Сепсис формулировка. Патологоанатомическая диагностика сепсиса: методические рекомендации

Патологоанатомическая диагностика сепсиса: методические рекомендации / О.Д.Мишнёв, А.И.Щёголев, О.А.Трусов. - Москва, 2004.

Картина патологоанатомических изменений, развивающихся при сепсисе, как правило, достаточно характерна и в большинстве случаев позволяет поставить диагноз на основании макроскопических данных. Основными макроскопическими признаками сепсиса являются наличие первичного септического очага, вторичных септических очагов и характерных изменений селезенки. Однако в условиях применения массивной антибиотикотерапии клинико-морфологическая картина сепсиса значительно меняется.

В частности, не всегда удается обнаружить первичный септический очаг, что позволяет говорить о криптогенном сепсисе. Более того, при клиническом диагнозе сепсиса отсутствие макроскопических его признаков не является достаточным основанием для отрицания данного диагноза без результатов бактериологического и гистологического исследований. В этой связи для гистологического исследования необходимо взять ткань с первичным и вторичными септическими очагами, головного мозга, гипофиза, легких, сердца, печени, почек, селезенки, надпочечников, лимфатических узлов, вилочковой, поджелудочной и щитовидной желез. При подозрении на внутриутробный сепсис необходимо исследовать плаценту, пуповину, оболочки.

Кусочки тканей, предназначенные для гистологического исследования, следует фиксировать параллельно в нейтральном формалине, жидкости Карнуа и в 96 % этиловом спирте. При необходимости возможно хранение взятых во время вскрытия кусочков органов и тканей в свежезамороженном состоянии, поместив их для этого в жидкий азот. При отсутствии последнего или условий для хранения в нем материала, его можно поместить в морозильную камеру холодильника и хранить там до времени изготовления срезов на криостате. Вырезанные после фиксации кусочки заливаются в парафин и дальнейшая гистологическая обработка производиться в основном на парафиновых срезах.

Для получения общего представления о характере обнаруживаемых гистологических изменений и выявления наиболее значительных скоплений микробных возбудителей в тканях изготовленные из фиксированных в формалине, жидкости Карнуа или спирте кусочков органов и тканей парафиновые срезы окрашиваются гематоксилином эозином. При более детальном исследовании микрофлоры срезы следует окрашивать азур-П-эозином или по Граму и обрабатывать с помощью ШИК-реакции. Использование этих методов позволяет наиболее полно выявить имеющуюся в тканях микрофлору, а нередко ориентировочно установить и ее видовой состав (стафилококки, стрептококки, большинство грибов), или хотя бы ее групповую принадлежность (энтеробактерии). Большинство бактерий и некоторые грибы (например, кандида) также хорошо выявляются при их окраске метиловым зеленым – пиронином, используемой с целью выявления плазматических клеток (по Унна-Папенгейму) или РНК (по Браше). Кроме того, бактерии могут быть выявлены в тканях с помощью предложенной специально с этой целью методики их импрегнации серебром по Левадити или еще лучше с помощью импрегнации тканей серебром по Гримелиусу, получившей в последнее время значительное распространение в целях выявления клеток АПУД–системы.

Применение иммуноморфологических методов обнаружения возбудителей сепсиса в органах и тканях с использованием люминесцирующих противомикробных сывороток позволяют не только выявлять наличие в тканях микробов, но и точно установит их вид. Такие исследования удается проводить в парафиновых срезах, однако, лучшие результаты получаются при обработке свежезамороженных криостатных срезов. В случае ранних вскрытий (30 –60 минут после констатации смерти) гистобактериоскопические исследования могут быть произведены с помощью полутонких срезов и последующей электронной микроскопии.

Необходимо отметить, что микробы, выявляемые в органах и тканях трупов, всегда обнаруживаются только в тех местах, где они находились прижизненно. Посмертной диссеминации микробов в трупе при соблюдении правил хранения обычно не происходит. В первые часы после смерти может наблюдаться лишь некоторое их размножение в местах нахождения, которое, однако, при вскрытиях умерших, проводимых в обычные сроки и тем более в условиях хранения тел в холодильных камерах, не мешает правильной оценке результатов микроскопического и гистологического исследований и даже способствуют лучшему выявлению микрофлоры в тканях. Единственным исключением в этом отношении являются возбудители анаэробных инфекций – клостридии, бурное

размножение которых уже в течение первых часов после смерти приводит к ярко выраженным посмертным изменениям, которые значительно затрудняют выявление прижизненных изменений.

Следует отметить, что патологоанатомическое вскрытие тел больных, умерших от сепсиса, необходимо проводить как можно раньше в связи с быстро развивающимися процессами аутолиза. В связи с выраженными процессами трупного гемолиза при сепсисе наблюдается окрашивание кровяным пигментом интимы крупных сосудов и эндокарда.

Независимо от того проводилось бактериологическое исследование при жизни больного или нет, необходимо подготовиться и провести взятие материала для посмертного бактериологического (а по возможности и вирусологического) исследования. При подозрении на сеп-

сис подобное исследование документирует диагноз и устанавливает этиологию заболевания. В наблюдениях,

когда этиология сепсиса была установлена в клинике, подобные исследования позволяют оценить эффективность антибактериальной терапии и выявить возможную смену этиологического фактора.

Для данных исследований производят взятие крови из сердца или крупных сосудов (чаще всего из локтевой или бедренной вены). Взятие трупной крови осуществляют до вскрытия полости черепа. Необходимо следить за тем, чтобы при извлечении грудины не повредить крупных сосудов средостения и шеи. После извлечения грудины аккуратно вскрывают перикард. Прокаленным шпателем прижигают переднюю поверхность правого предсердия, откуда набирают кровь стерильной пипеткой или шприцом, которые до введения также обжигают над пламенем горелки. Кровь из полости сердца или крупных сосудов в количестве 5 мл помещают в сухую или содержащую определённую питательную среду стерильную пробирку с соблюдением правил асептики. Условия хранения крови: температура +4-6ºС не более суток.

На бактериологическое и вирусологическое исследование также берется содержимое септических очагов, ткань селезенки, легких, почек, фрагменты тонкой и толстой кишки длиной 5-7 см, которые предварительно лигируются с обоих концов. Кусочки органов и тканей для бактериологического исследования должны быть не менее 3х3х3 см. Они помещаются в отдельные банки с притертыми банками.

Параллельно бактериологическому исследованию необходимо проводить бактериоскопические исследования. Материал для бактериоскопического и бактериологического исследования берется с соблюдением правил асептики при помощи прокаленных над пламенем инструментов и тщательно вымытых и обезжиренных стекол. Приготовление мазков зависит от вида исследуемого материала. Если материал жидкий, то его каплю наносят на предметное стекло и размазывают краем другого предметного стекла. Если материал густой, то его разводят физиологическим раствором и размазывают тонким слоем на предметном стекле при помощи петли. Приготовление мазков-отпечатков производят путем непосредственного прикладывания предметного стекла к исследуемому участку (поверхность разреза органа или ткани, слизистая или серозная оболочка). Полученные мазки тщательно высушивают и фиксируют сухим жаром (нагревание до 70º С). Мазки следует окрашивать по Граму.

Для определения бактерий в срезах необходимо использовать парафиновые препараты. Лучшим фиксатором образцов тканей и органов является 96º спирт, хуже – формалин. Срезы следует окрашивать по Граму-Вейгерту или метиленовым синим.

Перспективным методом дифференциальной диагностики сепсиса является также количественное биохимическое определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови (Tsokos M. et al., 2001). Кроме того, большую роль в диагностике полиорганной (почечной, печеночной) недостаточности играет биохимический анализ сыворотки крови (Пермяков Н.К. и др., 1982).

Во всех случаях смерти больных с сепсисом необходимо установить первичный септический очаг (входные ворота), которым может быть любой местный инфекционный процесс. Это могут быть фурункулы и другие нагноительные процессы в коже и подкожной клетчатке, нагноение ран и различные гнойные осложнения оперативных вмешательств, гнойный отит и гнойное воспаление придаточных пазух носа, воспалительные и язвенно-некротические процессы слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, нагноительные процессы в легких, пиелонефрит, гнойный эндометрит и т.д. Источником сепсиса являются распространенные глубокие ожоги кожи, гнойный тромбофлебит, нередко развивающиеся в местах длительной катетеризации вен, а также гнойный эндокардит, как осложнение операции на клапанах сердца, либо возникающий у наркоманов при внутривенном введении наркотиков.

Морфология первичного очага в определенной степени зависит от вида и свойств возбудителя. Для стафилококковой инфекции типично гнойное воспаление с образованием абсцессов, чаще в мягких тканях (жировая клетчатка, скелетные мышцы). При стрептококковой инфекции более выражены некротические изменения, а лейкоцитарная реакция формируется на его периферии. При синегнойной инфекции возникают преимущественно мелкие некрозы тканей с резко выраженными нарушениями кровообращения, кровоизлияниями в виде геморрагического венчика. Клеточная лейкоцитарная реакция вокруг этих очагов незначительная, среди некротических масс содержатся обломки ядер лейкоцитов, а также моноциты и лимфоциты. Синегнойные палочки интенсивно размножаются в некротизированных стенках разрушенных сосудов и в некротических массах.

Характерный вид первичного септического очага может утрачиваться, это происходит при иммунодефицитных состояниях, в частности, при разнообразных

нарушениях структуры и функции нейтрофилов. Лейкоцитарная инфильтрация может отсутствовать при агранулоцитозе различного происхождения (врожденном либо токсическом) или лучевой терапии, при синдромах нарушенной миграции лейкоцитов, недостаточности миелопероксидазной системы и других врожденных аномалиях лейкоцитов. При отсутствии клеток воспаления в первичном септическом очаге преобладают некротические изменения.

При обнаружении у умершего двух и более очагов, которые могут играть роль первичного септического очага, решение вопроса о главенствующей роли одного из обнаруженных септических очагов должно осуществляться на основании клинико-анатомических сопоставлений с анализом динамики и развития клинических проявлений и учетом локализации метастатических септических очагов.

Метастатические септические очаги, представленные гнойниками и септическими инфарктами, документируют диагноз септикопиемии и могут обнаруживаться практически во всех тканях и органах. Чаще они встречаются в миокарде, почках, легких, реже в головном мозге, печени, селезенке, надпочечниках, щитовидной железе, поджелудочной железе, подкожной клетчатке и клетчатке органов, скелетных мышцах, суставах, костях. Метастатические очаги могут быть также в пристеночном эндокарде и на клапанах сердца.

При этом необходимо помнить о септическом эндокардите, который имеет свои клинико-морфологические особенности, подробно изложенные в пособии В.Л.Белянина и М.Г.Рыбаковой (2004).

Пиемические очаги могут не определяться при макроскопическом исследовании. Для их выявления необходимо проведение полноценного гистологического исследования органов и тканей: типичным их признаком является очаговая (преимущественно нейтрофильная) инфильтрация вокруг скоплений микроорганизмов. При этом многие нейтрофильные гранулоциты находятся в состоянии распада и при окраске прочным зеленым не содержат катионных белков. В наблюдениях выраженного иммунодефицита (у онкологических больных на фоне цитостатической или лучевой терапии, при длительном применении кортикостероидов) нейтрофильная инфильтрация может отсутствовать. В подобных случаях могут наблюдаться очаговые некрозы со значительными скоплениями возбудителей.

Метастатические септические очаги также могут явиться источником сепсиса («вторичные входные ворота»), особенно, в случаях его затяжного течения. При этом «первичные входные ворота» первичный септический очаг, как правило, подвергается организации и даже заживлению. Рубцы на месте заживления первичного и метастатического очагов нагноения порой имеют желтоватый цвет из-за отложения липидов. Обнаружение метастатических септических очагов в органах, не соприкасающихся с внешней средой, например, в сердце (миокард), головном мозге, селезенке является достоверным морфологическим признаком септикопиемии.

При подозрении на катетеризационный сепсис необходимо установить время, длительность, количество и место проводившихся катетеризаций. Не допускается извлечения катетера до проведения аутопсии. Во время вскрытия необходимо тщательно исследовать мягкие ткани и венозные сосуды на глубину стояния катетера. При выявлении признаков воспаления или тромбоза сосуда соответствующие участки следует взять для бактериологического и гистологического исследования.

Достаточно специфичным макроскопическим проявлением сепсиса является изменение органов иммуногенеза, в частности, селезенки, которая в большинстве случаев увеличивается, иногда в 2–3 раза и более. Капсула селезенки может быть напряжена или наоборот сморщена (например, при кровопотере). Отмечается вид пульпы на разрезе, выраженность трабекул, фолликулов. Легким поглаживанием обужка ножа по поверхности разреза оценивается характер и количество соскабливаемой ткани: для сепсиса, как правило, характерен обильный соскоб, аналогично он выглядит при острой кровопотери (в этих случаях селезенка уменьшена в размерах и имеет морщинистую капсулу). Отмечают наличие очаговых изменений селезенки (в частности, инфарктов), их форму, размер, цвет, отношение к капсуле, степень выбухания или западения ткани в этом участке со стороны капсулы. При гистологическом исследовании отмечается увеличение числа клеток миелоидного ряда в красной пульпе.

Примерно в трети случаев селезенка не бывает увеличенной и дряблой. Подобное встречается, в частности, у ослабленных больных, при алиментарной дистрофии, так называемом раневом сепсисе, тяжелых ожогах («аспленореактивное» течение сепсиса). Отсутствие увеличения селезенки считается плохим прогностическим признаком (Клочков Н.Д. и др., 2003).

Под влиянием микробного воздействия и их токсинов нередко возникают явления гемолитической анемии, что может проявляться признаками геморрагического синдрома и незначительной желтухи. В миокарде, печени, почках, легких наблюдаются выраженной в различной степени обратимые и необратимые повреждения, а также некрозы клеток. Данные повреждения как раз и являются основным морфологическим субстратом органной дисфункции и полиорганной недостаточности, характеризующей развитие так называемого тяжелого сепсиса. Повреждения миоцитов сердца, как правило, представлены расстройствами кровообращения, контрактурными повреждениями миоцитов, глыбчатым распадом миофибрилл.

В печени отмечаются выраженные в различной степени повреждения и некрозы гепатоцитов преимущественно III зон ацинусов (центральных отделов долек), а также повреждения и уменьшение числа эндотелиоцитов и уменьшение числа звездчатых макрофагоцитов (клеток Купфера). Для количественной оценки последних изменений рекомендуется проводить иммуногистохимические исследования (в частности, выявление CD 31 и CD 34 для эндотелиальных клеток и CD 68 для клеток Купфера).

Поражение почек может быть в виде преренальной формы острой почечной недостаточности, характеризующейся гипоперфузией и ишемией коры с тубулярными некрозами, а также ренальной формы острой почечной недостаточности, клинико-морфологическим проявлением которой служит острый гломерулонефрит или интерстициальный нефрит (Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004).

В легких может наблюдаться картина так называемого респираторного дистресс-синдрома взрослых. При микроскопическом исследовании выявляются интерстициальный отек легочной ткани, внутрисосудистые скопления тромбоцитов, инфильтрация стенок альвеол лейкоцитами, гиалиновые мембраны. В электронном микроскопе видны расширенные межклеточные пространства сосудистого эндотелия.

Кроме того, весьма характерным микроскопическим признаком септического процесса является наличие так называемых лейкостазов, т.е. скоплений нейтрофильных гранулоцитов в просвете сосудов. Более демонстративные изменения наблюдаются при иммуногистохимическом выявлении лейкоцитов.

Наряду с признаками повреждения паренхиматозных органов в ряде случаев можно выявить проявления и компенсаторных реакций. В частности, гиперплазии

костного мозга и изменений, свидетельствующих о повышении активности гипофизарно-адреналовой системы. Костный мозг при этом губчатых костей выглядит сочным, серо-розовым, в трубчатых костях желтый костный мозг с очагами красного или малинового цвета.

В корковом слое надпочечников в самых ранних стадиях развития сепсиса наблюдается увеличение коры с уменьшением в ней липидов, которое может смениться атрофией и очаговой (а в ряде случаев резко выраженной) ее делипоидизацией. Могут встречаться очаговая дискомплексация и некроз коры. Мозговой слой резко полнокровен, иногда с очагами кровоизлияний, порой весьма крупными, с образованием гематомы. Эти изменения могут обусловить острую надпочечниковую недостаточность. Обращает на себя внимание наклонность надпочечников при сепсисе к раннему аутолитическому распаду в центре органа.

В гипофизе может иметь место увеличение количества базофилов в передней доле. Встречающаяся очаговая дискомплексация в гипофизе в сочетании с атрофическими изменениями надпочечников является признаком морфологического проявления функционального истощения гипофизарно-адреналовой системы при сепсисе.

Перспективным методом патологоанатомической диагностики сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции в том числе является иммуногистохимическое исследование аутопсийного материала, в частности, выявление Е-селектина, VLA-4 и ICAM-1 в ткани легких (Tsokos M. et al., 2000, 2001). Во всех наблюдениях больных, погибших от сепсиса, показана положительная экспрессия VLA-4 в интраальвеолярных, интерстициальных и внутрисосудистых лейкоцитах, а также выраженная реакция Е-селектина и ICAM-1 в эндотелиоцитах легочных артерий, артериол, прекапилляров, капилляров, венул и вен, а также в легочных макрофагах и лимфоцитах.

Основными макроскопическими признаками септического шока являются изменения почек (ишемия коркового слоя и резкое полнокровие мозговых пирамид) и легких (увеличение в массе и объеме, полнокровие и отек). При гистологическом исследовании наблюдается неравномерность кровенаполнения тканей различных органов с малокровием в одних участках и переполнением кровью сосудов в других. В последнем случае часто отмечаются явления сладжа. Примерно в половине наблюдений септического шока развиваются нарушения гемокоагуляции в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сменяемого гипокоагуляцией и фибринолизом. При этом в кровеносных сосудах различных органов выявляются фибриновые, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные мелкие рассеянные тромбы. Однако при поздних вскрытиях может происходить посмертный лизис данных тромбов. Часто ДВС сопровождается мегакариоцитозом, хорошо обнаруживаемым в капиллярах легких.

Кроме ДВС, при сепсисе может встречаться локализованное внутрисосудистое свёртывание крови, как правило, в органах, где имеется тяжелый воспалительный процесс.

Характерным для ДВС-синдрома является наличие мелких некрозов в тканях и органах (вследствие тромбоза) и язв в желудочно-кишечном тракте, а также различных по величине кровоизлияний и кровотечений в серозные полости, просвет полых органов. К наиболее тяжёлым проявлениям ДВС-синдрома относят некроз трабекулярного слоя и апоплексию надпочечников, кортикальный некроз почек, некроз аденогипофиза, эрозивноязвенные поражения желудка, дистелектазы в легких.

Принципы оформления патологоанатомического диагноза и медицинского свидетельства о смерти

Принципы междисциплинарного взаимопонимания клиницистов и патологоанатомов должны основываться на чёткой нозологической идентификации сепсиса с непременным использованием шифров МКБ-10:

· сепсис как осложнение местных воспалительных процессов, хирургических вмешательств, травм;
· сепсис как самостоятельная нозологическая единица – первоначальная (основная) причина смерти;
· сепсис как проявление (вариант течения) инфекционного заболевания;
· сепсис как осложнение инфекционных заболеваний.

При сличении диагнозов клинические диагнозы «септический процесс», «септическое состояние», «сепсис?» считаются неопределёнными и не должны приниматься во внимание. Однако именно сегодня становится правомочным вопрос о возможности использования понятия «синдром системной воспалительной реакции» как осложнения в клиническом и патологоанатомическом диагнозах. По–видимому, для применения такого диагноза в клинике пока нет чисто формальных оснований. Что касается патологоанатомического диагноза, в него могут быть включены только те заболевания и состояния, которые имеют чёткую нозологическую, следовательно, и патологоанатомическую идентификацию. Синдром системной воспалительной реакции по морфологической картине трудно отличить от комплекса общих изменений, развивающихся в организме при инфекциях, интоксикациях, политравме. Однако такое разграничение необходимо, что должно послужить задачей для научных исследований в этой области.

В настоящее время в большинстве наблюдений сепсис осложняет течение различных заболеваний. В связи с этим в патологоанатомическом диагнозе (и клиническом тоже) и медицинском свидетельстве о смерти он рассматривается как осложнение заболеваний и состояний:

· осложнение местных нагноительных процессов;
· осложнение травм; раневой сепсис;
· осложнение, развившееся в течение 28 дней послеоперационного периода;
· осложнение гнойного тромбофлебита;
· «шунт–сепсис»;
· осложнение иммунодефицитных состояний;
· осложнение, развившееся в терминальном периоде тяжело протекающих заболеваний.

Намного реже сепсис диагностируется как первоначальная причина смерти – самостоятельная нозологическая единица (основное заболевание):

· криптогенный сепсис;
· сепсис при видимо незначительной поверхностной травме;
· сепсис в родах; послеродовый сепсис; постабортный сепсис;
· пупочный сепсис; сепсис новорождённых;
· сепсис, связанный с инфузией, трансфузией, иммунизацией, лечебной инъекцией;
· инфекционный (бактериальный, септический) эндокардит.

Много обсуждений вызывает отсутствие в МКБ-10 такой единицы как септикопиемия. Иногда даже возникает вопрос о том, насколько соответствует используемая в секционной практике клинико–патологоанатомическая классификация сепсиса, предусматривающая подразделение сепсиса на септицемию и септикопиемию, современным и, возможно, более совершенным идеям, возникшим в конце ХХ века.

Данная клинико-анатомическая классификация детализирует патологоанатомическую картину сепсиса, выявляемую при летальных исходах, т. е. патологическую анатомию т.н. тяжёлого сепсиса . Тяжёлый сепсис проявляется в двух вариантах: септицемии и септикопиемии с возможным развитием септического шока и полиорганной недостаточности. В своё время Н.К.Пермяков не без оснований предлагал вместо термина «септицемия» использовать понятие «септический шок».

Перманентно обсуждается вопрос об отнесении недиагностированного в клинике и выявленного только на вскрытии сепсиса–осложнения к первоначальной причине смерти. Международная классификация болезней покане даёт таких оснований, однако после согласования с органами управления здравоохранения можно рекомендовать такую норму, предложенную обществами хирургов и патологоанатомов, для применения в лечебных учреждениях РФ.

В условиях антибактериальной терапии возможен переход сепсиса без гнойных метастазов в септикопиемический вариант. В то же время течение сепсиса изначально может быть либо септикопиемическим, либо развиваться «с места в карьер» – остро, с тяжёлыми шоковыми проявлениями. Многие споры связаны с терминологическими проблемами, поскольку в МКБ отсутствует понятие «сепсис», которому решением экспертов было дано название «септицемия» и даже было выделено абсолютно некорректное понятие «септицемия пиемическая».

В то же время мы, патологоанатомы, должны быть дисциплинированными, считаться с установленным ВОЗ порядком статистического анализа и впредь до следующего пересмотра вести статистику сепсиса по рекомендациям МКБ–10. Следует констатировать, что сегодня назрела необходимость полного статистического анализа всех наблюдений сепсиса в Российской Федерации. Это потребует учёта не только относительно редко встречающегося сепсиса – первоначальной причины смерти , но и более частого сепсиса – осложнения, что, к сожалению, как правило, не предусмотрено требованиями к составлению статистических отчётов.

Мы полагаем, что клиническая классификация сепсиса (Чикаго, 1992) должна обязательно использоваться патологоанатомами при сопоставлении результатов секции и клинических данных. Необходимо создание комплексной междисциплинарной программы по изучению сепсиса с привлечением патологоанатомов и использованием современных методик – иммуногистохимических, электронномикроскопических, молекулярно–генетических на секционном, биопсийном и аутопсийном материале, а также на адекватных экспериментальных моделях.

На протяжении последних десятилетий лечение сепсиса представляет собой одну из наиболее остро стоящих проблем. Ежегодная заболеваемость сепсисом продолжает расти и только в США достигает свыше 700 тыс. случаев. Прежде всего это связывают с изменением качественного состава возбудителей сепсиса, увеличением мультирезистентных госпитальных штаммов, а также с появлением контингента более тяжелых больных, сформировавшегося в результате значительного прогресса в лечении ранее некурабельных заболеваний (оптимизация хирургической и реанимационной техники, прогресс в трансплантологии, современные химиотерапевтические подходы в гематологии и онкологии, лечении ВИЧ-инфекции). Несмотря на появление большого количества высокоэффективных антибиотиков, летальность, связанная с сепсисом, за последние 50 лет снизилась лишь на 20% и на сегодня составляет около 40%, достигая 80-90% при синдроме полиорганной дисфункции и септическом шоке.

Классические представления о бактериемии и отдаленных пиемических очагах не отражают всей полноты развития генерализованного инфекционного процесса и являются лишь возможными клиническими вариантами течения сепсиса при определенной локализации первичного очага. Клинической интерпретацией современного взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины — ACCP/SCCM (R. Bone et. al., 1992). Согласно ACCP/SCCM, сепсис определяется как системный ответ организма на инфекцию, характеризующийся четко установленной инфекционной причиной заболевания и двумя или более признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). ССВО — это патологическое состояние, обусловленное как инфекционными, так и неинфекционными причинами и характеризующееся наличием двух или более признаков: 1) температура > 38°С или < 36°С; 2) ЧСС > 90/мин; 3) ЧД > 20/мин, РаСО2 < 32 мм рт. ст.; лейкоциты > 12000 или < 4000 в мл и/или палочко-ядерные > 10%. Тяжелым считается сепсис с органными нарушениями, гипоперфузией и/или гипотензией. Септический шок определяется как вызванная сепсисом артериальная гипотензия, сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию растворов; может сочетаться с нарушением перфузии, которое проявляется в виде лактат-ацидоза, олигурии, острого нарушения сознания, но не ограничивается только этими признаками.

Фармакологические подходы к лечению сепсиса

Многочисленные иммунные нарушения, возникающие как результат воздействия инфекционного агента и проявляющиеся системной воспалительной реакцией, характеризуются активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ. При системном воспалении запускаются многоступенчатые каскады иммунных реакций, происходит дисрегуляция свертывающей-противосвертывающей систем, возникает дисфункция сердечно-сосудистой системы, формируются различные варианты метаболических нарушений, в том числе предопределяющие развитие шока .

Сложность в определении фармакологических подходов при тяжелом сепсисе и септическом шоке заключается в комплексности данного синдрома, затрудняющей выбор тактики лечения. Необходимость комбинированной терапии диктуется проявлением собственно инфекционной нозологии, приведшей к развитию септического шока, а также формированием многочисленных синдромов, сопутствующих тяжелому сепсису.

Лекарственные средства (ЛС), назначаемые при сепсисе и патогенетически связанных с ним синдромах, могут быть разделены на три группы:

препараты с высокой степенью доказательности, влияющие на прогноз заболевания;
препараты, демонстрирующие позитивный симптоматический эффект без влияния на выживаемость;
экспериментальные средства.

Единственной группой лекарственных средств, достоверно влияющих на прогноз заболевания, являются антибактериальные препараты. Из нефармакологических подходов к этой же категории можно причислить хирургические вмешательства, направленные на борьбу с инфекцией. С практической точки зрения, за исключением использования вышеперечисленных групп препаратов, терапия сепсиса предполагает применение средств, направленных на борьбу с отдельными симптомами и поддержание функции жизненно важных органов и систем (как, например, при септическом шоке адекватная инфузионная терапия и назначение вазопрессоров или искусственная вентиляция легких при дыхательной недостаточности). В свою очередь, к группе экспериментальных могут быть отнесены препараты, эффективность которых при сепсисе требует дальнейшего изучения, например глюкокортикостероиды, а также медикаментозные средства, проходящие клинические испытания, но уже продемонстрировавшие определенную клиническую эффективность (С1-эстеразный ингибитор, активированный протеин С, антитела к фактору некроза опухоли альфа и т. д.).

Антибактериальные средства

Эффективность антибактериальных средств, наблюдаемая при неосложненном течении бактериальной инфекции, значительно ограничена при тяжелом течении сепсиса. Поэтому актуальной является задача наиболее раннего и адекватного назначения антимикробных препаратов. Правила эмпирического выбора антибиотиков основываются на локализации первичного очага, определении тяжести состояния, сопутствующих заболеваний, выяснении аллергологического анамнеза.

Выявление первичной локализации процесса с высокой долей вероятности позволяет предположить возможного возбудителя. При этом правильный и своевременный забор биологического материала (кровь, моча, плевральная жидкость, биоптат и т. д.) должен быть непременным атрибутом диагностических мероприятий при сепсисе. Повысить эффективность лечения позволяет назначение антимикробных средств в наиболее ранние сроки с момента верификации бактериального процесса, что представляется возможным только при быстром и полноценном клиническом и лабораторно-инструментальном анализе состояния пациента. Учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей назначенной группы антибиотиков обеспечивает создание необходимой концентрации препарата в первичном очаге инфекции с минимальными нежелательными реакциями, в особенности у пациентов с тяжелым течением заболевания и синдромом полиорганной дисфункции ( ).

Лекарственные средства,влияющие на систему свертывания крови

Разнонаправленные изменения и разнообразные варианты дисфункций в системе гемостаза при сепсисе затрудняют создание единых алгоритмизированных рекомендаций и требуют максимально полноценной клинико-лабораторной и инструментальной оценки состояния пациента. При прогрессировании патологии наряду с нарушениями в синтезе и потреблении факторов свертывания возникают тромбоцитопения и признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Подозрение на развитие ДВС-синдрома требует неотложного начала терапевтических мероприятий ( ).

Обнадеживающие результаты были получены при исследовании эффективности активированного протеина С (дротрекогин альфа), применяемого для лечения тяжелого сепсиса и септического шока. Синтетический активированный протеин С, так же как и его эндогенный аналог, демонстрирует антитромботический, профибринолитический и противоспалительный эффекты. Исследование PROWESS показало достоверное снижение абсолютного риска летальности на 6,1% за 28-дневный период наблюдения в группе больных с тяжелым сепсисом .

Лекарственные средства, влияющие на выраженность системной воспалительной реакции

Данные, указывающие на способность глюкокортикостероидов (ГКС), с одной стороны, улучшать функцию сердечно-сосудистой системы за счет увеличения синтеза β-адренорецепторов и катехоламинов, с другой — модулировать иммунный ответ, угнетая агрегацию и адгезию лейкоцитов, а также уменьшая активацию системы комплемента, создают теоретические предпосылки к их использованию при сепсисе . Кроме того, любой тяжелый стресс для организма (хирургическое вмешательство, травма, тяжелое инфекционное заболевание) активирует гипоталамо-гипофизарную систему, тем самым увеличивая синтез кортизола. Поэтому в случае даже относительной надпочечниковой недостаточности ГКС рассматриваются как возможный вариант заместительной терапии. Основываясь на результатах клинических исследований, применение ГКС можно рекомендовать при септическом шоке только пациентам с признаками надпочечниковой недостаточности по результатам кортикотропинового теста (концентрация кортизола крови > 9 мг/дл после введения кортикотропина). Положительный эффект от назначения ГКС описан при применении 50 мг гидрокортизона каждые 6 ч в комбинации с флудрокортизоном в дозе 50 мг/сут на протяжении 7 дней .

Одним из наиболее перспективных на сегодняшний день направлений в лечении тяжелого сепсиса и септического шока является воздействие на систему комплемента, так как ее чрезмерная активация приводит к тяжелому системному воспалению, повышению проницаемости капилляров и деструкции тканей . Классический способ активации осуществляется через С 1 фактор системы комплемента. С 1 -эстеразный ингибитор является единственным из известных ингибиторов С 1 s и С 1 r — компонентов классического способа активации комплемента и инактиватором факторов свертывания XII, XIa и калликреина. Несмотря на то что С 1 -эстеразный ингибитор является белком острой фазы, у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком наблюдается абсолютная и функциональная недостаточность С 1 -эстеразного ингибитора при сепсисе, связанная с его повышенным расщеплением и потреблением как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления . Назначение высоких доз экзогенного С 1 -эстеразного ингибитора предполагает торможение как локального, так и системного воспаления, а также стабилизацию гемодинамики в связи уменьшением проницаемости капилляров . Результаты нескольких слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний подтвердили безопасность раннего назначения высоких доз С 1 -эстеразного ингибитора (до 12 000 ЕД в течение 2 сут), а также выявили положительное влияние препарата на скорость восстановления почечной функции у пациентов с сепсисом или септическим шоком, уменьшение полиорганных проявлений, выражавшихся в снижении индексов тяжести ряда шкал (LOD, SOFA). Кроме того, в ходе обсервационных исследований отмечалась позитивная тенденция, выразившаяся в уменьшении смертности пациентов, получавших С 1 -эстеразный ингибитор. Таким образом, раннее назначение С 1 -ингибитора позволяет избежать нежелательных последствий системного воспаления и улучшить прогноз у пациентов с сепсисом или септическим шоком, у которых традиционная терапия оказалась неэффективна .

Коррекция гемодинамических расстройств при сепсисе и септическом шоке

Своевременная коррекция артериальной гипотензии позволяет восстановить тканевую перфузию, поддержать гомеостаз и улучшить прогноз при шоке любого происхождения. Терапия, проводимая с использованием принципов стратегии, получившей название EGRT (early-goal related therapy), продемонстрировала, что эффективная коррекция перфузионных нарушений при тяжелом сепсисе возможна только при раннем применении инвазивного гемодинамического мониторинга (измерение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии, сатурации центральной венозной крови). Среди ключевых мишеней терапии рассматриваются сатурация центральной венозной крови и уровень гематокрита, значение которых уже на ранних стадиях тяжелого сепсиса позволяет выделить лиц с миокардиальной дисфункцией и высоким риском перфузионных нарушений. Необходимость поддерживать показатель центральной венозной сатурации на уровне более 70% требует инотропной терапии добутамином (добутрекс, добутамин cолвей, добутамин лахема 250) и больших объемов инфузии у пациентов в группе риска. Данная тактика способствует ранней отмене вазопрессоров, сокращению сроков искусственной вентиляции легких, оптимизирует пред- и постнагрузку, улучшает сердечную сократимость и достоверно снижает смертность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком .

Базисом для проведения традиционной интенсивной фармакотерапии септического шока являются инфузионные растворы, препараты с инотропной и вазопрессорной активностью. По различным рекомендациям, первоначально требуемый режим дозирования кристаллоидов для пациентов с септическим шоком составляет 6-10 л за первые 24 ч, а для коллоидов колеблется от 2-4 л за первые сутки . Прирост сердечного индекса (СИ) при данном темпе инфузии достигает 25-40% . Если ранее осуществлявшаяся инфузия не привела к повышению сократительной функции левого желудочка и СИ по-прежнему составляет менее 2,5 л/мин/м2, целесообразно применение инотропных средств. Препаратом выбора в данной ситуации является добутамин ( ) . При использовании добутамина у пациентов с септическим шоком необходимо учитывать его β 2 -агонистические свойства, в то время как комбинация с вазопрессорами, в частности с норадреналином, позволяет избежать вазодилатации.

Комплексность патологических реакций значительно усложняет лечение сепсиса. Несомненно, активное изучение патогенеза заболевания будет способствовать формированию новой стратегии в современной фармакотерапии сепсиса.

И. Б. Лазарева , кандидат медицинских наук
А. А. Игонин , кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Сепсис представляет собой генерализованную (системную) реакцию организма на инфекцию любой этиологии (бактериальную, вирусную, грибковую).

Присутствие бактерий в кровотоке (бактериемия) далеко не всегда сопровождает сепсис и поэтому не может быть его обязательным критерием. Однако обнаружение патогенных микроорганизмов в крови в сочетании с другими признаками сепсиса подтверждает диагноз и помогает выбору антибактериальной терапии.

Сепсис в акушерстве возникает вследствие следующих заболеваний:

Эндометрит после инфицированного аборта;

Хориоамнионит;

Эндометрит после родов;

Флегманозный и гангренозный мастит;

Нагноение, особенно флегмона, раны брюшной стенки после кесарева сечения или раны промежности.

Возможно распространение инфекции гематогенным и лимфогенным путем. Выраженность клинических проявлений зависит от вирулентности возбудителя и иммунной защиты макроорганизма. В результате прогрессирования и распространения локального инфекционного процесса развиваются системная воспалительная реакция и органная недостаточность.

В настоящее время в России принята классификация сепсиса, предложенная обществом специалистов критической медицины. Выделяют сепсис; тяжелый сепсис; септический шок.

Этиология и патогенез. Наиболее частым возбудителем инфекции в акушерстве является грамположительная микрофлора: Streptococcus spp, Staphylococcus и Enterococcus spp и др. Возможно развитие сепсиса при участии грамотрицательной флоры: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, Klebsiella pneumonia, Е. coli и др.

Развитие сепсиса и органно-системных повреждений связано с запуском и неконтролируемым распространением каскадных гуморальных реакций, ключевым из которых является выброс цитокинов как в очаге воспаления, так и вдалеке от него. Развивающаяся реакция контролируется как провоспалительными (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО), так и антивоспалительными медиаторами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.). Экзо- и эндотоксины микроорганизмов активируют лимфоциты, клетки эндотелия. Ключевым провоспалительным медиатором, играющим роль в патогенезе сепсиса, является ФНО. ФНО повышает прокаогулянтные свойства эндотелия, активирует адгезию нейтрофилов, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов, стимулирует катаболизм (синтез "острофазных" белков), лихорадку.

Суммарные эффекты медиаторов формируют синдром системной воспалительной реакции. Выделяют три этапа этой реакции.

1-й этап - локальный; очаговый выброс цитокинов, регулирующих иммунную и воспалительную реактивность в очаге воспаления. В результате активации этих систем и соответственно синтеза Т-клеток, лейкоцитов, макрофагов, эндотелиоцитов, тромбоцитов, стромальных клеток стимулируются процессы регенерации раны, локализации инфекции.

2-й этап - системный, когда происходит выброс небольшого количества цитокинов в системный кровоток. Течение инфекционного процесса определяется балансом между провоспалительными и антивоспалительными медиаторами. В нормальных условиях создаются предпосылки для поддержания гомеостаза, уничтожения микроорганизмов. При этом развиваются адаптационные изменения: усиление лейкоцитоза в костном мозге, гиперпродукция белков острой фазы в печени, генерализация иммунного ответа, лихорадка.

3-й этап - этап генерализации воспалительной реакции. При недостаточности противовоспалительных механизмов значительное количество провоспалительных цитокинов проникает в системную циркуляцию, оказывая деструктивное воздействие на эндотелий с выделением значительного количества мощного вазодилататора - окиси азота. Это приводит к нарушению проницаемости и функции эпителия сосудов, запуску синдрома ДВС, вазодилатации, нарушению микроциркуляции.

Продолжающееся повреждающее действие бактериальных токсинов приводит к углублению циркуляторных расстройств. Избирательный спазм венул в комбинации с прогрессированием ДВС-синдрома способствует секвестрации крови в системе микроциркуляции. Повышение проницаемости стенок сосудов ведет к пропотеванию жидкой части крови, а затем и форменных элементов в интерстициальное пространство. Эти патофизиологические изменения способствуют уменьшению ОЦК - развивается гиповолемия. Приток крови к сердцу значительно уменьшается. Минутный объем сердца, несмотря на резкую тахикардию, не может компенсировать нарастающего нарушения периферической гемодинамики, и происходит стойкое снижение АД. Прогрессирующее нарушение тканевой перфузии приводит к дальнейшему углублению тканевого ацидоза на фоне резкой гипоксии, что в сочетании с токсическим действием возбудителя быстро приводит к нарушению функций органов, а затем к их некрозу. Жизненно важные органы подвергаются существенным морфологическим и функциональным изменениям: "шоковое легкое", "шоковая почка", "шоковая матка" и др.

Клиническая картина и диагностика определяются стадией септического процесса.

При сепсисе имеется очаг инфекции (эндометрит, перитонит, мастит и т.д.) и два или более признаков синдрома системной воспалительной реакции:

Температура тела 38°С или выше либо 36°С или ниже, озноб;

ЧСС 90 в минуту или более;

ЧД более 20 минуту или гипервентиляция (PaCO2 32 мм рт. ст. или менее);

Лейкоциты крови более 12 109/мл или менее 4 109/мл, наличие незрелых форм более 10%.

Тяжелый сепсис проявляется полиорганной недостаточностью: сердечно-легочной, почечной, печеночной острым поражением ЦНС. Клинически проявляется гипотонией, олигурией. Для оценки тяжести полиорганной недостаточности используют международную шкалу SOFA (см. табл. 31.1) (Sepsis organ failure assessment), в которой каждый признак оценивается в баллах. Чем больше баллов, тем тяжелее состояние пациентки.

Септический шок - полиорганная недостаточность и артериальная гипотензия, не устраняющиеся с помощью инфузионной терапии и требующие назначения катехоламинов.

Диагностика. Для уточнения диагноза и выбора целенаправленной терапии при сепсисе необходимо определить очаг инфекции. Кроме этого, проводят:

Мониторинг АД, определение среднего АД, ЧСС, ЧД;

Измерение температуры тела минимум через каждые 3 ч, особенно после озноба;

Общий анализ крови (лейкоцитарная формула, гемоглобин, гематокрит);

Исследование показателей свертывания крови - количество тромбоцитов, фибриногена, растворимых комплексов мономеров фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, антитромбина III, агрегации тромбоцитов;

Бактериологическое исследование крови, особенно во время ознобов, определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам;

Ежечасный контроль диуреза, бактериологическое исследование мочи, определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам;

Определение концентрации электролитов в сыворотке (Na+, Ka+), креатинина, газов артериальной крови, pH;

Рентгеновское исследование грудной клетки;

Определение в крови прокальцитонина, С-реактивного белка.

Интенсивную терапию септических состояний проводят совместно с реаниматологами в отделениях интенсивной терапии. Она включает в себя:

Ликвидацию первичного очага инфекции;

Использование антибактериальных препаратов;

Инфузионную терапию с целью нормализации метаболизма и функций внутренних органов;

Гемодинамическую и респираторную поддержку;

Иммунозаместительную терапию;

Коррекцию гемостаза и профилактику тромбоза глубоких вен;

Энтеральное питание;

Экстракорпоральные методы лечения.

Ликвидация очага инфекции при эндометрите заключается в удалении гнойного детрита из полости матки, который образуется либо в результате криминального аборта, либо после кесарева сечения, реже после родов. С этой целью под контролем УЗИ тупой кюреткой сначала осторожно удаляют ткани, а затем промывают полость матки 1% раствором хлоргексидина или 0,01% раствором мирамистина. При неэффективности терапии матку с трубами удаляют.

Если источником сепсиса является гнойный мастит, нагноение послеоперационной раны, то показаны широкое вскрытие, опорожнение и дренирование гнойника.

Адекватная антибактериальная терапия является одним из важных условий лечения сепсиса. Антибиотики назначают с учетом чувствительности возбудителя. Современные методы исследования гемокультуры позволяют зафиксировать рост микроорганизмов до 24 ч, а через 24-48 ч идентифицировать возбудитель. До получения результатов микробиологического исследования показана эмпирическая терапия с использованием антибиотиков первого ряда. К ним относятся цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон); фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин); карбапенемы (имипен, меронем).

После выделения возбудителя используют этиотропные антибиотики с учетом чувствительности к ним.

Целесообразно комбинировать антибиотики с производными нитронидазола (метронидазола), являющиеся высокоактивными против анаэробной инфекции.

Антибактериальные препараты при сепсисе вводят только парентерально (внутривенно) в течение 5-10 сут до достижения стойкого результата, нормализации лейкоцитарной формулы (отсутствие сдвига влево).

С целью предотвращения грибковой инфекции при антибиотикотерапии назначают леворин, дифлюкан, низорал, орунгал.

Важным компонентом в лечении сепсиса является инфузионная терапия . Ее цель заключается в детоксикации, улучшении реологических и коагуляционных свойств крови и перфузии тканей, устранении электролитных нарушений, диспротеинемии, восстановлении кислотно-щелочного равновесия. Инфузионная терапия, снижая вязкость крови, улучшает доставку антибиотиков в очаг воспаления и повышает эффективность антибактериальной терапии. Для инфузионной терапии используют как коллоиды, так и кристаллоиды.

Плазмозаменители (декстраны, желатиноль, гидроксиэтилкрахмалы) показаны при выраженном дефиците ОЦК. Гидроксиэтилкрахмалы с молекулярной массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами из-за меньшего риска утечки через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз.

В процессе лечения сепсиса стремятся к восстановлению функции легких (дыхательная поддержка). При септическом шоке нередко возникают показания к ИВЛ. Более легкое течение сепсиса является показанием к кислородотерапии с помощью лицевой маски, носовых катетеров.

При тяжелом сепсисе и септическом шоке необходимо быстрое восстановление адекватной гемодинамики: ЦВД 8-12 мм рт. ст., АДср. более

65 мм рт. ст., диурез 0,5 мм/(кг ч), гематокрит более 30%, сатурация крови -

не менее 70%.

С целью быстрого восстановления гемодинамики на фоне респираторной поддержки и катетеризации центральной вены проводится инфузионная терапия. При снижении сердечного индекса до 3,5-4 л/(мин м2) и Sv O2 (сатурация) более 70% используют катехоламины: допамин (10 мкг/(кг мин) или норадреналин в дозе до 10 мкг/(кг мин).

При сердечном индексе менее 3,5 л/(мин м2) и Sv O2 менее 70% применяют добутамин в дозе 20/мкг/(кг мин), при САД менее 70 мм рт. ст. в комбинации с норадреналином или допамином.

Для нормализации гемодинамики назначают кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон, бетаметазон. Гидрокортизон в дозах 240-300 мг/сут в течение 5-7 дней используют при сопутствующей надпочечниковой недостаточности или при рефрактерном шоке для увеличения эффективности катехоламинов.

Для коррекции нарушенного иммунитета при сепсисе доказана эффективность пентаглобина (IgG, IgM, IgA). Он снижает летальность в дозах 5 мл/кг при введении со скоростью 28 мл/ч в течение трех дней.

Эффективность других иммунокорригирующих препаратов при сепсисе не доказана.

Для коррекции гемостаза используют:

Заместительную терапию свежезамороженной плазмой при потреблении факторов свертывания;

Низкомолекулярный гепарин при гиперкоагуляции в плазменном и клеточном звеньях гемостаза для профилактики тромбоза глубоких вен;

Активированный протеин С, обладающий антикоагулянтным, профибринолитическим и противовоспалительным свойством. Его используют при тяжелом сепсисе и полиорганной недостаточности с гипоперфузией тканей.

Важным звеном лечения сепсиса на фоне гиперметаболизма и диструкции собственных клеток является энтеральное питание . В зависимости от биохимических показателей для этого применяют жировые имульсии, глюкозу, белки, витамины, микроэлементы, электролиты.

Состав питательных сред и путь их введения при сепсисе зависят от состояния желудочно-кишечного тракта. Если его функции сохранены и нарушено только глотание, то смеси вводят через зонд.

Уровень глюкозы поддерживают на уровне 4,5-6,1 ммоль/л. При внутривенном введении глюкозы, по показаниям используется инсулин.

Существенное значение в комплексной терапии сепсиса принадлежит экстракорпоральным методам для нейтрализации медиаторов сепсиса. Для этого применяют:

Плазмообмен с выведением до 5 объемов плазмы за 30-36 ч. Используя свежезамороженную плазму, коллоиды и кристаллоиды;

Плазмаферез с использованием мембран, характеризующихся широкими пределами адсорбции токсичных субстанций;

Объединенное выведение плазмы и адсорбция (эта процедура состоит из обмена плазмы, которая возвращается в кровоток после прохождения ее через картридж, состоящий из твердой смолы с повышенными адсорбирующими способностями)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. - « ГОЭТАР-Медиа», 2009 год.
2. Гинекология. Учебник для вузов / Под ред. акад. РАМН, проф. Г. М, Савельевой, проф. В. Г. Бреусенко. - « ГОЭТАР-Медиа», 2007 год.
3. Практическая гинекология: Руководство для врачей / В.К. Лихачев. - ООО « Медицинское информационное агентство», 2007.
4. Гинекология. Учебник для студентов медицинских вузов / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, А. С. Гаспаров. - « ООО Медицинское информационное агенство», 2005 год.
5. Воспалительные заболевания женских половых органов. Брошюра практического гинеколога / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания. - Москва, 2007 год.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОГО СЕПСИСА

И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА

под председательством академика

Диагностические критерии сепсиса

Инфекция, предполагаемая или подтверждённая в сочетании с несколькими из следующих критериев:

Общие критерии

Гипертермия, температура >38,3oC

Гипотермия, температура <36oC

Частота сердечных сокращений >90/мин (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона)

Тахипноэ

Нарушение сознания

Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 часа)

Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета

Критерии воспаления

Лейкоцитоз > 12´109/л

Лейкопения < 4´109/л

Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов

Гемодинамические критерии

Артериальная гипотензия: АДсиста <90 мм. рт. ст., АДсра <70 мм. рт. ст., или снижение АДсист более, чем на 40 мм. рт. ст. (у взрослых) или снижение АДсист как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы.

Сатурация SVO2 >70%

Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м2

Критерии органной дисфункции

Артериальная гипоксемия PaO2/FiO2 <300

Острая олигурия <0,5 мл/кг ´час

Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%).

Нарушения коагуляции: АПТВb >60 сек. или МНОс >1,5

Тромбоцитопения < 100´109/л

Гипербилирубинемия >70 ммоль/л

Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов)

Показатели тканевой гипоперфузии

Гиперлактатемия >1 ммоль/л

Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечание: aАДсист - систолическое артериальное давление, АДср - среднее артериальное давление. ; bАЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; сМеждународное нормализованное отношение

Классификация сепсиса

Патологический процесс

Клинико-лабораторные признаки

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) – системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.)

Характеризуется двумя или более из следующих признаков:
– температура ³38oС или £36oС
– ЧСС ³90/мин
– ЧД >20/мин или гипервентиляция (РаСО2 £32мм. рт. ст.)
– Лейкоциты крови >12´109/мл или
<4´109/мл, или незрелых форм >10%

Сепсис – синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов

Наличие очага инфекции и 2-х или более признаков синдрома системного воспалительного ответа

Тяжелый сепсис

Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания

Септический шок

Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов

Дополнительные определения

Синдром полиорганной дисфункции

Дисфункция по 2 и более системам органов

Рефрактерный септический шок

Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Критерии органной дисфункции при тяжелом сепсисе

Системы органов

Клинико-лабораторные критерии

Сердечно-сосудистая система

Систолическое АД ≤90 mm Hg или среднее АД ≤ 70 mm Hg в течение не менее 1 часа, несмотря на коррекцию гиповолемии

Мочевыделительная система

Мочеотделение < 0,5 мл/кг/ч в течение 1 часа при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в два раза от нормального значения

Дыхательная система

Респираторный индекс (PaO2/FiO2) ≤ 250 mmHg или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме или необходимость проведения ИВЛ

Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2-х дней или повышение уровня трансаминаз в два раза и более от нормы

Свертывающая система

Число тромбоцитов < 100.000 мм3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3-х дней

Метаболическая дисфункция

Дефицит оснований ≥ 5,0 мЭкв/л

Лактат плазмы в 1,5 раз выше нормы

Балл по шкале Глазго менее 15

Шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)

Применяется для ежедневной оценки состояния пациента и оценки эффективности терапии.

Показатель

Оксигенация

мм рт. ст.

Сердечно-

Сосудистая

Среднее АД,

мм рт. ст.

или вазопрессоры,

мкг/кг/мин

Дофамин < 5

или добутамин

Дофамин 5-15

или норадреналин

Дофамин>15

или норадреналин

Коагуляция

Тромбоциты,

Билирубин,

Креатинин,

Шкала Глазго,

Практическое значение определения концентрации прокальцитонина при сепсисе

l Дифференциальная диагностика стерильного инфицированного панкреонекроза (PCT=FNA, однако в реальном времени)

l Определение показаний к релапаротомии (при ведении больных в режиме «по требованию»)

l Дифференциальная диагностика «псевдосепсиса» и синдрома лихорадки неясного генеза

l Дифференциальная диагностика инфекционного и неинфекционного ОРДС

l Определение показаний к высокозатратным методам лечения (антибиотики , экстракорпоральные методы)

l Критерий включения при проведении испытаний новых методов лечения

1. Хирургическое лечение сепсиса

Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Хирургическое лечение должно быть направлено на адекватную санацию гнойно-воспалительных очагов. Методы хирургического вмешательства при этом включают:

1. дренирование гнойных полостей

2. удаление очагов инфицированного некроза

3. удаление внутренних источников контаминации – колонизированных имплантантов (искусственных клапанов сердца, сосудистых или суставных протезов), инородных тел, временно с лечебной целью внедренных в ткани или внутренние среды организма (трубчатых дренажей и катетеров), а также удаление или проксимальное отключение (отведение) потока содержимого дефектов полых органов, рассматриваемых в качестве источников инфицирования.

с неустановленным первичным очагом

Условия возникновения

Средства 1-го ряда

Альтернативные средства

развившийся

внебольничных

условиях

Амоксициллин/клавуланат

+/-аминогликозид

Ампициллин/сульбактам

+/-аминогликозид

Цефтриаксон+/-

метронидазол

Цефотаксим+/-

метронидазол

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

Офлоксацин+/-

метронидазол

Пефлоксацин+/-

метронидазол

Левофлоксацин+/-

метронидазол

Моксифлоксацин

развившийся

условиях

стационара,

APACHE II < 15,

Цефепим+/-

метронидазол

Цефоперазон/сульбактам

Имипенем

Меропенем

Цефтазидим+/-

метронидазол

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

развившийся

условиях

стационара,

APACHE II > 15,

и/или ПОН

Имепенем

Меропенем

Цефтазидим+/-

метронидазол

Цефоперазон/сульбактам

Ципрофлоксацин+/-

метронидазол

3. Ранняя целенаправленная терапия

4. Вазопрессоры и инотропная поддержка

Начало вазопрессорной терапии возможно только при отсутствии эффекта от объемной нагрузки (ЦВД 8-12 mmHg). Препараты выбора – дофамин и(или) норадреналин (мезатон). Подбор доз осуществляется до восстановления адекватной органной перфузии (АДср > 65 mmHg, диурез > 0.5 мл/кг/ч). Нецелесообразно назначение дофамина в «ренальной» дозе. В случае неадекватного сердечного индекса (SvO2 < 70%, гиперлактатемия) необходимо добавление к терапии добутамина. В случае рефрактерного септического шока при адекватной объемной нагрузке и высоких дозах вазопрессоров возможно подключение вазопрессина в дозе 0.01-0.04 МЕ/мин.

Респираторная терапия

· Дыхательный объем 6 мл/кг идеальной массы тела

· Давление плато < 30 см вод. ст.

· Оптимальное ПДКВ (обычно 10-15 см вод. ст.)

· Применение маневров открытия альвеол («рекруитмент»)

· Преимущественное использование вспомогательных режимов

6. Кортикостероиды

· Использование гидрокортизона в дозах 240-300 мг/сут на протяжении 5-7 дней в комплексной терапии СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отмену сосудистой поддержки и снизить летальность у больных с сопутствующей надпочечниковой недостаточностью (по данным АКТГ-теста).

· При отсутствии возможности проведения АКТГ-теста прибегают к эмпирическому назначению гидрокортизона в указанных дозах.

7. Контроль гликемии

Необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4.5-6.1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6.1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулин (в дозе 0.5-1 МЕ/ч) для поддержания нормогликемии. Контроль концентрации глюкозы – каждые 1-4 часа в зависимости от клинической ситуации.

8. Активированный протеин С (Зигрис)

· Введение АПС (дротрекогин альфа активированный, Зигрис) в дозировке 24 мкг/кг/мин

в течение 96 часов снижает риск летального исхода.

· Показания – сепсис с тяжестью состояния более 25 баллов по шкале APACHE II

или развитие двухкомпонентной полиорганной недостаточностью.

9. Внутривенные иммуноглобулины

Использование внутривенных иммуноглобулинов, в рамках иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока, является в настоящее время единственным доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе, повышающим выживаемость. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM “ПЕНТАГЛОБИН” в дозе 3-5 мл/кг/сутки в течение 3-х дней подряд. Оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока («тёплый шок») и у пациентов с тяжёлым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРАСНЕ-II –20-25 баллов.

10. Профилактика тромбоза глубоких вен

· Использование гепаринов в профилактических дозах позволяет снизить летальность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

· С этой целью могут применяться как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина.

· Эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов выше, чем нефракционированных.

11. Профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта

· Частота возникновения стресс-язв достигет 52,8%.

· Профилактическое применение блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной

помпы в 2 и более раз снижают риск осложнений.

· Основное направление профилактики и лечения - поддержание pH выше 3,5 (до 6,0).

· Важную роль в профилактике образования стресс-язв играет энтеральное питание.

12. Экстракорпоральная детоксикация

· Применение заместительной почечной терапии показано при развитии острой почечной недостаточности в рамках полиорганной недостаточности.

· Возможно применение продолженных и интермиттирующих процедур

· Продолженная вено-венозная гемо(диа)фильтрация предпочтительнее у гемодинамически нестабильных пациентов и пациентов с клиникой отека головного мозга.

· Возможно применение высокообъемных процедур при септическом шоке с целью патогенетической терапии.

13. Нутритивная поддержка

· Энергетическая ценность - 25 – 35 ккал/кг/24 час – острая фаза

· Энергетическая ценность - 35 – 50 ккал/кг/24 час – фаза стабильного гиперметаболизма;

· Глюкоза - < 6 г/кг/24 час;

· Липиды - 0,5 - 1 г/кг/24 час;

· Белки - 1,2 – 2,0 г/кг/24 час (0,20 – 0,35 г азота /кг/24 час), тщательный контроль за азотистым балансом;

· Электролиты - Na+ , K+ ,Ca2 соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме + P2 (> 16 ммоль/24 час) + Mg2 (>200 мг/24 час)

· Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24-36 часов

· Раннее энтеральное питание рассматривается как более дешевая альтернатива полному парентеральному питанию.

· Выбор метода нутритивной поддержки зависит от степени выраженности питательной недостаточности и состояния функций желудочно-кишечного тракта: пероральный прием энтеральных диет, энтеральное зондовое питание, парентеральное питание, парентеральное + энтеральное зондовое питание.

Литература:

1. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика.: Практическое руководство. – М.: Издательство НЦССХ им, 2004. – 130 с.

2. Руководство по хирургическим инфекциям / Под ред. , . – Спб.: «Питер», 2003. – 853 с.

3. Delinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines For Management Of Severe Sepsis And Septic Shock. Crit Care Med 32: 858-871, 2004.

Карагандинская Государственная Медицинская Академия

Кафедра глазных, ЛОР – болезней с курсом реаниматологии

Реферат

"Диагностика и лечение тяжелого сепсиса и септического шока"

Караганда 2008

Диагностические критерии сепсиса

Инфекция, предполагаемая или подтверждённая в сочетании с несколькими из следующих критериев:

Общие критерии

Гипертермия, температура >38,3 o C Гипотермия, температура <36 o C Частота сердечных сокращений >90/мин (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона) Тахипноэ Нарушение сознания Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 часа) Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета

Критерии воспаления

Лейкоцитоз > 12´10 9 /л Лейкопения < 4´10 9 /л Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов Содержание С реактивного белка в крови >2 стандартных отклонений от нормы Содержание прокальцитонина в крови >2 стандартных отклонений от нормы

Гемодинамические критерии

Артериальная гипотензия: АД сист а <90 мм. рт. ст., АД ср а <70 мм. рт. ст., или снижение АД сист более, чем на 40 мм. рт. ст. (у взрослых) или снижение АД сист как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы. Сатурация S V O 2 >70% Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м 2

Критерии органной дисфункции

Артериальная гипоксемия PaO 2 /FiO 2 <300 Острая олигурия <0,5 мл/кг ´час Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%). Нарушения коагуляции: АПТВ b >60 сек. или МНО с >1,5 Тромбоцитопения < 100´10 9 /л Гипербилирубинемия >70 ммоль/л Парез кишечника (отсутствие кишечных шумов)

Показатели тканевой гипоперфузии

Гиперлактатемия >1 ммоль/л Симптом замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечание: a АД сист - систолическое артериальное давление, АД ср - среднее артериальное давление.; b АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; с Международное нормализованное отношение

Классификация сепсиса

Патологический процесс	Клинико-лабораторные признаки
Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) – системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.)	Характеризуется двумя или более из следующих признаков: – температура ³38 o С или £36 o С – ЧСС ³90/мин – ЧД >20/мин или гипервентиляция (РаСО 2 £32 мм.рт. ст.) – Лейкоциты крови >12´10 9 /мл или <4´10 9 /мл, или незрелых форм >10%
Сепсис – синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов	Наличие очага инфекции и 2-х или более признаков синдрома системного воспалительного ответа
Тяжелый сепсис	Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания
Септический шок	Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов
Дополнительные определения
Синдром полиорганной дисфункции	Дисфункция по 2 и более системам органов
Рефрактерный септический шок	Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Критерии органной дисфункции при тяжелом сепсисе

Системы органов	Клинико-лабораторные критерии
Сердечнососудистая система	Систолическое АД ≤90 mmHg или среднее АД ≤ 70 mmHg в течение не менее 1 часа, несмотря на коррекцию гиповолемии
Мочевыделительная система	Мочеотделение < 0,5 мл/кг/ч в течение 1 часа при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в два раза от нормального значения
Дыхательная система	Респираторный индекс (PaO 2 /FiO 2) ≤ 250 mmHg или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме или необходимость проведения ИВЛ
Печень	Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2-х дней или повышение уровня трансаминаз в два раза и более от нормы
Свертывающая система	Число тромбоцитов < 100.000 мм 3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3-х дней
Метаболическая дисфункция	-pH ≤ 7,3 – дефицит оснований ≥ 5,0 мЭкв/л – лактат плазмы в 1,5 раз выше нормы
ЦНС	Балл по шкале Глазго менее 15

Шкала SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)

Применяется для ежедневной оценки состояния пациента и оценки эффективности терапии.

Практическое значение определения концентрации прокальцитонина при сепсисе

Дифференциальная диагностика стерильного инфицированного панкреонекроза (PCT=FNA, однако в реальном времени)

Определение показаний к релапаротомии (при ведении больных в режиме «по требованию»)

Дифференциальная диагностика «псевдосепсиса» и синдрома лихорадки неясного генеза

Дифференциальная диагностика инфекционного и неинфекционного ОРДС

Определение показаний к высокозатратным методам лечения (антибиотики, экстракорпоральные методы)

Критерий включения при проведении испытаний новых методов лечения.

Хирургическое лечение сепсиса

Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Хирургическое лечение должно быть направлено на адекватную санацию гнойно-воспалительных очагов. Методы хирургического вмешательства при этом включают:

1. дренирование гнойных полостей

2. удаление очагов инфицированного некроза

Условия возникновения	Средства 1-го ряда	Альтернативные средства
Сепсис, развившийся во внебольничных условиях	Амоксициллин/клавуланат +/-аминогликозид Ампициллин/сульбактам +/-аминогликозид Цефтриаксон+/- метронидазол Цефотаксим+/- метронидазол	Ципрофлоксацин+/- метронидазол Офлоксацин+/- метронидазол Пефлоксацин+/- метронидазол Левофлоксацин+/- метронидазол Моксифлоксацин
Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHE II < 15, без ПОН	Цефепим+/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам	Имипенем Меропенем Цефтазидим+/- метронидазол Ципрофлоксацин+/- метронидазол
Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHEII > 15, и / или ПОН	Имепенем Меропенем	Цефтазидим+/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин+/- метронидазол

Вазопрессоры и инотропная поддержка

Начало вазопрессорной терапии возможно только при отсутствии эффекта от объемной нагрузки (ЦВД 8–12 mmHg). Препараты выбора – дофамин и(или) норадреналин (мезатон). Подбор доз осуществляется до восстановления адекватной органной перфузии (АДср > 65 mmHg, диурез > 0.5 мл/кг/ч). Нецелесообразно назначение дофамина в «ренальной» дозе. В случае неадекватного сердечного индекса (SvO 2 < 70%, гиперлактатемия) необходимо добавление к терапии добутамина. В случае рефрактерного септического шока при адекватной объемной нагрузке и высоких дозах вазопрессоров возможно подключение вазопрессина в дозе 0.01–0.04 МЕ/мин.

Респираторная терапия:

· Дыхательный объем 6 мл/кг идеальной массы тела.

· Давление плато < 30 см вод. ст.

· Оптимальное ПДКВ (обычно 10–15 см вод. ст.).

· Применение маневров открытия альвеол («рекруитмент»).

· Преимущественное использование вспомогательных режимов.

Кортикостероиды:

· Использование гидрокортизона в дозах 240–300 мг/сут на протяжении 5–7 дней в комплексной терапии СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отмену сосудистой поддержки и снизить летальность у больных с сопутствующей надпочечниковой недостаточностью (по данным АКТГ-теста).

Контроль гликемии

Необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4.5–6.1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6.1 ммоль/л должна проводиться инфузия инсулин (в дозе 0.5–1 МЕ/ч) для поддержания нормогликемии. Контроль концентрации глюкозы – каждые 1–4 часа в зависимости от клинической ситуации.