцирующей сывороткой против IgG человека. Прямая РИФ в срезах кожи больных выявляет непосредственно антитела класса IgG, локализующиеся в межклеточных промежутках шиповидного слоя эпидермиса.
Благодаря последним достижениям в области изучения антигенов, ассоциированных с истинной пузырчаткой, в настоящее время стало возможным выполнять иммунохимические исследования , позволяющие более четко дифференцировать буллезные дерматозы и различные формы истинной пузырчатки. У больных пузырчаткой выявляют аутоантитела к белкам межклеточной адгезии кератиноцитов кожи – десмоглеину-3 и десмоглеину-1, входящих в состав десмосом и формирующих контакты между клетками .

Уровень циркулирующих антител к десмоглеину-3 человека повышен в сыворотках у 80-85% больных пузырчаткой по сравнению с контрольной сывороткой доноров . Лечение ГКС приводит к снижению их уровня в сыворотке у 80% больных с повышенным титром. Выявлены случаи клинического улучшения без снижения титра антител к десмоглеину-3.

Дифференциальная диагностика

Истинную пузырчатку следует дифференцировать в первую очередь от пемфигоида, многоформной экссудативной эритемы, лекарственной аллергии, буллезной формы красного плоского лишая, герпетиформного дерматита, буллезного эпидермолиза. Но акантолитические клетки обнаруживаются только при пузырчатке.

Лечение

Основными средствами лечения пузырчатки являются ГКС (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон) и цитостатики. Применение ГКС у большинства пациентов приводит к полному или почти полному исчезновению клинических признаков заболевания. Однако если прекратить терапию, как правило, наступает рецидив. Поэтому лечение таких больных должно проводиться непрерывно, даже при полном отсутствии клинических признаков заболевания. Применяют высокие, так называемые ударные дозы, которые подбираются индивидуально (50-80 мг преднизолона или 8-10 мг дексаметазона в сутки у взрослых пациентов), в течение 10-15 дней (до 3-4 нед), пока не прекратятся новые высыпания. Затем дозу медленно снижают и доводят до индивидуальных поддерживающих суточных доз: 10-15 мг преднизолона или 0,5-1 мг дексаметазона. При длительном применении ГКС почти у всех пациентов возникают различные побочные явления, снижается реактивность организма.
Для уменьшения количества осложнений рекомендуется ограничение в пище поваренной соли и воды, прием внутрь витаминов, особенно витамина С и группы В, хлорида калия по 0,5-1 г 3 раза в день или других препаратов калия (панангин, калия оротат). Питание должно быть преимущественно белковым с ограничением жиров и углеводов.
Одновременно с ГКС для лечения пузырчатки применяют цитостатики, в основном метотрексат: 35-50 мг 1 раз в неделю.
Местная терапия направлена на борьбу с вторичной инфекцией, дезодорирование полости рта, уменьшение болевых ощущений. Рекомендуются тщательная санация полости рта, применение антисептических растворов в нераздражающих концентрациях, обезболивающих средств в виде ванночек для полости рта, аппликаций, смазываний, использование кортикостероидных мазей. При кандидозе применяют противогрибковую терапию. При поражении губ страдания больных облегчают мази с ГКС и антибиотиками, масляный раствор витамина А и др. Но даже при правильном и своевременном лечении прогноз при истинной пузырчатке с учетом осложнений ГКС-терапии остается неблагоприятным.
В качестве иллюстрации приводим клинический случай тяжелого течения АЛП у пациентки, получавшей лечение в педиатрическом отделении Национальной детской специализированной больницы (НДСБ) «ОХМАТДЕТ».
В нашей практике это был случай редкого тяжелого системного течения АЛП у подростка, представляющий сложную диагностическую задачу для многих педиатров, наблюдавших данного пациента. Поэтому он представляет значительный интерес для практикующих детских врачей различных специальностей.
Девочка Н., 15 лет, жительница сельской местности, поступила в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ» по переводу из пульмонологического отделения Областной детской больницы в тяжелом состоянии за счет дыхательной недостаточности (ДН) III степени смешанного характера, сердечной недостаточности (СН) II-А стадии с диагнозом: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, период обострения; вульгарная пузырчатка слизистых оболочек, вторичный гиперкортицизм».
Из анамнеза жизни: ребенок от третьей нормально протекающей беременности, третьих физиологических родов (имеет двух здоровых старших братьев), масса при рождении – 4 кг, рост – 54 см. До 2 лет часто болела респираторными заболеваниями легкого и среднетяжелого течения. В 5-летнем возрасте перенесла подчелюстной лимфаденит невыясненной этиологии; в 6 лет – мезаденит на фоне ОРВИ; в 8 лет – шейную лимфаденопатию; в 14 лет – энтероколит, по поводу чего находилась на стационарном лечении. С 5-летнего возраста наблюдалась у эндокринолога в связи с увеличением щитовидной железы. До настоящего заболевания активно занималась спортом, выступала на различных межшкольных соревнованиях.
Семейный анамнез отягощен: отец – участник ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, мать – умерла от рассеянного склероза.
Из анамнеза болезни: в конце января 2008 г. без видимых причин на губах, слизистой оболочке полости рта и наружных половых органов появились дряблые пузыри, которые быстро вскрывались, образуя эрозивную болезненную и долго не заживающую поверхность. Поражения кожных покровов в течение всего периода заболевания не наблюдалось. Консультирована стоматологом по месту жительства, установлен диагноз: «Афтозный стоматит, гингивит, глоссит». Назначена местная терапия, не имевшая эффекта. Находилась на лечении в стационаре Центральной районной больницы по месту жительства с диагнозом: «Многоформная экссудативная эритема», где получала цефазолин, нистатин, местно – метиленовый синий, стоматидин, фурацилин. При обследовании

Показатель	Дата
	до поступления в НДСБ			пребывание в НДСБ
	март 2008	май 2008	март 2009	поступл.	апрель 2009	май 2009	16.06.2009
Гемограмма: эритроциты, 10 12 /л гемоглобин, г/л лейкоциты, 10 9 /л эозинофилы, % палочкоядерные, % сегментоядерные, % лимфоциты, % моноциты, % тромбоциты, 10 6 /л СОЭ, мм/ч	– – 8,2 8 5 69 7 11 – 25	– – 7,6 6 8 58 11 17 – 34	4,26 140 10,2 0 3 73 19 5 – 33	4,9 146 10,5 16 0 58 19 7 438 22	4,47 141 19,0 2 1 73 14 10 240 13	4,26 133 12,6 2 5 75 13 5 220 29	3,6 110 12,6 2 9 76 9 5 430 36
Урограмма	без патологии	в норме	появилась и нарастала эритроцитурия в общем анализе мочи и по Нечипоренко
Бактериальный посев со слизистой оболочки рта	пневмококк
Маркеры ВИЧ: антитела к ВИЧ1 и ВИЧ2 и р24 Ag	не обнаружены	не обнаружены
Реакция Вассермана	отрицательная	отрицательная
Акантолитические клетки в соскобе со слизистой оболочки рта	обнаружены	обнаружены

: гемограмма: лейкоциты – 8,2х10 9 /л, эозинофилы – 8%, палочкоядерные нейтрофилы – 5%, сегментоядерные – 69%, лимфоциты – 7%, моноциты – 11%, СОЭ – 25 мм/ч; общий анализ мочи – без патологии; бактериологическое исследование (посев со слизистой оболочки полости рта) – рост пневмококка; маркеры ВИЧ-инфекции – отрицательны.
Проводимая терапия была неэффективна: образование пузырей продолжалось, захватывая все новые участки слизистых оболочек; старые – заживали очень медленно, не оставляя рубцов. Кожа оставалась интактной. С апреля 2008 г. появился и периодически повторялся в течение всего периода наблюдения субфебрилитет . Пациентка была переведена в дерматологическое отделение Областной детской больницы, где дважды находилась на стационарном лечении (1-й раз – в течение 9 дней, 2-й раз – 1 мес). Заподозрена пузырчатка слизистых оболочек. Проведено УЗИ органов брюшной полости – без патологии. Биохимический анализ крови – в норме. Маркеры сифилиса – не выявлены. В гемограмме – относительная лимфопения при нормальном содержании лейкоцитов, абсолютном и относительном моноцитозе, СОЭ – 34 мм/час (см. табл. 1). После дополнительного обследования (обнаружение акантолитических клеток в соскобе со слизистой оболочки полости рта) установлен диагноз: «Акантолитическая пузырчатка слизистых оболочек» .
С конца мая 2008 г. девочка получала ГКС-терапию (преднизолон 60 мг в сутки внутримышечно), кларитромицин, нистатин, местно – триместин, левомиколь. Через 3 нед переведена на пероральный прием преднизолона в стартовой суточной дозе 35 мг (0,7 мг/кг/сут) с последующим постепенным снижением дозы до 5 мг в сутки в течение 2 мес. Отмечен положительный, но нестойкий эффект: по достижении дозы 5 мг в сутки наступило очередное обострение (август 2008 г.; рис. 1). Через 1 мес (конец сентября 2008 г.) повторно госпитализирована в дерматологическое отделение по месту жительства, где дозу ГКС повысили до 25 мг в сутки, после чего медленное улучшение состояния слизистой оболочки полости рта отмечено лишь через 3 мес (в конце декабря 2008 г.). В это время (через 11 мес от начала заболевания) впервые появились покашливание и одышка при физической нагрузке на фоне очередной волны субфебрилитета, которые постепенно усиливались.
Рецидив обострения развился через 1 мес (в январе 2009 г.) с появления неприятного запаха изо рта, затем присоединились вялые пузыри на слизистой оболочке ротовой полости, белесоватый налет на языке (рис. 2 а, б) , гиперемия наружных половых органов и впервые – симптомы бронхообструкции, по поводу чего пациентка была госпитализирована в пульмонологическое отделение Областной детской больницы по месту жительства, где был установлен диагноз: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, обострение, ДН II степени у ребенка с вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек, вторичным гиперкортицизмом» . В стационаре девочка находилась в течение 1 мес. При обследовании (см. табл. 1): СОЭ сохранялась повышенной (33 мм/ч), биохимическое исследование крови и общий анализ мочи – в норме, при бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки полости рта роста патологических микроорганизмов не выявлено; УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ – в пределах нормы. По данным рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) обнаружена гиперинфляция легочной паренхимы . Была назначена терапия согласно Протоколу лечения бронхиальной астмы (приказ МЗ Украины № 767 от 27.12.2005): инфузионная терапия с эуфиллином, цефтриаксон (5 дней), вентолин+ингакорт по 1 вдоху 2 раза в сутки, преднизолон – 15 мг в сутки per os , аспаркам – 1 таблетка в сутки. Состояние девочки прогрессивно ухудшалось как со стороны слизистой оболочки полости рта, так и органов дыхания, в связи с чем 24.03.2009 была переведена в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ».
При поступлении в НДСБ «ОХМАТДЕТ» состояние девочки тяжелое за счет выраженной ДН (III степени) смешанного характера (больше за счет бронхообструкции), СН II-А с проявлениями центрального цианоза, тахикардии, ограничением двигательной активности. Температура тела – 37,7 °С, частота дыхания (ЧД) – 34 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 130 в 1 мин, артериальное давление (АД) – 140/110 мм рт. ст., сатурация кислорода (SaO2) – 88%. Говорит с трудом за счет отечности языка и тяжести ДН, прием пищи затруднен из-за боли при жевании и глотании. Кожные покровы чистые, бледные, отмечается «мраморность», сухость, дистальные отделы конечностей синюшны, выражена сосудистая подкожная сеть; проявления вторичного гиперкортицизма (гирсутизм, лунообразное лицо) при общей истощенности (масса тела – 48 кг при росте 162 см). На лице периодически появляется яркий румянец, захватывающий область щек и переносицы: разлитая эритема на неизмененной коже, не возвышающаяся над ее поверхностью. Лимфатические узлы во всех группах мелкие, эластичные.
Слизистая оболочка ротовой полости, в том числе десен, синюшно-багровая, отечна, истончена, местами с элементами эрозий. Язык увеличен в размере, покрыт блестящей гладкой тонкой белесоватой пленкой; зубы сохранны. Губы синюшны, отечны, с пигментациями после заживших эрозий.
Грудная клетка значительно вздута (сглажены даже надключичные ямки), при топографической перкуссии отмечается расширение полей Кернига, опущение нижней границы легких; при сравнительной перкуссии – на фоне выраженного коробочного тона местами в межлопаточном пространстве и в нижних отделах легких – тимпанит. Аускультативно: в верхних отделах обоих легких дыхание резко ослаблено, в нижних – на фоне ослабленного дыхания небольшое количество сухих свистящих хрипов, местами бронхофония, амфорическое дыхание.
Границы относительной тупости сердца умеренно сужены. Ритм сердца правильный, тоны сердца ослаблены, шумов нет.
Живот обычных размеров, подкожная сосудистая сеть не выражена. При глубокой пальпации отмечается болезненность по всему эпигастрию, печень – ниже реберной дуги на 2-2,5 см, селезенка не пальпируется. Стул ежедневно без особенностей. Диурез сохранен, периферических отеков нет. Моча кирпичного цвета, мочеиспускание бывает болезненным. Отмечаются периодические боли в костях. Дефигураций суставов нет, движения во всех суставах в полном объеме. Слизистая оболочка наружных половых органов отечна, гиперемирована, местами эрозирована.
Результаты лабораторного обследования:
гемограмма (в динамике наблюдения – см. табл. 1): повышение гемоглобина (146 г/л), умеренный тромбоцитоз (438х106/л), эозинофилия (16%), относительная лимфопения (19%), СОЭ – 22 мм/ч;
биохимический анализ крови: АЛТ – 16 ед/л (норма – до 40), АСТ – 24 ед/л (норма – до 40 ед/л), общий билирубин – 7,4 мкмоль/л, прямой – 0 мкмоль/л;
протеинограмма: общий белок – 76,8 г/л, альбумины – 33,72 г/л, глобулины – 43,08 г/л, α 1 – 3,61 г/л, α 2 – 9,6 г/л, β – 10,75 г/л, γ – 19,12 г/л, А/Г – 0,78, серогликоиды – 0,21, СРБ – (+) , антистрептолизин-О – отрицательный, ревматоидный фактор – отрицательный;
общий иммуноглобулин Е (IgE) – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
урограмма: моча желтого цвета, прозрачна, удельный вес – 1 021, реакция – 6,0, следы белка, сахара нет, скопления лейкоцитов до 70 в поле зрения, неизмененные эритроциты – 25-30 в поле зрения, цилиндров нет, эпителиальных клеток – немного, слизи нет;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл;
цитоскопия мазка из влагалища (при осмотре гинеколога): лейкоциты – обильно, эритроциты – обильно, эпителий плоский – немного, флора – кокки, палочки – скудно; гонококки, трихомонады – не обнаружены;
цитоскопия промывных вод из трахеобронхиального дерева: светло-желтого цвета, слизисто-гнойного характера, вязкой консистенции, лейкоциты – немного, эритроциты – неизмененные немного, эпителия – немного, альвеолярные макрофаги – немного, волокна – нет, фибрин – умеренно, спирали Куршмана – не обнаружены, флора – кокково-бациллярная, немного.
Результаты инструментального обследования представлены в

Вид обследования

Результаты обследования

Рентгенография ОГК
Инфильтративных теней нет, легочные поля повышенной пневматизации, усиление интерстициального рисунка, сердце уменьшено в размерах, купол диафрагмы деформирован за счет плевральных спаек
УЗИ органов брюшной полости
Печень, поджелудочная железа, почки – без патологии
Бронхоскопия
На языке, в глотке – пузыри выполнены кровью, геморрагии на задней стенке глотки; в трахее и главных бронхах густая слизисто-гнойная мокрота в значительном количестве
Компьютерная
томография (КТ) ОГК
Диффузная гипервентиляция легких за счет бронхообструкции мелких бронхов, стенки бронхов утолщены, просвет расширен с формированием множественных цилиндрических и мешотчатых бронхоэктазов, местами участки гипопневматоза (рис. 3 а-в) . Трахея, крупные бронхи проходимы. Отмечается небольшое количество воздуха в средостении и мягких тканях шеи
Функция внешнего дыхания (ФВД)
ФЖЕЛ – 33%, ОФВ1 – 14%, индекс Тиффно – 36%, СОС 25-75 – 6%, СОС 75 – 5%.
Проба с сальбутамолом 500 мг через небулайзер – отрицательна
Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС)
Слизистая оболочка на протяжении всего пищевода отечна, гиперемирована, без очагов деструкции. Кардия смыкается полностью. В желудке небольшое количество секрета без патологических примесей. Слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки гиперемирована, отечна, без очагов деструкции. Заключение: катаральный эзофагогастродуоденит

Девочке была назначена следующая терапия:
преднизолон в суточной дозе 15 мг заменен на метипред – 12 мг, а с 3.04.2009 доза повышена до 44 мг (1 мг/кг/сут по преднизолону) согласно рекомендации проф. Л.Д. Калюжной;
оксигенотерапия через маску;
курс бронхосанаций (№ 4) в течение 2 нед;
милдронат (по 1 капле 2 раза в день);
предуктал (по 1 капле 2 раза в день) 3-4-недельными курсами;
атенолол – 25 мг 2 раза в день, длительно;
квамател – 20 мг 2 раза в день, длительно;
кальцемин – 2 таблетки в сутки, длительно;
дифлюкан короткими курсами 3-5 дней каждые 3 нед;
инфузионная терапия с ципрофлоксацином (400 мг/сут) и флуконазолом (400 мг в сутки) в течение 6 дней.
При применении спазмолитиков (папаверин, дибазол) у девочки наблюдалась побочная реакция в виде крапивницы, усилении одышки, тахикардии. Ухудшение состояния отмечалось и на предыдущем этапе при назначении эуфиллина (усиление одышки, выраженная тахикардия). Повышение ЧСС отмечено и после ингаляций сальбутамола (вентолина), формотерола и беродуала. При проведении любых ингаляций (эуфиллина, лазолвана, ацетилцистеина, минеральной воды) отмечалось усиление бронхообструкции.
Учитывая особенности клинической картины заболевания и данные анамнеза болезни, длительный прием ГКС, у больной вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек с вторичным инфицированием дыхательных путей заподозрен иммунодефицит (вторичный (?), что требовало исключения диссеминированного туберкулеза, микоза легких с исходом в хронический обструктивный бронхит с явлениями вторичной тяжелой эмфиземы.
Девочка осмотрена главным детским дерматологом проф. Л.Д. Калюжной: диагноз «Акантолитическая пузырчатка» подтвержден, рекомендовано повышение дозы ГКС из расчета 1 мг/кг в сутки по преднизолону до улучшения состояния слизистых оболочек с последующим медленным снижением дозы.
Осмотрена педиатром и аллергологом проф. Е.Н. Охотниковой и детским торакохирургом проф. П.П. Сокуром . Диагноз бронхиальной астмы исключен. Необходим диагностический поиск с широкой дифференциальной диагностикой в связи с клиническими проявлениями тяжелого бронхообструктивного синдрома в сочетании с поражением слизистых оболочек:
идиопатический фиброзирующий альвеолит;
легочный фиброз при диффузных болезнях соединительной ткани (с большей вероятностью, системной красной волчанке (СКВ) на этапе исхода;
диссеминированный туберкулез легких;
муковисцидоз;
легочный васкулит (синдром Чарга – Стросса (СЧС), синдром Бехчета);
аспергиллез легких;
врожденные аномалии развития легких;
иммунодефицит;
рецидивирующая герпетическая инфекция.
С целью дифференциальной диагностики выполнен большой объем инструментальных и лабораторных исследований.
1. Необходимость проведения дифференциальной диагностики с СКВ была обусловлена тяжелым поражением слизистых оболочек, наличием эритемы типичной локализации, болей в суставах, потерей массы тела, перенесенным плевритом (о чем свидетельствуют спайки в плевральной полости), персистирующим субфебрилитетом, хроническим легочным процессом (на заключительных этапах – фиброзом легких за счет деформирующих процессов с возможным образованием бронхоэктазов). Проведено определение следующих показателей:
LE-клетки – не обнаружены;
антинуклеарные антитела (АНА): выявлены – 4,8, при отрицательном значении менее 1,1);
антитела к нативной ДНК – не выявлены;
антитела к ДНК, ассоциированные с СКВ, – не обнаружены;
суточная потеря белка с мочой – следы;
анализ мочи по Зимницкому: колебания удельного веса – от 1 010 до 1 024, суточный диурез – 450 мл, из них ночной – 220 мл;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл, больше неизмененные;
реакция Вассермана (RW) – отрицательная;
циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – 69 опт. ед. (при норме – менее 50 опт. ед.).
Учитывая выраженную лейкоцитурию и эритроцитурию с малоизмененными эритроцитами при нормальном анализе мочи по Зимницкому и отсутствии потери белка в суточной моче, с целью уточнения локуса эритроцитурии проведен осмотр девочки гинекологом и урологом.
Осмотр гинеколога: вульвит, вторичный слипчивый процесс во влагалище. Цитоскопия мазка из влагалища: эритроциты – обильно, плоский эпителий – немного, флора – кокки, палочки – скудно.
Осмотр уролога: геморрагический цистит, проведение цистоскопии из-за состояния слизистых оболочек не показано. В анализе мочи, собранной через мягкий катетер из мочевого пузыря: лейкоциты – 6 500 в 1 мл, эритроциты – 19 000 в 1 мл.
Для установления диагноза СКВ требовалось более убедительное лабораторное подтверждение.
2. Учитывая наличие бронхоэктазов, признаков перенесенного плеврита, длительную супрессивную терапию, персистирующий субфебрилитет, исхудание, были проведены исследования с целью исключения туберкулеза легких:
посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Енсена – микобактерии не выявлены (культивирование в течение 2 мес);
трехкратная цитоскопия мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева – микобактерии не выявлены;
полимеразная цепная реакция (ПЦР) на микобактерии туберкулеза – отрицательна;
реакция Манту – отрицательна;
консультация главного детского фтизиатра проф. О.И. Белогорцевой: данных в пользу туберкулеза нет.
3. С целью исключения иммунодефицита , на основе которого мог сформироваться неспецифический хронический бронхолегочный процесс, было проведено иммунологическое обследование

	Абс. кол-во лейкоцитов N – 7,6-10,6 x10 9 /л	Абс. кол-во лимфоцитов N – 2,1-5,2 x10 9 /л	Т-лимфоциты N – 55-75%, N – 1,2-3,9 x10 9 /л	В-лимфоциты N – 12-25%, N – 0,25-1,3 x10 9 /л	Т-хелп. %	Т-суп. %	Тх/Тс N – 1,5-2,2	IgG N – 7,2-17,1 г/л	IgA N – 0,47-2,5 г/л	IgM N – 0,15-1,88 г/л	IgE N <200 Iu/ml
При поступлении
Июнь 2009 г.

. Заключение иммунолога: данных в пользу иммунодефицита не выявлено. Имеющиеся изменения в иммунограмме могут быть обусловлены длительным применением иммуносупрессивных препаратов. Уровень секреторного IgA в слюне – 0,7 г/л (норма – 1-2 г/л).
Кроме того, проводилась дифференциальная диагностика с ВИЧ-инфекцией:
антитела к ВИЧ1 и ВИЧ2, а также р24 Ag – не выявлены.
4. Для исключения муковисцидоза проведена потовая проба: концентрация хлоридов в поте – 10 мэкв/л (в норме – менее 40 мэкв/л).
5. Учитывая выраженную эмфизему легких, исключена недостаточность α1-антитрипсина по данным уровня этого фермента в крови – 2,3 г/л (в норме – 2-4 г/л).
6. Проведен дифференциальный диагноз с системными васкулитами , в частности с синдромом СЧС – чрезвычайно редкого в детской практике заболевания. Среди взрослого населения женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Поэтому с учетом пола и возраста девочки, который к этому времени приближался к 16 годам, был рассмотрен и этот вариант патологии. В связи с тем что данный системный васкулит встречается редко, целесообразно остановиться на клинических диагностических критериях синдрома СЧС:
астма – сразу приобретает тяжелое течение, что вынуждает врачей в ранние сроки назначать системные ГКС. Обострения заболевания бывают часто, плохо контролируются умеренными дозами ГКС. С появлением признаков системного васкулита тяжесть астмы уменьшается. Плевральные изменения встречаются относительно часто, экссудат содержит большое количество эозинофилов;
летучие легочные инфильтраты: особенностью течения астмы является появление легочных инфильтратов. Они регистрируются у 2/3 больных, что делает диагноз синдрома СЧС более вероятным. Инфильтраты в легких имеют транзиторный характер, чаще локализуются в нескольких сегментах, могут распространяться по интерстициальной ткани, быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС;
аллергический ринит, синуситы встречаются у 70% больных;
эозинофилия крови – более 10%;
экстраваскулярная тканевая эозинофилия – по данным биопсии;
моно-/полинейропатия наблюдаются более чем у 60% больных; могут быть признаки поражения ЦНС в виде эмоциональных расстройств, геморрагических инсультов, инфарктов, эпилептических припадков.
Для установления диагноза синдрома СЧС необходимо наличие 4 критериев из 6, при этом диагностическая чувствительность превышает 85%.
Временной интервал между возникновением астмы и появлением признаков системного васкулита составляет в среднем 3 года. Чем он короче, тем неблагоприятнее прогноз СЧС. Генерализации процесса предшествует период длительной лихорадки, выраженная интоксикация, снижение массы тела. Появляются клинические симптомы поражения других органов и систем. У 2/3 больных – кожные проявления в форме болезненной пурпуры, петехий в области нижних конечностей, реже – уртикарная, буллезная сыпь, язвы. Поражение слизистых оболочек не описано. Со стороны органов пищеварения – боли в животе, диарея у 1/3 больных, причина которых – эозинофильный гастроэнтерит, перфорации кишечника вследствие некротизирующего васкулита, васкулит мезентериальных сосудов. Со стороны сердца – коронарит, эозинофильный миокардит с исходом в фиброз и перикардит, наблюдается у 20% больных, но обусловливает до 50% летальных исходов. Вовлечение почек менее характерно для СЧС.

Данные обследования девочки:
р-ANCA – не обнаружены;
IgE – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
цитоскопия мазков-отпечатков с поверхности слизистой оболочки щек, языка, наружных половых органов: пласты многослойного плоского эпителия с явлениями дистрофии, местами вплоть до некробиоза отдельных клеток; скопление эозинофильных лейкоцитов с примесью сегментоядерных нейтрофилов, базофилов и единичных клеток моноцитарного ряда; в отдельных участках – обширные пласты, состоящие исключительно из эозинофилов. Заключение врача-морфолога: некротический мукозит, с наибольшей вероятностью, аллергического происхождения;
эозинофилия крови – 16%, при дальнейшем обследовании на фоне повышенных доз ГКС количество эозинофилов было в пределах нормы;
рентгенография ОГК: легочные поля повышенной пневматизации, усиление интерстициального рисунка, инфильтративных теней нет, сердце уменьшено в размерах, купол диафрагмы деформирован за счет плевральных спаек, инфильтративных изменений нет. Следует отметить, что инфильтраты при СЧС имеют транзиторный характер, они быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС. Девочка давно получала ГКС-терапию, поэтому на этапе обследования инфильтраты могли не обнаружить. Плевральные изменения при СЧС встречаются относительно часто. Наличие плевральных спаек свидетельствует о перенесенном девочкой плеврите;
КТ ОГК: диффузная гипервентиляция легких за счет бронхообструкции мелких бронхов, стенки бронхов утолщены, просвет расширен с формированием множественных цилиндрических и мешотчатых бронхоэктазов, местами участки гипопневматоза. При СЧС также выявляются изменения со стороны бронхов, стенки которых утолщены; в отдельных местах они могут быть расширены вплоть до образования бронхоэктазов. Эти радиологические находки коррелируют с эозинофильной инфильтрацией стенок сосудов и ее распространением на межуточную ткань;
кожный синдром отсутствовал, доминировало поражение слизистых оболочек с подтвержденным акантолизом;
синдром моно-/полинейропатии не наблюдался;
ринит и синусит клинически не отмечались.
В данном случае имели место 3 (симптомы астмы, эозинофилия крови и тканей) из 6 диагностических критериев при недостаточном лабораторном подтверждении, в связи с чем подтвердить или исключить СЧС не представлялось возможным.
7. Учитывая поражение слизистых оболочек полости рта и наружных половых органов, проводилась дифференциальная диагностика с болезнью Бехчета .
К большим клиническим признакам болезни Бехчета относят 4 вида проявлений:
оральные – в виде глубокого, весьма болезненного афтозного стоматита, гингивита, глоссита, фарингита;
глазные – гипопион, хореоретинит, иридоциклит и нередко – панувеит с прогрессирующим снижением зрения;
некротические генитальные изъязвления с последующим грубым рубцеванием;
кожные изменения – характерная узловатая эритема, язвенные поражения, тромбофлебит, пиодермия.
К малым признакам болезни Бехчета относят:
суставной синдром в виде асимметричного моноолигоартрита средних суставов без развития деструктивных изменений;
эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта на всем протяжении;
тромбофлебит крупных вен – верхней и нижней полых вен;
тяжелое поражение ЦНС – менингоэнцефалит, полинейропатия, деменция.
Начало может быть острым или постепенным. Существенно, что в детском возрасте от первых симптомов болезни (немотивированная лихорадка, головные боли, рецидивирующий стоматит) до развернутой картины болезни Бехчета может пройти несколько лет (от 1 до 10). Течение болезни Бехчета весьма вариабельно. Типично волнообразное течение с более частыми рецидивами в первые годы заболевания и редкими обострениями через 5-7 лет. В детском возрасте вторичный амилоидоз почек и кишечника наблюдается редко. Факторами риска развития амилоидоза считают начало болезни в подростковом возрасте, мужской пол, полную форму заболевания, тяжесть течения и длительность заболевания. Описаны случаи быстрого развития амилоидоза через 1,5-2 года. Помимо амилоидоза болезнь Бехчета может осложниться аневризмой легочной артерии, внутричерепными артериальными аневризмами, тромбозом нижней и верхней полых вен.
Специфических лабораторных признаков болезни Бехчета нет, поэтому диагноз устанавливают на основании результатов длительного клинического наблюдения. Описывают положительный тест на петергию, заключающийся во введении подкожно физиологического раствора поваренной соли 0,5-1 мл (при положительном тесте в местах введения появляется гиперемия). У девочки был проведен тест на петергию – через 24 и 72 ч результат отрицательный.
Пациентка в динамике наблюдалась окулистом: патологии со стороны органов зрения не выявлено. Характер поражения слизистых оболочек был не язвенный, а эрозивный, что позволило исключить болезнь Бехчета.
8. Учитывая тяжелый бронхообструктивный синдром, проводилась дифференциальная диагностика с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) легких , к диагностическим критериям которого относятся:
симптомы астмы;
инфильтраты в легких;
эозинофилия крови и мокроты;
высевание аспергилл из мокроты;
положительный кожный тест с аллергеном Aspergillus fumigatus ;
повышенный уровень общего IgE;
повышенный уровень специфических IgE к A. fumigatus ;
повышенный уровень IgG к A. fumigatus .
С этой целью были проведены:
двухкратный посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Сабуро: A. fumigatus – не обнаружен;
определение уровня IgE общего – в пределах возрастной нормы;
определение содержания специфических IgE к Aspergillus spp. – уровень низкий, специфических IgE к Candida albicans – высокий уровень;
анализ крови: эозинофилия крови на момент поступления – 16%;
цитоскопия мокроты – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов;
рентгенография ОГК: легочные поля без инфильтративных теней.
По данным клинико-лабораторного обследования и по причине отсутствия положительного эффекта на фоне лечения ГКС АБЛА был исключен.
9. Врожденные аномалии развития бронхолегочной системы не подтверждались данными анамнеза (девочка росла относительно здоровым ребенком, посещала уроки физкультуры, участвовала в спортивных соревнованиях, в межшкольных олимпиадах), результатами неоднократных бронхоскопий и КТ ОГК.
10. Герпетические инфекции исключались дважды: антитела к HSV 1, 2, 6, 8 типов, EBV не обнаружены.
11. В связи с выраженной тканевой эозинофилией проведена дифференциальная диагностика с гиперэозинофильным синдромом с выполнением стернальной пункции. Заключение гематолога по результатам миелограммы: препараты умеренно гипоцеллюлярны с сохранением основных костномозговых индексов в пределах нормы. Данных в пользу гиперэозинофильного синдрома не выявлено.
Путем исключения ex consilio установлен диагноз:
основной: «Акантолитическая пузырчатка с системным поражением слизистых оболочек (полости рта, трахеобронхиального дерева, мочевыводящих путей, половой системы, пищеварительного тракта);
осложнения: «Слизисто-гнойный обструктивный бронхит с вторичной тяжелой эмфиземой, формированием множественных ателектазов и гипоксической кардиопатией».
Тактика дальнейшей терапии заключалась в подборе антибиотикотерапии по чувствительности к микрофлоре трахеобронхиального дерева (Staphylococcus epidermidis метициллинрезистентный 10 5 мт/мл + Enterococcus fаecalis 105 мт/мл, чувствительный к ванкомицину, тейкопланину). В инфузионной терапии антибиотики были заменены на ванкомицин (до 14 дней), метронидазол, бисептол (7 дней). Кроме того, в комплекс лечения включены милдронат, лазолван по 6 мл в сутки. При энтеральном приеме ацетилцистеина в дозе 1 200 мг отмечалось усиление бронхообструкции.
Проведено 4 бронхоскопии, что позволило сделать заключение пульмонологам : воспалительный процесс бронхолегочной системы следует трактовать как системное повреждение слизистой оболочки на фоне основного заболевания.
Проведение биопсии слизистой оболочки ротовой полости, а также трахеи и бронхов оказалось несостоятельным из-за легкой ранимости слизистых оболочек и угрозы кровоточивости.
На 4-й неделе данного лечения состояние девочки улучшилось: повысилась активность (могла медленно ходить вокруг корпуса, но поднималась на второй этаж с трудом из-за значительного усиления одышки), нормализовалась ЧД (16-18 в 1 мин), уменьшился цианоз кожных покровов (SaO 2 – 95-97%), ЧСС – 80-90 в 1 мин, исчезли боли в сердце и костях, несколько снизилось АД (115/80-85 мм рт. ст.). Кашель стал реже, мокрота прозрачная, менее вязкая. Отмечалась положительная динамика и со стороны слизистых оболочек: уменьшился отек языка, эрозии на поверхности щек и наружных половых органов почти эпителизировались. Отмечалась некоторая положительная динамика со стороны показателей гемограммы (нормализовалась СОЭ – 13 мм/ч, при умеренном лейкоцитозе – 19х10 9 /л нейтрофильного характера за счет сегментоядерных форм – 73% , вероятно, вследствие ГКС-терапии); урограммы (хотя в анализе мочи по Нечипоренко: лейкоцитов – 2 500 в 1 мл, эритроцитов – 40 000 в 1 мл ); данных ФВД: ФЖЕЛ – 72%, ОФВ 1 – 23%, индекс Тиффно – 36%, СОС 25-75 – 8%, СОС 75 – 8%.
Однако к концу апреля 2009 г. наступило ухудшение: со стороны дыхательной системы – усилилась бронхообструкция, появились дистанционные хрипы, что было связано с увеличением объема мокроты в дыхательных путях на фоне применения ацетилцистеина в дозе 1 200 мг/сут; на слизистых оболочках – замедлились процессы репарации, появились новые пузыри. Ухудшились гематологические показатели: увеличилась СОЭ (20 мм/ч), повысился уровень серогликоидов – 0,45 опт. ед., что вынудило усилить иммуносупрессивную терапию: в лечение включен метотрексат в дозе 15 мг/нед (10 мг/м 2 /нед), увеличена доза метипреда до 1,5 мг/кг/сут. В течение последующих 2 нед уменьшилась одышка, исчезли сухие хрипы, прекратилось появление новых высыпаний. Девочка в стабильном состоянии средней тяжести была выписана домой на 2 нед с рекомендациями продолжить прием метипреда и метотрексата в прежних дозах, а также препаратов кальция и калия, атенолола и кваматела.
Спустя 2 нед, в середине мая 2009 г., девочка снова госпитализирована с ухудшением состояния за счет усиления бронхообструкции (ДН – III-IV степени) и СН IIA. По-прежнему сохранялись явления вторичного гиперкортицизма. Появились жалобы на слабость, кардиалгии, головные боли, плохой сон, оссалгии. Кашель стал частым, непродуктивным, болезненным, утром скудно отходила слизисто-гнойная мокрота. Усилился цианоз кожных покровов. Минимальные физические нагрузки сопровождались значительным увеличением ЧСС (100-110 в 1 мин в покое, 130-140 в 1 мин после легкой ходьбы по палате). Тоны сердца ослаблены, дыхательная аритмия. Аускультативно над легкими: резко ослабленное дыхание, единичные сухие хрипы на выдохе. Слизистая оболочка ротовой полости менее отечна, менее гиперемирована, истончена, язык эпителизировался на 2/3, в подъязычной области – небольших размеров новый пузырь. Слизистая оболочка десен истончена, оголяет нижнюю часть зубов, не кровоточит.
ЭКГ: нижнепредсердный ритм, дыхательная аритмия, нарушение фазы поздней реполяризации желудочков, гипоксические изменения в миокарде.
ЭхоКГ: левый желудочек: КДО – 74 мл, ФВ – 63% – сократимость хорошая; толщина межпредсердной перегородки – 6 мм, диаметр аорты – 22 мм, диаметр легочного ствола – 26 мм, градиент давления на клапане легочной артерии – 4 мм рт. ст., градиент давления на аортальном клапане – 4 мм рт. ст. Данных в пользу патологии клапанов и миокарда нет.
Повторно консультирована дерматологом проф. Л.Д. Калюжной: в связи с отсутствием эффекта от высоких доз ГКС на слизистые оболочки рекомендовано снижение дозы метипреда; а также пульмонологом-терапевтом проф. В.К. Гаврисюком : наличие тяжелого бронхообструктивного синдрома, вторичной эмфиземы, множественных ателектазов связано с поражением слизистой оболочки бронхов, ее отеком, снижением дренажной функции. Данных в пользу фиброза легкого нет. Рекомендовано подключить второй цитостатик – сандиммун с последующим вытеснением метотрексата, совместно с врачом-иммунологом рассмотреть возможность лечения внутривенным иммуноглобулином.
С учетом тяжести состояния больной, гнойного характера мокроты и повышения гематологических показателей активности лечение усилено инфузионной терапией в объеме перспирации с антибиотиками – цефтриаксон+таргоцид, затем ципрофлоксацин, левофлоксацин (по 7-10 дней), метаболитами (последовательно милдронат, рибоксин), лазолваном. По рекомендациям кардиолога атенолол заменен на дигоксин в дозе 0,00125 мг 3 раза в день. Ингаляционно получала беродуал, а затем спириву (т. к. β 2 -агонист, входящий в состав беродуала, усиливал кардиалгии). Продолжалась терапия квамателом, препаратами кальция и калия на фоне снижения дозы ГКС. Проведено еще 3 бронхосанации. В мокроте: при цитоскопии – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов, при бактериологическом обследовании – Staphylococcus aureus 5х10 5 кл/мл. Антибактериальная терапия проводилась с учетом чувствительности микрофлоры.
Состояние девочки улучшилось: уменьшились проявления дыхательной и сердечной недостаточности, несколько повысилась двигательная активность, снизился уровень гематологических показателей активности, однако со стороны слизистых оболочек положительной динамики не наблюдалось, сохранялась тахикардия (ЧСС – 100-110 в 1 мин в покое), несмотря на прием дигоксина в течение 2 нед.
К концу мая 2009 г. состояние больной вновь ухудшилось: повысилась температура тела, усилились тахикардия, тахипноэ, слабость, повысилась СОЭ (45 мм/ч), мокрота стала слизисто-гнойной (при отрицательных результатах посевов мокроты на флору), кашель – болезненным, ухудшилось отхождение мокроты, появились новые пузыри на слизистой оболочке рта.
Проведена рентгенография ОГК с целью исключения плеврита: данных в пользу плеврита не выявлено, отмечены прогрессирующие явления эмфиземы . На ЭКГ появились признаки биоэлектрического напряжения правых отделов сердца на фоне гипоксии миокарда. Повышение дозы сердечных гликозидов без контроля их содержания в плазме крови на фоне приема ГКС (конкуренция за транспортные белки) считали нецелесообразным, опасаясь токсического эффекта. Вновь к лечению подключены β -блокаторы (50 мг/сут) и эналаприл (10 мг/сут).
Повторно консультирована иммунологом: данные иммунограммы (см. табл. 3) соответствуют возрасту; необходимости во введении иммуноглобулинов не было. Ответ на проводимую терапию был неполным и непостоянным. В связи с целесообразностью тактики, направленной на подавление активности Т-лимфоцитов с минимальным угнетением репаративных процессов, был рекомендован второй цитостатик – сандиммун, с последующей попыткой отмены метотрексата, при его неэффективности использовать CD-3-моноклональные антитела.
В лечении 1.06.2009 к метотрексату добавлен сандиммун в дозе 200 мг в сутки. К этому моменту доза ГКС составляла 0,8 мг/кг/сут по преднизолону. Вновь проведено 3 сеанса бронхосанационной терапии.
Несмотря на проводимую терапию, состояние девочки прогрессивно ухудшалось: наростали слабость и ДН, не позволяющие больной активно двигаться, появились боли в животе, костях, признаки анемии. Парентеральный прием лекарственных средств был заменен на внутривенное введение метипреда, кваматела, калия, добавлен активный метаболит витамина D3 (форкал) и вобензим. Появилась устойчивая кислородозависимость.
Проведено исследование кислотно-щелочного состояния крови: рН – 7,35; pCO 2 – 62; pO 2 – 31; ВЕ – +6,5.
Биохимические показатели крови (общий белок, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, электролиты, креатинин, глюкоза, мочевина) при динамическом исследовании в течение всего периода болезни были в пределах нормы, за исключением глюкозы (7,2 ммоль/л) и мочевины (7,9 ммоль/л) в конце жизни.
17.06.2009 девочка была переведена в отделение реанимации в связи с тяжелой сердечно-легочной недостаточностью. Только постоянная оксигенотерапия через носовые канюли позволяла удерживать SaO 2 на должном уровне. 22.06.2009 после проведения бронхосанации взят кожный лоскут для гистологического исследования. В связи с неэффективностью самостоятельного дыхания девочка не была экстубирована и переведена на ИВЛ. Через 7 дней, 29.06.2009, была зафиксирована асистолия, проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективны, девочка умерла. Патологоанатомическое исследование не проводилось из-за отказа родственников.
Сложность данного случая АЛП состоит, прежде всего, в редкости данной патологии не только у взрослых, но особенно у детей, что привело к необходимости проведения чрезвычайно широкой и углубленной дифференциальной диагностики с различными заболеваниями (СКВ, туберкулез легких, муковисцидоз, иммунодефициты, недостаточность α 1 -антитрипсина, системные васкулиты, АБЛА, врожденные аномалии развития бронхов, герпетические инфекции, ВИЧ-инфекция, гиперэозинофильный синдром). Кроме того, течение заболевания характеризовалось крайней агрессивностью с развитием летального исхода спустя 1,5 года от начала болезни, генерализованным вовлечением в процесс слизистых оболочек трех систем организма (органов дыхания, пищеварительной и мочеполовой систем) без видимого поражения кожи, безуспешностью лечения. Данный случай заболевания у подростка еще раз привлекает внимание детских врачей к наметившейся в последние десятилетия тенденции «омоложения» заболеваний, ранее характерных только для взрослых, и отражает проблему быстрого «вторжения» «взрослой» патологии в педиатрическую практику.

Список литературы находится в редакции

Термин «акантолитическая пузырчатка » (АП) охватывает группу злокачественных кистозных заболеваний, которые поражают кожу и слизистые оболочки. АП - аутоиммунное, потенциально летальное заболевание кожи и оболочек слизистых, которое клинически проявляется наличием внутриэпидермальних пузырей. Лечение больных с акантолитической пузырчаткой является одной из самых сложных проблем дерматологии.

Смертность в результате этого заболевания уже в течение первых двух лет достигает 30%. Без применения глюкокортикостероидных препаратов (ГКСП) смерть в этот срок практически неизбежна. Ремиссии имеют неустойчивый характер даже в случае проведения перманентной поддерживающей терапии ГКСП.

АП известна еще со времен Гиппократа. До появления работ П.В. Никольского (1889) пузырчаткой называли буллезное поражение кожи неясного происхождения. В 1953 W.F. Lever с помощью патогистологического метода, а в 1964 EH Buetner и R.E. Jordon с помощью иммунофлюоресцентного метода описали морфологические особенности этого дерматоза.

АП отличается от других заболеваний группы буллезный дерматозов, кроме клинической картины, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Она относится к органо-аутоиммунным заболеваниям. Главным патогистологическим симптомом акантолитической пузырчаткой является акантолиз - потеря связи между клетками мальпигиевого слоя многослойного плоского эпителия. Для цитологического исследования материал берут путем мазков-отпечатков, которые окрашивают по методике Мая-Грюнвальда-Гимза. Акантолиз диагностируют на основе выявления на поверхности эрозий или на дне пузырей акантолитических клеток. Акантолитические клетки Тцанка - клетки мальпигиевого слоя многослойного плоского эпителия, подвергшиеся дегенеративно-дистрофическим изменениям. Они интенсивно окрашиваются в фиолетовый цвет, в основном имеют меньший, чем у нормальных клеток размер и ядро, занимающие две трети площади клетки, и несколько ядрышек.

АП является дерматозом, который сравнительно редко выявляют. По данным Н.Д. Шеклакова, ее диагностируют у 0,74% всех пациентов с дерматологическими заболеваниями. Случаи АП в мире зарегистрированы в возрасте от 3 до 89 лет. Заболеваемость мужчин и женщин, по данным одних авторов, одинакова, а по мнению других, болеют преимущественно женщины. В настоящее время АП диагностируют у пациентов всех рас и этнических групп, преимущественно среди евреев. АП распространена в России повсеместно, заболеваемость составляет около 0,028 на 10000 населения. Среди пациентов с акантолитической пузырчаткой в возрасте от 15 до 84 лет 71,3% составляли женщины, у которых обычная пузырчатка была диагностирована у 77,8%, листовидная - у 9,7%, себорейная - у 9 , 7%, вегетирующую - у 2,8%.

Страница 1 из 2

Истинная пузырчатка - хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется появлением пузырей на видимо неизмененной коже и/или слизистых оболочках, располагающихся внутриэпидермально и образующихся в результате акантолиза.

Эпидемиология

Частота встречаемости истинной пузырчатки среди всех кожных заболеваний составляет 0,7-1%, причем на долю вульгарной (обыкновенной) пузырчатки приходится до 80% случаев истинной пузырчатки. Болеют чаще женщины после 40 лет, в последние годы участились случаи заболевания молодых людей от 18 до 25 лет; дети и подростки болеют истинной пузырчаткой чрезвычайно редко.

Классификация

Различают 4 клинические разновидности истинной пузырчатки :
■ вульгарную (обыкновенную);
■ вегетирующую;
■ листовидную;
■ эритематозную (себорейную).

Этиология

Этиология заболевания неизвестна. В настоящее время признана ведущей роль аутоиммунных процессов, развивающихся в ответ на изменение антигенной структуры клеток эпидермиса под воздействием различных повреждающих агентов. Нарушение клеток возможно в результате химических, физических, биологических факторов, в частности возможно действие ретровирусов на фоне повышенной активности протеолитических ферментов, участвующих в механизмах развития акантолиза.

Патогенез

В результате повреждающего воздействия на эпидермальные клетки и выработки специфических IgG разрушаются связи между клетками эпидермиса с последующим образованием пузырей. Ведущим звеном в морфогенезе истинной пузырчатки является акантолиз, который вызывается взаимодействием пемфигусных IgG с гликопротеидами клеточных мембран (пемфигус-антигенами), в результате чего происходит разрушение десмосом и нарушение способности кератиноцитов к воспроизводству.

Факторами риска развития истинной пузырчатки могут явиться различные экзогенные и эндогенные факторы (в т.ч. генетическая предрасположенность).

Клинические признаки и симптомы истинной пузырчатки

Все клинические формы характеризуются длительным хроническим волнообразным течением, приводящим в отсутствие лечения к нарушению общего состояния пациентов.

Вульгарная пузырчатка: пузыри различных размеров с тонкой вялой покрышкой с серозным содержимым, возникающие на видимо неизмененной коже и/или слизистых оболочках полости рта, носа, носо- и ротоглотки, гениталий.
Первые высыпания чаще всего появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки и/или красной кайме губ. Долгое время пациенты наблюдаются у стоматологов или лор-врачей по поводу стоматита, гингивита, ринита, ларингита и др. Пациентов беспокоят боли при приеме пищи, разговоре, при проглатывании слюны. Характерный признак - гиперсаливация и специфический запах изо рта.
Затем через 3-6 мес или в течение года процесс приобретает более распространенный характер с поражением кожного покрова. Пузыри сохраняются непродолжительное время, а на слизистых оболочках их появление иногда бывает незамеченным, из-за того что покрышки пузырей тонкие, быстро вскрываются, образуя длительно незаживающие болезненные эрозии. Некоторые пузыри на коже могут ссыхаться в корки. Эрозии при вульгарной пузырчатке обычно ярко-розового цвета с блестящей влажной поверхностью. Особенность эрозий - тенденция к периферическому росту, при этом возможна генерализация кожного процесса с формированием обширных очагов поражения, ухудшение общего состояния, присоединение вторичной инфекции, развитие интоксикации и смертельного исхода в отсутствие лечения. Симптом Никольского (отделение слоев эпидермиса, лежащих над базальным слоем, при незначительном механическом воздействии) может быть положительным как в очаге, так и вблизи его и даже на видимо здоровой коже вдали от очага поражения.

Себорейная , или эритематозная, пузырчатка (синдром Сенира-Ашера) : в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой вначале поражаются слизистые оболочки, процесс начинается на себорейных участках (на коже лица, спины, груди, волосистой части головы).
В начале заболевания на лице появляются эритематозные очаги поражения с четкими границами, на поверхности которых имеются корочки различной толщины желтоватого или буровато-коричневого цвета. Пузыри обычно небольших размеров, быстро ссыхаются в корки серовато-желтоватого цвета, при отторжении которых обнажается эрозированная поверхность. Пузыри имеют очень тонкую, дряблую покрышку, которая сохраняется непродолжительное время, поэтому часто пузыри остаются не замеченными больными и врачами. Симптом Никольского положительный в очагах поражения. Из-за наличия довольно четких границ поражения, корок или чешуек-корок, эритемы, обострения процесса при инсоляции себорейную пузырчатку часто приходится дифференцировать с себорейным дерматитом или дискоидной красной волчанкой. Заболевание месяцы, годы может иметь ограниченный характер, затем возможно распространение с поражением новых участков кожного покрова и слизистых оболочек (чаще полости рта), при генерализации процесса болезнь приобретает черты вульгарной пузырчатки.

Листовидная пузырчатка характеризуется эритемато-сквамозными высыпаниями, тонкостенными пузырями, повторно появляющимися на одних и тех же местах, при вскрытии которых обнажаются розово-красные эрозии с последующим образованием пластинчатых корок, иногда довольно массивных за счет постоянного ссыхания отделяющегося экссудата. Поражение слизистых оболочек не характерно. Возможно быстрое распространение высыпаний в виде плоских пузырей, эрозий, сливающихся друг с другом, слоистых корок, чешуек с развитием эксфолиативной эритродермии, ухудшением общего состояния, присоединением вторичной инфекции. Смерть может наступить от сепсиса или кахексии. Симптом Никольского положителен даже на видимо здоровой коже.

Вегетирующая пузырчатка долгие годы может протекать доброкачественно, имея ограниченные очаги поражения при удовлетворительном состоянии больного. Пузыри чаще появляются на слизистых оболочках полости рта, вокруг естественных отверстий (рта, носа, гениталий и др.) и в области кожных складок (подмышечных, паховых, заушных, под молочными железами). На дне эрозий формируются мягкие, сочные, зловонные вегетации, покрытые серозным и/или гнойным налетом с наличием пустул по периферии, что заставляет дифференцировать это заболевание с хронической вегетирующей пиодермией. Симптом Никольского положительный только вблизи очагов. В терминальной стадии кожный процесс очень напоминает вульгарную пузырчатку.
Деление истинной пузырчатки на различные клинические формы условно, т.к. клиническая картина одной разновидности может напоминать картину другой, а также возможен переход одной формы в другую. Принципы терапии существенно не отличаются при различных клинических формах, вместе с тем имеются некоторые особенности ведения больных, о которых будет написано ниже.

Диагноз истинной пузырчатки ставится на основании клинической картины заболевания, положительного симптома Никольского иего модификаций (феномена «груши», описанного Н.Д. Шеклаковым, симптома G. Asboe-Hansen), в основе которых лежит явление акантолиза, и лабораторных методов исследования, таких, как:
■ цитологический анализ на наличие акантолитических клеток в мазках-отпечатках со дна эрозий (наличие акантолитических клеток в пузырях является не патогномоничным, но очень важным диагностическим признаком заболевания);
■ гистологическое исследование (позволяет обнаружить внутриэпидермальное расположение щелей и пузырей);
■ метод прямой иммунофлюоресценции (устанавливает наличие иммуноглобулинов класса G в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса).

Дифференциальный диагноз

Проводят с буллезным пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, хронической доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро-Хейли-Хейли, красной волчанкой, себорей-ным дерматитом, синдромом Лайелла, хронической вегетирующей пиодермией.

Буллезный пемфигоид Левера отличается от истинной пузырчатки наличием напряженных пузырей с плотной покрышкой, довольно быстро эпителизирующихся (в отсутствие вторичной инфекции) эрозий, отсутствием симптома Никольского, подэпи-дермальным расположением пузырей, отсутствием акантолитических клеток и расположением иммуноглобулинов класса G вдоль базальной мембраны эпидермиса.

Характеризуется, в отличие от истинной пузырчатки, многоморфной зудящей сыпью, плотными напряженными пузырями на отечном гиреремированном основании, быстрой эпителизацией эрозий, отсутствием симптома Никольского и акантолитических клеток в мазке-отпечатке со дна эрозий, подэпидермальным расположением пузырей, отложением иммуноглобулина А в области сосочков дермы, высоким содержанием эозинофилов в пузырной жидкости и/или периферической крови.

Для хронической доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли отличительным признаком является семейный характер поражения, доброкачественное течение, ухудшение в летнее время года, наличие очагов поражения в излюбленных местах (боковая поверхность шеи, подмышечные, паховые складки, область пупка), наличие мацерации с образованием извилистых трещин по типу мозговых извилин, патогномоничных для этого заболевания. Симптом Никольского положителен не всегда и только в очагах поражения. Акантолитические клетки обнаруживаются, но без признаков дегенерации; отложение иммуноглобулинов не характерно. Заболевание протекает с периодами ремиссий и обострений, при нем не требуется постоянного лечения. Высыпания часто поддаются регрессу даже при назначении только местной терапии без применения лекарственных средств системного действия.

Дискоидную красную волчанку отличает характерная триада симптомов в виде эритемы, гиперкератоза и атрофии. Акантолитические клетки и внутриэпидермальные пузыри отсутствуют. Симптом Никольского отрицательный.

Себорейный дерматит , несмотря на сходство с себорейной пузырчаткой, достаточно легко отличить от нее из-за отсутствия клинических и лабораторных признаков акантолиза, поражения слизистых оболочек, гистологических и иммунофлюоресцентных признаков, характерных для истинной пузырчатки.
В отличие от истинной пузырчатки синдром Лайелла - острое тяжелое заболевание, которое сопровождается лихорадкой, полиморфизмом высыпаний и обычно связано с приемом лекарственных средств.
Для хронической вегетирующей пиодермии , помимо признаков, напоминающих вегетирующую пузырчатку, характерны симптомы выраженной пиодермии: эрозии, язвы, глубокие фолликулиты. При этом симптом Никольского отрицательный, а лабораторные признаки истинной пузырчатки отсутствуют.