Odolnosť voči liekom proti tuberkulóze. Tuberkulóza odolná voči liekom Odolnosť voči tuberkulóze pľúc

Schopnosť baktérií TBC rýchlo si vyvinúť rezistenciu na lieky je jedným z dôvodov rozšírenej infekcie, ktorá znižuje účinnosť a zvyšuje náklady na liečbu.

Keď je pacientovi diagnostikovaná tuberkulóza odolná voči liekom, znamená to, že liečba bude dlhá, nákladná a bez záruk účinnosti. Častejšie sa táto forma zisťuje u pacientov s dlhou anamnézou ochorenia. Ale niekedy je tuberkulóza odolná voči liekom diagnostikovaná u zdravých, predtým neliečených ľudí.

Stáva sa to vtedy, keď sú infikované patogénom, ktorý dostal rezistenciu v tele pacienta "so skúsenosťami". Vzniká pomerne zložitá situácia - telo je mladé a silné, ale nedokáže sa vyrovnať s infekciou - lieky nepomáhajú a proces postupuje.

Prečo sa tuberkulózny bacil stáva odolným?

Liekovo rezistentná TBC vzniká, keď sa baktérie, ktoré sú rezistentné na liek, objavia v dôsledku spontánnych mutácií, alebo keď nie je možné udržať požadovanú koncentráciu lieku v krvi. V dôsledku toho nezomrú všetky patogény, prežívajú tie menej citlivé. Ak sa použijú viaceré antibiotiká, rezistentné baktérie môžu byť nimi zabité.

Pri monoterapii alebo pri nesprávne zvolenej schéme sa tyčinky, ktoré prežili, množia a ich potomkovia zdedia vlastnosť rezistencie voči tomuto lieku. Imunita tuberkulózneho bacila je fixovaná geneticky. Takto sa vytvára lieková rezistencia Mycobacterium tuberculosis.

Niektoré klinické situácie prispievajú k vzniku rezistencie. Znalosť týchto podmienok je potrebná na zabránenie prechodu choroby do stabilnej formy:

Je potrebné pripomenúť, že jedným z hlavných dôvodov rozvoja tuberkulózy rezistentnej na lieky je nedodržiavanie liečby.

Chorý, dosahujúci pozitívne výsledky terapiu, často nedokážu adekvátne posúdiť závažnosť situácie a začnú vynechávať lieky, či dokonca liečbu úplne ukončiť. Ak do tejto doby nedôjde k zotaveniu, po chvíli choroba začne opäť postupovať, ale už vo forme stabilnej formy tuberkulózy. Pre vznik odporu sú aj iné dôvody (lekárske chyby, nedostatky v organizácii liečebného procesu, nedostatok liekov).

Osobitný význam pri výskyte tuberkulózy rezistentnej na lieky má jej výskyt vo väzniciach. Na vzniku a šírení foriem TBC odolných voči liečbe medzi osobami z väzníc sa podieľajú tieto faktory:

Táto skupina ľudí slúži ako stály zdroj rezistentných kmeňov patogénu. Výsledkom je, že liečba novoinfikovaných pacientov je čoraz problematickejšia, zvyšuje sa incidencia, počet ťažkých foriem a úmrtí.

Dôležité! Infekcia človeka Mycobacterium rezistentným voči liekom vedie k ochoreniu primárnej rezistentnej tuberkulózy, ktorá, aj keď je zistená v počiatočných štádiách, je veľmi ťažko liečiteľná.

Typy liekov rezistentnej tuberkulózy a ich liečba

Bacillus tuberkulózy sa môže stať odolným voči niekoľkým chemoterapeutickým liekom. Čím je palica stabilnejšia, tým ťažšie je zvoliť liečebný režim. V závislosti od toho, na ktoré lieky je patogén necitlivý, sa rozlišujú 3 formy tuberkulózy rezistentnej na lieky:

Okrem toho existujú primárne, kedy je pacient na začiatku infikovaný rezistentnou baktériou, a získaná rezistencia, ktorá sa objavila po minimálne mesiaci liečby, monorezistencia (na jeden z liekov) a polyrezistencia (na viaceré lieky). Izolácia MDR tuberkulózy sa vykonáva na štandardizáciu liečebných stratégií pre týchto pacientov.

Klinicky sa táto forma ochorenia v čase diagnózy nelíši, rozdiel je v reakcii na liečbu. Podozrenie na tuberkulózu rezistentnú na liečivo je možné, ak terapia nezaznamená žiadny účinok počas 4-6 mesiacov, s progresiou procesu na pozadí užívania liekov, s pokračujúcim vylučovaním baktérií dlhšie ako 4 mesiace.

V ideálnom prípade by sa testovanie citlivosti na lieky malo vykonať u všetkých pacientov pri diagnóze, aspoň na hlavné chemoterapeutické lieky. Organizačne to nie je vždy možné, preto by sa testovanie citlivosti malo vykonávať aspoň u pacientov z rizikových skupín:

Liečba pacientov s MDR-TB sa uskutočňuje v súlade s štandardné schémy. Vypracovanie stratégie liečby by malo brať do úvahy nielen výber liekov a dávkovací režim.

Dôležité! Pre úspešná liečba je potrebné dbať na motiváciu pacientov dodržiavať liečebný režim a dodržať požadovanú dĺžku trvania kurzu.

Základné princípy liečby farmakorezistentnej tuberkulózy:

Počet pacientov s tuberkulózou na celom svete neustále rastie, a to aj v dôsledku nárastu počtu pacientov infikovaných rezistentnými kmeňmi. Výskyt tuberkulózy má navyše dosť výrazný sociálny charakter. Náchylnejší sú na ňu práve tí ľudia, ktorých liečba je náročnejšia na kontrolu. Poznanie týchto faktov, pochopenie mechanizmov rozvoja rezistencie a prísne dodržiavanie odporúčaní vypracovaných vedeckou komunitou sú nástrojmi, ktoré ponúkajú nádej na získanie kontroly nad týmto ochorením.

Lieková rezistencia je prirodzený a jeden z najvýznamnejších prejavov variability MBT, odrážajúci základný biologický zákon, výraz adaptácie biologických druhov na prostredie.

Podľa najnovších vedeckých údajov sú hlavnými mechanizmami rozvoja rezistencie MBT liečiv na antituberkulotiká mutácie génu zodpovedného za metabolické procesy a syntéza proteínového enzýmu, ktorý inaktivuje špecifické liečivo.

Štúdium biologických vlastností, enzymatickej aktivity, chemické zloženie liečivo rezistentný MBT v porovnaní s liečivo citlivým, geneticky homogénnym MBT umožnil identifikovať niekoľko hlavné mechanizmy, ktoré určujú odolnosť bakteriálnej bunky voči danému antibakteriálnemu činidlu:

Vznik novej cesty metabolických procesov, ktoré obchádzajú tie metabolické procesy, ktoré sú ovplyvnené týmto liekom;

Zvýšenie syntézy enzýmu, ktorý inaktivuje tento liek;

Syntéza zmeneného enzýmu, ktorý je týmto liekom menej inaktivovaný;

Zníženie priepustnosti bakteriálnej bunky vo vzťahu k tomuto lieku.

Všetky tieto procesy môžu prebiehať vo vnútri bakteriálnej bunky a na úrovni bunkovej membrány MBT.

K dnešnému dňu boli stanovené charakteristické znaky MBT rezistentné na rôzne lieky proti TBC a boli študované takmer všetky gény, ktoré kontrolujú liekovú rezistenciu na tieto lieky.

Vo veľkej a aktívne sa reprodukujúcej mykobakteriálnej populácii vždy nie je veľké množstvo spontánne mutanty rezistentné na liečivo.

Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že v dutine je veľkosť mykobakteriálnej populácie 10 -8 ... -11, existujú mutanty všetkých liekov proti tuberkulóze. Keďže väčšina mutácií je špecifická pre jednotlivé lieky, spontánne mutanty sú zvyčajne rezistentné iba na jeden liek. Tento jav sa nazýva endogénna (spontánna) lieková rezistencia MBT.

Pri správnej chemoterapii tieto mutanty nemajú žiadnu praktickú hodnotu, ale v dôsledku toho nesprávne zaobchádzanie Keď sú pacientom predpísané neadekvátne režimy a kombinácie liekov proti TBC a nedávajú optimálne dávky počítané v mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, pomer medzi počtom MBT rezistentných a citlivých na lieky sa mení. Existuje prirodzený výber mutantov rezistentných voči liekom proti tuberkulóze s neadekvátnou chemoterapiou, ktorá pri dlhšej expozícii môže viesť k zmene genómu mykobakteriálnej bunky bez reverzibilnosti citlivosti. Za týchto podmienok sa množia hlavne liekom rezistentné MBT, táto časť bakteriálnej populácie sa zvyšuje. Tento jav

definovaný ako exogénna (indukovaná) lieková rezistencia.

Okrem toho existujú primárna lieková rezistencia -

MBT rezistencia, stanovená u pacientov s tuberkulózou, ktorí neužívali antituberkulotiká. V tomto prípade bol pacient infikovaný MBT s rezistenciou na antituberkulotiká.

Primárna lieková rezistencia MBT u pacienta s tuberkulózou je charakterizovaná stavom mykobakteriálnej populácie cirkulujúcej v danom regióne alebo krajine a jej ukazovatele sú dôležité pre posúdenie stupňa intenzity epidemickej situácie a vypracovanie regionálnych režimov chemoterapie.

Sekundárna (získaná) lieková rezistencia je definovaná ako MBT rezistencia, ktorá sa vyvinie počas chemoterapie u konkrétneho pacienta s tuberkulózou. Získaná lieková rezistencia sa má zvážiť u tých pacientov, ktorí mali citlivú MBT na začiatku liečby, s rozvojom rezistencie po 3-6 mesiacoch.

Sekundárna lieková rezistencia MBT je objektívnym klinickým kritériom neúčinnej chemoterapie. V klinickej praxi je potrebné vyšetriť liekovú senzitivitu MBT a na základe výsledkov týchto údajov zvoliť vhodný individuálny režim chemoterapie a porovnať jeho účinnosť s dynamikou procesu tuberkulózy.

Podľa epidemiologickej klasifikácie WHO (2008) môže byť MBT:

monorezistentné (MR) - na jeden liek proti tuberkulóze;

multirezistentné (PR) - dvom alebo viacerým liekom proti TBC, ale nie kombinácii izoniazidu a rifampicínu;

odolný voči viacerým liekom (MDR) - aspoň kombinácia izoniazidu a rifampicínu;

značne rezistentný voči liekom (XDR) - aspoň kombinácia izoniazidu, rifampicínu, fluorochinolónov a injekčne podávaných (kanamycín, amikacín a kapreomycín).

Táto klasifikácia dáva predstavu o prevalencii regionálnej primárnej a sekundárnej rezistencie voči MBT na tri najúčinnejšie lieky proti TBC - izoniazid, rifampicín a fluorochinolóny, najmä ak sú kombinované. Je to spôsobené tým, že prevalencia MDR a XDR v každej krajine je iná.

Pľúcna tuberkulóza - infekcia, v ktorej vývoj epidemiologického procesu a chemoterapie pacientov závisí od frekvencie a charakteru rezistencie na MBT liečivá cirkulujúcej v regióne, ktorá spôsobuje regionálny výber najúčinnejšia kombinácia liekov proti tuberkulóze.

Regionálny výber kombinácie antituberkulóznych liekov na chemoterapiu pacientov s tuberkulózou by mal zodpovedať prevalencii MDR MBT v konkrétnom regióne a krajine.

V klinickom prostredí je na účinné dodanie chemoterapie konkrétnemu pacientovi potrebné vedieť individuálne spektrum drogová citlivosť MBT.

Podľa klinickej klasifikácie V.Yu. Mishin (2002) pacienti, ktorí vylučujú MBT, sú rozdelení do troch skupín:

Pacienti s MBT citliví na všetky antituberkulotiká;

Pacienti s PR a MDR MBT na hlavné lieky proti tuberkulóze;

Pacienti s PR a MDR MBT na kombináciu základných a rezervných antituberkulóznych liekov.

Táto klasifikácia určuje individuálnu odolnosť úradu. Toto rozdelenie liekovej rezistencie má klinický význam z hľadiska primeranosti režimov chemoterapie, čo umožňuje prispôsobiť dávku a kombinácie základné a rezervné lieky proti tuberkulóze špecifické chorý.

Rozlišujte medzi primárnou a získanou liekovou rezistenciou. Mikroorganizmy s primárnou rezistenciou zahŕňajú kmene izolované od pacientov, ktorí nedostávali špecifickú liečbu alebo dostávali lieky mesiac alebo menej. Ak nie je možné objasniť skutočnosť použitia liekov proti tuberkulóze, používa sa termín "počiatočná rezistencia".

Primárna lieková rezistencia má veľký klinický a epidemiologický význam, preto je pre jej správne posúdenie potrebné nerobiť chemoterapiu pri prvom diagnostikovaní tuberkulózy až do mikrobiologického vyšetrenia. diagnostický materiál. Frekvencia primárnej liekovej rezistencie sa vypočíta ako pomer počtu novodiagnostikovaných pacientov s tuberkulózou s primárnou rezistenciou k počtu všetkých novodiagnostikovaných pacientov, ktorí boli v priebehu roka testovaní na liekovú citlivosť. Ak je rezistentný kmeň izolovaný od pacienta počas antituberkulóznej liečby mesiac alebo dlhšie, rezistencia sa považuje za získanú. Frekvencia primárnej liekovej rezistencie charakterizuje epidemiologický stav populácie patogénov tuberkulózy.

Získaná lieková rezistencia u novodiagnostikovaných pacientov je výsledkom neúspešnej liečby (nesprávny výber liekov, nedodržiavanie režimu, znižovanie dávok liekov, nejednotná ponuka a nízka kvalita liekov). Tieto faktory vedú k zníženiu systémovej koncentrácie liečiv v krvi a ich účinnosti, pričom „spúšťajú“ ochranné mechanizmy v bunkách mykobaktérií.

Na epidemiologické účely sa vypočítava frekvencia predtým liečených prípadov. Na tento účel sa berú do úvahy pacienti registrovaní na opätovnú liečbu po neúspešnom priebehu chemoterapie alebo relapsoch. Vypočíta sa pomer počtu rezistentných kultúr Mycobacterium tuberculosis k počtu všetkých kmeňov vyšetrených na prítomnosť liekovej rezistencie počas roka u pacientov tejto skupiny v čase ich registrácie.

V štruktúre liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis existujú:

Skrížená rezistencia – keď vznik rezistencie na jeden liek vedie k rezistencii na iné lieky. Pri M. tuberculosis spravidla nie sú mutácie spojené s rezistenciou vzájomne prepojené. Vývoj skríženej rezistencie je spôsobený podobnosťou chemickej štruktúry niektorých liekov proti tuberkulóze. Obzvlášť často sa skrížená rezistencia zisťuje v rámci rovnakej skupiny liekov, napríklad aminoglykozidov (tabuľka 5-3). Na predpovedanie skríženej rezistencie sú potrebné štúdie kultúry mykobaktérií na genetickej úrovni v kombinácii s mikrobiologickou štúdiou rezistencie.

Mechanizmy vzniku liekovej rezistencie.

- enzymatická inaktivácia antibiotika

~ zmena v štruktúre cieľa pre antibiotikum

~ hyperprodukcia cieľa (zmena pomeru agent-cieľ)

- aktívne uvoľňovanie antibiotika z mikrobiálnej bunky

~ zmena priepustnosti bunkovej steny

~ Povolenie "metabolického skratu" (bypass výmeny)

Varianty rezistencie voči liekom MBT.

monorezistencia– rezistencia na jeden liek proti tuberkulóze (ATD).

Polyrezistencia je MBT rezistencia na akékoľvek dve alebo viac liekov proti TBC bez súčasnej rezistencie na izoniazid a rifampicín.

Viacnásobná lieková rezistencia (MDR, MDR) je rezistencia na pôsobenie izoniazidu a rifampicínu súčasne, s alebo bez rezistencie na iné lieky proti TBC. Podávajú sa tieto kmene Mycobacterium tuberculosis Osobitná pozornosť, pretože liečba pacientov, u ktorých je proces spôsobený takýmito kmeňmi, je veľmi náročná. Je to dlhé, drahé a vyžaduje použitie záložných liekov, z ktorých mnohé sú drahé a môžu spôsobiť vážne ochorenia Nežiaduce reakcie. Okrem toho multirezistentné kmene spôsobujú ťažké progresívne formy ochorenia, ktoré často vedú k zlým výsledkom.

Rozsiahla lieková rezistencia (XDR, XDR, extrémna DR) je súčasná rezistencia MBT na izoniazid, rifampicín, injekčné aminoglykozidy a fluorochinolóny.

Celková lieková rezistencia- odolnosť voči všetkým liekom proti TBC.

Krížová lieková rezistencia je situácia, keď rezistencia na jeden liek znamená rezistenciu na iné lieky. Zvlášť často je krížová LU zaznamenaná v rámci skupiny aminoglykozidov.

Metódy stanovenia LU MBT.

Stanovenie spektra a stupňa rezistencie mykobaktérií na antituberkulotiká je dôležité pre taktiku chemoterapie pacientov, sledovanie účinnosti liečby, stanovenie prognózy ochorenia a vykonávanie epidemiologického monitorovania liekovej rezistencie mykobaktérií v rámci určitého územia, krajiny a svetové spoločenstvo. Stupeň liekovej rezistencie mykobaktérií sa určuje v súlade so stanovenými kritériami, ktoré závisia od antituberkulóznej aktivity lieku a jeho koncentrácie v lézi, maximálnej terapeutickej dávky, farmakokinetiky lieku a mnohých ďalších faktorov.

Kultivačná metóda umožňuje stanoviť citlivosť a rezistenciu MBT na antituberkulózne antibiotiká. Najbežnejšia metóda na stanovenie rezistencie mykobaktérií na liečivá sa má uskutočniť na hustom médiu Lowenstein-Jensena.

Všetky metódy určovania liekovej rezistencie sú rozdelené do dvoch skupín:

V súčasnosti sa v medzinárodnej praxi na stanovenie liekovej citlivosti mykobaktérií na lieky proti tuberkulóze používajú tieto metódy:

- pomerová metóda na médiu Levenshtein-Jensen alebo na médiu Middlebrook 7H10

- metóda absolútnych koncentrácií na hustom vaječnom médiu Levenshtein-Jensen

- metóda koeficientu odporu

- rádiometrická metóda Bactec 460/960, ako aj iné automatické a poloautomatické systémy

- molekulárne genetické metódy na detekciu mutácií (TB biočipy, GeneXpert)

Metóda absolútnej koncentrácie vo väčšine prípadov sa používa na nepriame stanovenie liekovej rezistencie. Výsledky stanovenia liekovej rezistencie touto metódou na Levenshtein-Jensenovom médiu sa zvyčajne získajú najskôr 2 - 2,5 mesiaca po zasiatí materiálu. Použitie živného média "Nové" môže výrazne znížiť tieto pojmy.

Pre metódu absolútnych koncentrácií vzhľad viac ako 20 cfu mykobaktérie na živnom médiu obsahujúcom liek pri kritickej koncentrácii naznačuje, že tento kmeň mykobaktérií má lieková rezistencia.

Kultúra sa považuje za citlivú na danú koncentráciu liečiva, ak v skúmavke s médiom obsahujúcim liečivo narástlo menej ako 20 malých kolónií, zatiaľ čo v kontrolnej skúmavke rástlo hojne.

Kultúra sa považuje za rezistentnú voči koncentrácii liečiva obsiahnutého v tejto skúmavke, ak v skúmavke s médiom vyrástlo viac ako 20 kolónií („konfluentný rast“) s bohatým rastom v kontrole.

proporčná metóda. Metóda je založená na porovnaní počtu mykobaktérií izolovanej kultúry pestovaných v neprítomnosti liečiva a v jeho prítomnosti v kritických koncentráciách. Na tento účel sa pripravená suspenzia mykobaktérií zriedi na koncentráciu 10-4 a 10-6. Obe riedenia suspenzie sa naočkujú na živné médium bez liečiva a na sadu médií s rôznymi liečivami. Ak viac ako 1 % kolónií pestovaných na médiu bez liečiva rastie na médiu s liečivom, kultúra sa považuje za rezistentnú voči tomuto liečivu. Ak je počet CFU rezistentných na tento liek nižší ako 1 %, kultúra sa považuje za citlivú.

Metóda koeficientu odporu. Táto metóda je založená na stanovení pomeru minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovenej pre daný kmeň konkrétneho pacienta k MIC štandardného kmeňa citlivého na liečivo. H 37 Rv testované v rovnakom experimente. V tomto prípade kmeň H 37 Rv sa používa nie na kontrolu zážitku, ale na určenie možných variácií v nastavení testu. Z tohto pohľadu túto metódu je najpresnejšia z troch vyššie uvedených, no vzhľadom na potrebu použitia veľkého množstva skúmaviek so živnou pôdou je aj najdrahšia. Posledná okolnosť výrazne obmedzuje jeho použitie.

systém VASTES. Pri tejto metóde sa používajú absolútne koncentrácie liečiv v hotovom tekutom živnom médiu. Výsledky sa zaznamenávajú automaticky.

Rozlišujte medzi primárnou a získanou liekovou rezistenciou.

Mikroorganizmy s primárnou rezistenciou zahŕňajú kmene izolované od pacientov, ktorí predtým nedostávali špecifickú liečbu alebo ktorí dostávali lieky mesiac alebo menej.

Ak nie je možné objasniť skutočnosť použitia liekov proti tuberkulóze, používa sa termín "počiatočná rezistencia".

Ak je rezistentný kmeň izolovaný od pacienta počas antituberkulóznej liečby mesiac alebo dlhšie, rezistencia sa považuje za "získanú". Frekvencia primárnej liekovej rezistencie charakterizuje epidemiologický stav populácie patogénov tuberkulózy.

Získaná lieková rezistencia u novodiagnostikovaných pacientov sa považuje za výsledok neúspešnej liečby - to znamená, že existovali faktory vedúce k zníženiu systémovej koncentrácie chemoterapeutík v krvi a ich účinnosti, pričom súčasne „spustili“ obranné mechanizmy v bunkách mykobaktérií.

V štruktúre liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis existujú:

• Monorezistencia – rezistencia na niektorý z antituberkulóznych liekov, citlivosť na iné lieky je zachovaná. Pri komplexnej terapii sa monorezistencia zisťuje pomerne zriedkavo a spravidla na streptomycín (v 10-15% prípadov u novodiagnostikovaných pacientov).
• Polyrezistencia je rezistencia voči dvom alebo viacerým liekom.
• Multidrogová rezistencia (MDR) - rezistencia na izoniazid a rifampicín súčasne (bez ohľadu na prítomnosť rezistencie na iné lieky). Spravidla je sprevádzaná rezistenciou na streptomycín atď. V súčasnosti sa MDR patogénov tuberkulózy stala epidemiologicky nebezpečným javom. Prepočty ukazujú, že detekcia patogénov s MDR vo viac ako 6,6 % prípadov (medzi novodiagnostikovanými pacientmi) si vyžaduje zmenu stratégie Národného programu TBC. V Rusku sa podľa monitorovania liekovej rezistencie frekvencia MDR medzi novodiagnostikovanými pacientmi pohybuje od 4 do 15%, medzi relapsmi - 45-55% a medzi prípadmi neúspešnej liečby - až 80%.
• Superrezistencia - viacnásobná lieková rezistencia kombinovaná s rezistenciou na fluorochinolóny a na jednu z injekčných látok (kanamycín, amikacín, kapreomycín). Tuberkulóza spôsobená kmeňmi so superrezistenciou predstavuje priamu hrozbu pre život pacientov, pretože iné antituberkulózne lieky druhej línie nemajú výrazný účinok. Od roku 2006 sa v niektorých krajinách organizuje dohľad nad šírením kmeňov mykobaktérií so superodolnosťou. V zahraničí je zvykom tento variant MDR označovať ako XDR (Extreme drug resistance).
• Skrížená rezistencia je, keď rezistencia na jeden liek vedie k rezistencii na iné lieky. Pri M. tuberculosis spravidla nie sú mutácie spojené s rezistenciou vzájomne prepojené. Obzvlášť často sa skrížená rezistencia zisťuje v rámci rovnakej skupiny liekov, napríklad aminoglykozidov, čo je spôsobené rovnakým „cieľom“ tejto skupiny liekov. Celosvetovým trendom je znižovanie účinnosti antibakteriálnych liekov.