Гиперпаратиреоз: диагностика, клинические признаки и симптомы, современные подходы к лечению. Гиперпаратиреоз: симптомы и лечение у женщин

Термином «гиперпаратиреоз» обозначают симптомокомплекс, который возникает в результате повышенной активности околощитовидных желез – выработкой ими избыточного количества паратгормона. Выделяют 3 формы этой патологии, но любой из них страдают преимущественно женщины (в соотношении с мужчинами 2-3:1) зрелого – 25-50 лет – возраста. О видах гиперпаратиреоза, причинах и механизме его развития, клинических проявлениях, принципах диагностики и лечебной тактике при этом состоянии вы узнаете, ознакомившись с текстом нашей статьи. Но в первую очередь мы расскажем о том, что же это за гормон – паратгормон, и какие функции в организме человека он выполняет.

Паратгормон: основы физиологии

Паратгормон вырабатывается клетками околощитовидных (иначе – паращитовидных) желез при снижении уровня ионизированного кальция крови ниже нормальных значений. На этих клетках расположены специальные рецепторы, которые определяют, сколько же в крови содержится кальция, и на основании этих данных вырабатывают большее или меньшее количество паратгормона.

Следовательно, основная функция в организме человека этого гормона – повысить концентрацию в крови ионизированного кальция. Осуществляется эта цель тремя путями:

1. Усиление
   активации в почках витамина Д. Это стимулирует процесс образования из витамина особого вещества – кальцитриола, который, в свою очередь, ускоряет процессы всасывания кальция в кишечнике, а значит, большее количество данного макроэлемента поступает из пищи в кровь. Этот путь возможен лишь при условии того, что содержание витамина Д в организме находится в пределах нормы, а не снижено.
2. Активизация процесса реабсорбции (обратного всасывания) кальция из мочи, находящейся в почечных канальцах, обратно в кровоток.
3. Стимуляция активности клеток, главная функция которых – разрушение костной ткани. Их называют остеокластами. Итак, под воздействием паратгормона эти клетки разрушают кость, а кальций, который при этом образуется, направляют в кровоток. Результатом таких процессов становятся хрупкие, подверженные переломам, кости и высокий уровень кальция в крови.

Стоит отметить, что негативное воздействие паратгормона на костную ткань имеет место лишь при устойчивом, продолжительном повышении его концентрации в крови. Если же уровень гормона превышает норму лишь периодически и кратковременно, это, напротив, стимулирует активность остеобластов – клеток, отвечающих за образование кости, то есть укрепляет кости. Существует даже синтетический аналог паратгормона – терипаратид, который применяется с целью лечения остеопороза.

Виды, причины, механизм развития гиперпаратиреоза

В зависимости от причины возникновения этого синдрома выделяют 3 его формы. Рассмотрим каждую из них подробнее.

1. Первичный гиперпаратиреоз (синдром Олбрайта, болезнь Реклингхаузена, паратиреоидная остеодистрофия). Причиной его является, как правило, гиперплазия околощитовидных желез либо же опухолевое образование в области данных органов. Это могут быть единичная или множественные аденомы, карцинома, синдромы множественной эндокринной недостаточности (одним из их проявлений является гиперплазия паращитовидных желез). При любом из этих заболеваний нарушается функция рецепторов, чувствительных к уровню кальция, - порог их чувствительности либо значительно снижается, либо вовсе отсутствует. В результате этого клетки околощитовидных желез вырабатывают большое количество паратгормона – возникает гиперпаратиреоз.
2. Вторичный гиперпаратиреоз. Расценивается как компенсаторная реакция организма в ответ на снижение концентрации в крови кальция. Имеет место при следующих патологиях:

• болезни пищеварительного тракта (патология печени, синдром мальабсорции и прочие), которые сопровождаются гиповитаминозом Д и уменьшением всасывания кальция из кишечника в кровь;
• (снижение уровня в крови кальция развивается из-за уменьшения числа функционирующих нефронов (структурная единица, клетка почек) и снижения выработки почками кальцитриола);
• гиповитаминоз Д любой природы;
• болезни костной ткани (в частности, остеомаляция).

Все перечисленные выше заболевания приводят к (из-за чего уменьшается и количество рецепторов клеток околощитовидных желез, чувствительных к кальцию, и степень чувствительности оставшихся «в живых» рецепторов), снижению уровня кальцитриола (это также способствует уменьшению числа кальцийчувствительных рецепторов), уменьшению всасывания кальция из пищи в кровь. Паращитовидные железы реагируют на это повышенной выработкой паратгормона, что вызывает активизацию процессов разрушения кости с целью повышения в крови концентрации ионов кальция, а если подобные нарушения длятся продолжительное время, то развивается гиперплазия этих желез.

3. Третичный гиперпаратиреоз. Он трансформируется из вторичного, когда на фоне гиперплазированных околощитовидных желез развивается аденома. Это, естественно, сопровождается повышенной выработкой паратгормона.

Существует и иная классификация гиперпаратиреоза, основывающаяся на выраженности и характере симптоматики этой патологии. Выделяют такие формы:

• манифестную (висцеральная, костная, смешанная формы и гиперкальциемический криз); характеризуется яркой клинической картиной;
• бессимптомную (клинические проявления отсутствуют, повышение уровня паратгормона обнаруживается случайно; при последующем прицельном обследовании выявляют опухоль или гиперплазию околощитовидных желез, а также некоторое снижение минеральной плотности кости);
• малосимптомную (составляет от 30 до 40 % случаев этой патологии; симптомы выражены умеренно, уровень кальция и паратгормона незначительно повышены, минеральная плотность костной ткани умеренно снижена, патологических переломов нет, но есть некоторые вялотекущие нарушения со стороны внутренних органов).

Симптомы

Клиническая картина первичного гиперпаратиреоза, как правило, яркая. Особенно выражены симптомы при тяжелом его течении, которое также характеризуется появлением ряда признаков гиперкальциемии. Основные проявления – нарушения со стороны костей и почек, однако имеются и признаки патологии со стороны других органов и систем.

1. Симптомы со стороны костно-мышечной системы:

• деформации костей, боли в них, частые переломы, подагра и псевдоподагра;
• слабость в мышцах, атрофия их;
• кисты в области костей;
• при тяжелых формах – чувство ползания мурашек, жжение, онемение отдельных участков тела (признаки радикулопатий), паралич мышц таза;
• если гиперпаратиреоз формируется в молодом возрасте – килевидная грудная клетка, малая длина трубчатых костей, деформации позвоночника и ребер, расшатывание зубов.

2. Со стороны почек отмечается нарушение их функции, рецидивирующий нефролитиаз (), кальциноз нефронов.

3. Со стороны пищеварительного тракта могут иметь место такие нарушения:

• симптомы , частые рецидивы их;
• кальциноз клеток поджелудочной железы;
• образование в протоках поджелудочной железы конкрементов;
• симптомы диспепсии (тошнота, рвота, снижение аппетита, расстройства стула (запоры)), а также похудание.

4. Поражение сосудов (кальцификаты в области клапанов сердца, венечных сосудов, сосудов глаз и головного мозга).

5. Со стороны психики: депрессивные расстройства, раздражительность, сонливость, ухудшение памяти.

6. Выраженная жажда, выделение большого объема мочи, частые ночные мочеиспускания.

8. Со стороны суставов – признаки , отложение кальция в области суставных хрящей.

Проявления вторичного гиперпаратиреоза варьируются в зависимости от того, каким заболеванием они обусловлены. Третичный гиперпаратиреоз соответствует в плане клинических проявлений предшествующему ему гиперпаратиреозу вторичному – тяжелой форме этой патологии. Различие в том, что концентрация паратгормона в крови при этом далеко выходит за пределы нормальных значений – превышает их в 10, а то и в 20 раз.

Осложнения

Самым грозным осложнением гиперпаратиреоза является гиперкальциемический криз. Способствуют его развитию продолжительный постельный режим больного, неадекватный прием кальцийсодержащих лекарственных препаратов, витамина Д и тиазидных диуретиков.

Возникает криз внезапно при повышении уровня кальция крови до 3.5-5 ммоль/л (норма – 2,15-2,5 ммоль/л). Проявлениями его являются обострение всех симптомов гиперпаратиреоза, высокая температура тела, острые боли в области желудка, сонливость, рвота, нарушение сознания вплоть до комы. Атрофируются мышцы. Могут развиться такие опасные состояния, как отек легких, кровотечения, тромбозы и прободения язв органов пищеварительного тракта.

Принципы диагностики

Основывается диагностика на обнаружении у пациента повышенного уровня в крови паратгормона и дальнейшем выяснении причин этого состояния.

Концентрацию паратгормона необходимо определять в следующих случаях:

• при выявлении каких-либо нарушений обменных процессов в костной ткани;
• при обнаружении повышения или снижения в сыворотке крови ионов фосфора и натрия;
• если пациент отмечает частые переломы костей, не связанные с травмами;
• если пациент страдает рецидивирующей мочекаменной болезнью;
• если пациент страдает хронической почечной недостаточностью любой стадии;
• если имеют место частые рецидивы язвенной болезни желудка и ДПК;
• если пациент страдает сердечными аритмиями, хронической диареей или длительными нарушениями психоневрологического характера.

Алгоритм диагностики гиперпаратиреоза

Заподозрить гиперпаратиреоз можно на любом из этапов диагностики. Рассмотрим каждый подробнее.

Сбор анамнеза

Если, собирая анамнез, врач выясняет, что пациент страдает мочекаменной болезнью, которая часто рецидивирует, или же хронической почечной недостаточностью, ему следует сразу же подумать о том, что у пациента имеет место и гиперпаратиреоз. То же самое касается ситуаций, когда больной описывает частые переломы костей, возникающие будто сами по себе, которым не предшествуют травмы.

Объективное обследование

У лиц, страдающих гиперпаратиреозом, могут быть обнаружены:

• слабость мышц;
• утиная походка;
• деформации в области лицевого черепа, трубчатых костей и крупных суставов;
• вялость;
• бледность, часто – серый оттенок кожи (отмечается у лиц с недостаточностью функции почек);
• иные признаки заболеваний, которые привели к гиперпаратиреозу.

Лабораторная диагностика

Главный признак гиперпаратиреоза – повышенная концентрация в крови паратгормона.

Чтобы установить причину этого повышения, проводят такие исследования:

• общий анализ крови;
• анализ мочи по Зимницкому, определение диуреза;
• определение в крови уровня креатинина и мочевины, а также скорости клубочковой фильтрации;
• исследование в крови и моче уровня ионизированного кальция и фосфора;
• исследование уровня в крови щелочной фосфатазы;
• определение концентрации в крови оксипролина, остеокальцина.

Инструментальная диагностика

Больному могут быть назначены:

• УЗИ околощитовидных желез;
• компьютерная или магнитно-резонансная томография их же;
• сцинтиграфия этих органов с таллием-технецием, октреотидом или иными веществами;
• рентгенография пораженных костей;
• биопсия костной ткани с определением морфологической структуры кости, окраской на алюминий и тетрациклиновым тестом;
• УЗИ почек;
• гастроскопия и другие исследования.

Дифференциальная диагностика

Некоторые заболевания протекают сходно с гиперпаратиреозом, поэтому тщательная дифференциальная диагностика здесь очень важна. Ее проводят с:

• злокачественными опухолями и их метастазами;
• болезнью Педжета.

Принципы лечения

Целями лечения является:

• привести в норму уровень кальция, а в идеале – и паратгормона в крови;
• устранить симптомы гиперпаратиреоза;
• предотвратить дальнейшее усугубление нарушений со стороны костей и других внутренних органов.

При вторичном гиперпаратиреозе одной из задач лечения также является устранение гиперфосфатемии, иными словами – нормализация ранее повышенного уровня фосфора в крови. С этой целью больным рекомендуют соблюдать диету: ограничить употребление продуктов, содержащих фосфор (это молоко и продукты из него, соевые, бобовые, яйца, печень, сардина, лосось, тунец, продукты, содержащие много белка, шоколад, кофе, пиво, орехи и прочие).

Медикаментозное лечение первичного гиперпаратиреоза

Бессимптомная и мягкая формы патологии у больных старшего возраста подлежат консервативной тактике ведения. В течение 1-2 лет пациент находится под наблюдением, периодически проходит обследование. На основании его результатов врач определяет, прогрессирует ли процесс, необходимо ли пациенту лечение.

Если же без приема медикаментов не обойтись, больному назначают:

• препараты группы (алендроновую, ибандроновую или памидроновую кислоту);
• кальцитонин;
• эстроген-гестагенные препараты (у женщин в постменопаузе);
• кальцимиметики (цинакальцет).

Если причина гиперпаратиреоза – рак, а оперативное лечение его невозможно, пациентам назначают бисфосфонаты в комбинации с кальцимиметиками, организуют форсированный диурез, также проводят химиотерапию.

Медикаментозное лечение вторичного гиперпаратиреоза

В зависимости от того, какая патология привела к гиперпаратиреозу, больному могут быть назначены такие препараты:

• кальция карбонат (связывает фосфор, уменьшая его уровень в крови);
• севеламер (связывает фосфор в пищеварительном канале, нормализует процессы обмена липидов);
• метаболиты витамина Д – кальцитриол, парикальцитол или альфакальцидиол (способствуют росту концентрации кальция в крови, а следовательно, и снижению уровня в ней паратгормона);
• кальцимиметики (цинакалцет); нормализуют уровень в крови паратгормона и кальция.

Хирургическое лечение

Показано при третичном гиперпаратиреозе, развившемся на фоне терминальной хронической почечной недостаточности, при прогрессировании его симптомов. Также его применяют при первичном гиперпаратиреозе, если имеются признаки поражения органов-мишеней. Еще одно показание: отсутствие эффекта от консервативного лечения вторичной формы патологии.

Выделяют 2 варианта вмешательства: хирургическую и нехирургическую паратиреоидэктомию.

Суть нехирургической заключается во введении в область околощитовидных желез путем инъекции кальцитриола или этилового спирта. Проводят манипуляцию под контролем УЗИ. В результате клетки железы склерозируются и функция ее, соответственно, нарушается. Применяют эту методику при рецидивирующем вторичном гиперпаратиреозе как альтернативу хирургическому вмешательству, при первичной же форме патологии она малоэффективна.

Оперативное лечение вторичного гиперпаратиреоза может проводиться в различном объеме:

• удалении трех желез и практически полном удалении железы четвертой, самой маленькой по размеру (оставляют лишь порядка 50 мг ее ткани);
• полное удаление околощитовидных желез с трансплантацией одной из них (той, которая наиболее здорова) в область предплечья;
• полное удаление всех околощитовидных желез.

В результате такого лечения основные клинические проявления патологии, как правило, регрессируют. В дальнейшем пациент находится на диспансерном учете (периодически проходит обследование) и получает консервативное лечение (при гипокальциемии – препараты кальция и витамина Д, а также кальция глюконат).

Гиперпаратиреоз (ГПТ) — клинический синдром с характерными симптомами и признаками, обусловленными повышением продукции паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ), ПТГ-индуцированной костной резорбции и нарушениями обмена кальция и фосфора.

Распространенность ГПТ составляет 1: 1000, соотношение женщин и мужчин — 2-3: 1. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины в постменопаузе страдают ГПТ в 5 раз чаще мужчин.

Общая классификация ГПТ по этиопатогенетическому принципу:

— первичный ГПТ;

— вторичный ГПТ;

— третичный ГПТ;

— псевдогиперпаратиреоз.

Классификация ГПТ по степени выраженности клинических проявлений:

— манифестная форма;

— малосимптомная (мягкая) форма;

— бессимптомная форма.

Первичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Частота встречаемости первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) составляет, по данным разных авторов, от 0,0022 до 0,52 %. Существенная разница показателей заболеваемости обусловлена сложностями в диагностике ранних форм ПГПТ, наличием нормо- и гипокальциемических форм, уровнем диагностики ПГПТ, наличием или отсутствием скрининга среди населения на наличие гиперкальциемии. Средние значения составляют 25-28 на 100 000 населения в год, пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. При этом ПГПТ в 2 раза чаще встречается у женщин, в возрастной группе старше 60 лет соотношение достигает 1: 3 (страдают приблизительно 190 женщин старше 60 на 100 000 в год).

Этиология

ПГПТ развивается вследствие аденомы, гиперплазии или рака ОЩЖ. Установлено, что наиболее частой причиной ПГПТ является аденома ОЩЖ (80-85 % случаев), гиперплазия встречается в 15-20 %, частота рака ОЩЖ, по различным данным, составляет 1-5 %.

Патогенез

При ПГПТ нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Избыточная продукция ПТГ обусловливает снижение почечного порога реабсорбции фосфатов, что провоцирует развитие гипофосфатемии и гиперфосфатурии. Избыток ПТГ и гиперфосфатурия стимулируют синтез кальцитриола l,25(OH) 2 D 3 в почечных канальцах, который значительно усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Помимо вышеописанного пути, избыток ПТГ ускоряет процессы костной резорбции и костеобразования за счет активации остеобластов и опосредованной цитокинами индукции остеокластов. Также считается, что повышенный уровень ПТГ обусловливает усиленную пролиферацию клеток — предшественников остеокластов (несущих рецепторы к ПТГ). В результате длительного воздействия ПТГ процессы костной резорбции преобладают над процессами костеобразования, что приводит к остеопении, генерализованному остеопорозу, фиброзно-кистозной дисплазии, формированию бурых опухолей, остеомаляции и остеодистрофии.

В основе формирования многочисленных органных поражений при ПГПТ лежит гиперкальциемия , обусловливающая развитие нефролитиаза и нефрокальциноза. В развитии поражения ЖКТ помимо гиперкальциемии, сопровождающейся атеросклерозом и кальцификацией сосудов, имеет значение повышение уровня ПТГ, усиление секреции соляной кислоты и пепсина.

Наряду с гиперкальциемией, избыточное количество ПТГ влияет на развитие следующих патологических состояний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии (АГ), гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), клапанных, миокардиальных, коронарных кальцинатов, повышение сократимости сердечной мышцы, аритмий. При длительно существующей гиперкальциемии наблюдается отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий, поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинке глаза.

Начальный период:

— общая слабость;

— недомогание;

— потеря аппетита;

— диспептические явления;

— полидипсия;

— полиурия, гипоизостенурия;

— адинамия;

— боли в мышцах и костях;

— психические расстройства;

— ухудшение памяти.

Костная форма ПГПТ:

а) остеопоротическая:

— прогрессирующее снижение костной массы;

— нарушение микроархитектоники костной ткани;

б) фиброзно-кистозный остеит;

в) педжетоидная.

Висцеропатическая форма ПГПТ:

а) гастроинтестинальная симптоматика:

— анорексия;

— запоры;

— тошнота;

— метеоризм;

— похудание;

— пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

— панкреатит;

— панкреакалькулез;

— панкреакальциноз;

б) поражение сердечно-сосудистой системы:

— артериальная гипертензия;

— аритмии;

— гипертрофия левого желудочка;

— кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий;

в) поражение почек:

— нефролитиаз;

— нефрокальциноз;

— прогрессирующая почечная недостаточность.

Смешанная форма ПГПТ

Гиперкальциемический криз (развивается внезапно):

— тошнота;

— неукротимая рвота;

— острая боль в животе;

— боль в мышцах и суставах;

— высокая лихорадка;

— судороги;

а) осмотр:

— в тяжелых случаях — деформация скелета;

— «утиная» походка;

— патологические переломы костей;

— расшатывание и выпадение зубов;

— деформация костей грудной клетки, позвоночника;

— корешковые расстройства (симптомы натяжения, параличи мышц тазового пояса, нижних конечностей, парастезии);

б) лабораторная диагностика:

— определение уровня общего и ионизированного кальция в крови;

— определение уровня фосфора и активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз);

— определение ПТГ в крови;

— анализ мочи: гипер- и нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышения уровня цАМФ;

— определение уровня остеокальцина, N- и С-телопептидов, пиридинолина, дезоксипиридинолина;

в) инструментальные методы:

— рентгенография различных областей скелета;

— рентгеновская остеоденситометрия;

г) предоперационная топическая диагностика:

— неинвазивные методы: УЗИ, сцинтиграфия, KT, МРТ;

— инвазивные методы: пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ;

— интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани.

— злокачественные новообразования;

— вторичный и третичный ГПТ.

а) метод выбора: хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ;

б) консервативное разрушение ОЩЖ:

— введение рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую ОЩЖ;

— введение рентгеноконтрастного вещества в паренхиму ОЩЖ;

— чрескожная абляция этанолом;

в) медикаментозная терапия:

— фосфаты;

— эстрогены (монотерапия/в сочетании с гестагенами) у женщин с «мягкой» формой ПГПТ в ранней постменопаузе;

— бифосфонаты;

— кальцимиметики.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ПГПТ достаточно полиморфны: от почти бессимптомного носительства (по данным исследований, проведенных в странах с развитой системой скрининговых исследований) до тяжелых поражений костной ткани, ХПН, панкреатитов, депрессий, явлений гиперкальциемического криза.

В настоящее время выделяют следующие клинические формы ПГПТ:

а) костная:

— остеопоротическая;

— фиброзно-кистозный остеит;

— педжетоидная;

б) висцеропатическая:

— почечная;

— желудочно-кишечная;

— нервно-психическая;

В настоящее время диагноз ПГПТ более чем в 50 % случаев устанавливается при случайно выявленной гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ в основном складывается из следующих синдромов:

— костного;

— почечного;

— нейромышечного;

— гастроинтестинального;

— несахарного диабета.

В начальном периоде болезни, при атипичном или бессимптомном течении жалобы больных неспецифичны и очень разнообразны, что не позволяет предполагать диагноз ПГПТ лишь на этом основании. Как правило, пациенты, страдающие ПГПТ, предъявляют следующие жалобы:

— на общую слабость;

— недомогание;

— потерю аппетита;

— диспептические явления;

— полидипсию;

— полиурию (часто сопровождающуюся гипоизостенурией);

— адинамию;

— неопределенные боли в мышцах и костях;

— психические расстройства, вплоть до депрессивных состояний и суицидальных попыток;

— ухудшение памяти.

В зависимости от клинической формы преобладать будут жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата (мышечная слабость, боли в костях, нарушения походки), гастроэнтерологического (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда картина острого живота) либо урологического характера.

При бессимптомном или малосимптомном ПГПТ клинические и лабораторные признаки ПГПТ не склонны к прогрессированию и имеют незначительную динамику во времени.

Почечная симптоматика является наиболее частым проявлением ПГПТ (встречается в 40-50 % случаев), характеризуется развитием нефролитиаза, значительно реже — нефрокальциноза (последний обычно приводит к прогрессирующей почечной недостаточности).

Такие существенные изменения костной ткани, как фиброзно-кистозный остеит, гигантоклеточные опухоли, кисты и эпулиды, обнаруживаются в 5-10 % случаев. В рамках костной формы выделяют остеопоротический вариант, фиброзно-кистозный остеит и педжетоидный вариант. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15 % случаев, панкреатит — в 7-12 %, реже — панкреакалькулез и панкреакальциноз. Течение язвенной болезни при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной, сопровождающейся частыми обострениями, выраженным болевым синдромом.

В последнее время многие авторы уделяют особое внимание поражению сердечно-сосудистой системы при ПГПТ. Такие изменения, как АГ, аритмии, гипертрофия ЛЖ и в меньшей степени кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий, наблюдаются даже у лиц с минимальным или бессимптомным течением ПГПТ.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (например, карбоната кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают:

— тошнота;

— неукротимая рвота;

— острая боль в животе;

— боль в мышцах и суставах;

— высокая лихорадка;

— судороги;

— спутанность сознания, ступор, кома.

Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60 %.

Некоторые авторы обращали особое внимание на особенности течения ПГПТ у женщин в постменопаузе. Выраженность остеопороза значительно выше у женщин, больных ПГПТ, в ранний постменопаузальный период по сравнению с аналогичной группой без ПГПТ.

Диагностика ПГПТ начинается прежде всего с определения уровня кальция в крови. В норме содержание общего кальция находится в пределах 2,5-2,85 ммоль/л. При определении общего кальция нельзя забывать о зависимости этого показателя от концентрации общего белка и альбумина. Причиной выявления нормокальциемии при ПГПТ также может быть недостаточная чувствительность методов лабораторного определения кальция в крови, особенно в случае относительно небольшой массы аденомы ОЩЖ, почечной недостаточности, нарушения всасывания кальция в кишечнике, недостаточности витамина D, ранней стадии ПГПТ.

В отличие от общего кальция уровень ионизированного кальция меньше подвержен влияниям половых и возрастных факторов. При нормокальциемии, обусловленной гипопротеинемией, повышение уровня ионизированного кальция будет достоверно свидетельствовать о ПГПТ.

Из общедоступных и информативных лабораторных тестов необходимо отметить определение уровня фосфора и активности общей ЩФ в крови. Для ПГПТ характерны гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз.

К непосредственным показателям, свидетельствующим о гиперфункции ОЩЖ, относится определение ПТГ в крови. ПТГ определяется в плазме крови в виде нескольких фракций: большая часть — около 80 % — представлена биологически инертным иммуногенным С-терминальным фрагментом, 10-15 % — интактным ПТГ, 5 % — N-терминальным фрагментом. Достоверно важное диагностическое значение имеет прежде всего выявление интактной молекулы ПТГ, чувствительность методов определения которой у больных с аденомой ОЩЖ приближается к 100 %. Наиболее высокая диагностическая чувствительность характерна для иммунорадиометрического или иммуноферментного метода оценки ПТГ —95,9 и 97 % соответственно. Также предлагается применять высокочувствительный (более 90 %) иммунохемилюминометрический метод. В большинстве случаев для постановки диагноза ПГПТ достаточно одновременного определения ПТГ и ионизированного кальция.

В анализах мочи при ПГПТ, как правило, выявляется гипер- или нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышение уровня цАМФ. Однако подобные изменения наблюдаются не во всех случаях.

Значительно повышены при манифестных формах ПГПТ уровни остеокальцина, N- и С-телопептидов, пиридинолина и дезоксипиридинолина, свидетельствующие о высокой скорости костного обмена.

Для выявления костных нарушений при ПГПТ основными методами являются рентгенография различных областей скелета и рентгеновская остеоденситометрия, необходимая для количественной диагностики ранних потерь массы кости и мониторинга минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в процессе лечения и реабилитации пациентов с ПГПТ.

Выраженные различия в плотности кортикальной и губчатой костной ткани, превышающие 20 %, являются характерной чертой ПГПТ и не встречаются при остеопорозе другого генеза. МПКТ при ПГПТ, как правило, снижена в дистальных отделах лучевой кости, проксимальных отделах бедренной кости. Значительно меньшее ее снижение наблюдается в поясничных отделах позвоночника.

ПГПТ характеризуется определенной рентгенологической семиотикой. Потери костной массы в периферическом отделе скелета сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет определяющую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя. Наиболее общим рентгенологическим признаком является диффузная остеопения, чаще встречающаяся в трубчатых костях — в 65-70 % случаев и значительно реже в костях позвоночника — в 10-20 %. При тяжелой форме ПГПТ может выявляться субпериостальная резорбция, особенно характерная для фаланг пальцев кисти, и акроостеолиз концевых фаланг (особенно средних и концевых). Другим характерным признаком может быть появление в длинных костях участков просветления, называемых литическими полями или кистами. Кисты в костях таза, сливаясь, могут образовывать рисунок крупнопузырчатой мыльной пены (как правило, в выраженных поздних стадиях ГПТ).

В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, утиная походка, патологические переломы костей. Происходит расшатывание и выпадение зубов, деформация костей грудной клетки, позвоночника, возникают корешковые расстройства, приводящие к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям.

Для предоперационной топической диагностики заболеваний ОЩЖ используется множество современных методов, которые условно можно разделить на неинвазивные и инвазивные. К неинвазивным методам относятся УЗИ, сцинтиграфия, КТ, МРТ. Все эти методы имеют как свои преимущества, так и недостатки. Использование того или иного метода зависит от ситуации: характера патологического процесса (аденома, множественная аденома, гиперплазия ОЩЖ), особенностей локализации измененных ОЩЖ, первичной операции или рецидива ПГПТ.

Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95 %, специфичность достигает 99 %. Результаты исследования в значительной степени зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается — до 30 %). Метод неинформативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия обычно выполняется с таллием 201 Т1 или технеция пертехнетатом 99т Тс, которые накапливаются как в щитовидной железе, так и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованием технетрила- 99т Тс (99т Тс-sestamibi-scintigraphy) — комплекса 99т Тс и метоксиизобутилизонитрила. По сравнению с Т1-201 сцинтиграфия с технетрилом- 99т Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91 %. К настоящему времени сцинтиграфия с технетрилом- 99т Тс является эффективным методом пред-операционной локализации аденом с массой более 1 г, локализованных в типичных и атипичных местах.

Чувствительность метода КТ составляет от 34 до 87 % (в зависимости от размеров и локализации ОЩЖ). Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации, использование контрастных материалов, хирургические зажимы и другие артефакты, имитирующие ОЩЖ.

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ. Но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно сказать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90 %).

К инвазивным методам диагностики относятся пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ, а также различные интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани. Инвазивные методы используются в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Дифференциальная диагностика

В связи с тем, что основным проявлением ПГПТ является гиперкальциемия, дифференциальную диагностику проводят с другими состояниями, сопровождающимися гиперкальциемией (табл. 1). Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются ПГПТ и злокачественные новообразования. Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть связана с продукцией опухолью ПТГ-подобного гормона, называемого ПТГ-подобным (или родственным) пептидом (ПТГрП). Дифференциальная диагностика ПГПТ с вторичным и третичным ГПТ представлена в табл. 2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики болезней костей при ПГПТ представлен на рис. 1.

Лечение

В настоящее время выделяют хирургические и терапевтические подходы к лечению ПГПТ. Методом выбора является хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ. Эффективность метода составляет 95-98 %.

В качестве альтернативы хирургическому лечению предлагалось консервативное разрушение ОЩЖ следующими методами: введением рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую кровью ОЩЖ, через ангиографический катетер либо под контролем УЗИ непосредственно в паренхиму ОЩЖ; чрескожной абляцией этанолом. Данные методики не получили широкого распространения из-за высокой частоты осложнений, в частности, из-за невозможности точной дозировки этанола и его выхода в окружающие ткани с формированием паралича голосовой связки, фиброзом вокруг ОЩЖ и достаточно низкой по сравнению с общепринятыми методиками эффективностью (66-86 %).

До сих пор обсуждается вопрос о том, всем ли пациентам с диагностированным ПГПТ необходима операция. Остаются спорными показания к удалению ОЩЖ.

В Европе и США выработаны строгие показания для хирургического лечения ПГПТ, так как примерно у 50-60 % пациентов с ПГПТ в развитых странах наблюдается мягкое течение этого заболевания. Хирургическое лечение проводится пациентам, у которых имеется соответствие одному и более из указанных критериев:

— уровень общего кальция в крови более 3 ммоль/л;

— экскреция кальция с мочой за сутки более 400 мг;

— наличие нефролитиаза, фиброзного остеита, рецидивирующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других висцеральных проявлений ПГПТ;

— снижение МПКТ кортикальных костей более чем на 2 SD по Z-критерию;

— уменьшение клиренса креатинина при отсутствии других причин, кроме ПГПТ;

— возраст менее 50 лет.

Несмотря на безусловное преобладание (95-98 %) одностороннего поражения ОЩЖ и некоторые преимущества одностороннего доступа (снижение частоты послеоперационных осложнений, относительное уменьшение времени операции), большинство исследователей склоняются к обязательной двусторонней ревизии ОЩЖ, так как существует риск пропустить двусторонние или множественные аденомы, гиперплазию и тем самым подвергнуть пациента повторной операции по поводу персистирующего или рецидивирующего ПГПТ.

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся:

— повреждение возвратного гортанного нерва;

— транзиторная или стойкая гипокальциемия;

— гипомагниемия (очень редко);

— «синдром голодных костей» (может развиться у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией).

Консервативное лечение

Медикаментозное лечение, как правило, назначается после безуспешной операции, при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Также оно может проводиться больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной костной массой и несущественно нарушенной функцией почек, кроме того — в случае решительного отказа пациента от операции.

При медикаментозном лечении применяются фосфаты, которые могут устранить гиперкальциемию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке больше 3 ммоль/л, дегидратации. Использование фосфатов нередко повышает уровень ПТГ и может способствовать образованию камней из фосфата кальция. В Украине фосфаты для коррекции гиперпаратиреоза не применяются.

Эстрогены в сочетании с гестагенами или в качестве монотерапии применяются у женщин с мягкой формой ПГПТ в ранней постменопаузе.

Бифосфонаты подавляют резорбцию кости. Так, однократное внутривенное введение памидроновой кислоты позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80-100 % больных. Бифосфонаты (алендроновая кислота внутрь натощак 10 мг 1 р/сут или 70 мг 1 р/нед или памидроновая кислота в/в 60 мг 1 раз в 4-6 нед.) применяются длительно, в течение 2-5 лет, под контролем МПКТ 1 раз в год, биохимических показателей (кальция, фосфора, активности ЩФ, креатинина) 1 раз в 3 месяца. Бифосфонаты не снижают уровень ПТГ, но препятствуют прогрессированию остеопороза и возникновению новых переломов костей.

Относительно недавно в схему медикаментозного лечения ГПТ был введен новый класс лекарственных средств — так называемые кальцимиметики, которые существенно подавляют уровень ПТГ у лиц с первичным и вторичным ГПТ. На поверхности главных клеток ОЩЖ находятся кальцийчувствительные рецепторы, являющиеся основным регулятором секреции ПТГ. Кальциймиметики прямо подавляют уровень ПТГ, увеличивая чувствительность кальцийсенсорного рецептора к внеклеточному кальцию. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с вторичным ГПТ, получающих лечение гемодиализом, и на 10 больных с карциномой ОЩЖ показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств пока не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения. Исчезновение или уменьшение болей в костях в течение 3-6 месяцев, прирост МПКТ через 6-12 месяцев на 3-20 % от исходного уровня, отсутствие рецидивов язвенной болезни и нефролитиаза. Нормализация уровня кальция, ПТГ происходит непосредственно после хирургического лечения, нормализация содержания фосфора и активности ЩФ — в течение 6 месяцев после операции. У 70 % пациентов с манифестными формами ПГПТ после удаления парааденом наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что косвенно служит признаком радикальности проведенной операции.

На фоне консервативного лечения мягких форм ПГПТ у лиц среднего возраста и пожилых. Стабилизация уровня кальция до 3 ммоль/л, активности ЩФ до 300 ЕД/л (при норме 0-270), стабилизация МПКТ (допускается снижение за год наблюдения на 3-4 % в различных отделах скелета), отсутствие новых нетравматических переломов костей.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Основные ошибки в диагностике ПГПТ связаны с многообразием клинической картины и недостаточной доступностью методов определения уровня ионизированного кальция и фосфора в крови при рецидивирующей язвенной болезни, мочекаменной болезни, синдроме несахарного диабета. Достаточно часто у пожилых больных ПГПТ не диагностируется при наличии диффузного остеопороза, пациенты длительно лечатся по поводу последнего, необоснованно получая препараты кальция и витамина D. У пациентов с костной формой ПГПТ при наличии костных кист и эпулидов ошибочно предполагают наличие костных опухолей, больных не-обоснованно подвергают хирургическому лечению.

Прогноз

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергается обратному развитию. После хирургического лечения ПГПТ, т.е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. Так, уровень кальция в крови возвращается к норме через несколько часов (максимум через несколько дней) после операции. После адекватно проведенного хирургического лечения в большинстве случаев в течение 6-12 месяцев (и более) имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Гипофосфатемия и высокая активность ЩФ нормализуются в течение 6-8 месяцев. У 90 % пациентов, имевших нефролитиаз, камнеобразование прекращается. Значительное улучшение наблюдается со стороны костной системы. В течение года после ликвидации ПГПТ наблюдается значительное увеличение МПКТ (на 14-25 %), у трети больных эти показатели нормализуются, а остальные пациенты из разряда больных, имеющих остеопороз, переходят в категорию лиц с остеопенией. Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета или тяжелого поражения почек, приведшего к ХПН.

Вторичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Этиология

ВГПТ характеризуется избыточной секрецией ПТГ в ответ на гипокальциемию, гиперфосфатемию и низкий уровень кальцитриола. Все это имеет место при ХПН, которая является наиболее частой причиной ВГПТ. Другие, более редкие причины ВГПТ — мальабсорбция пищевого кальция при патологии ЖКТ, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, высокая экскреция кальция почками.

Патогенез

Уменьшение массы действующих нефронов при ХПН ведет к гиперфосфатемии, сопровождающейся снижением ионов кальция в крови. Гипокальциемия и гиперфосфатемия стимулируют синтез ПТГ ОЩЖ. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в ОЩЖ, количество и чувствительность которых уменьшается. При нарастании ХПН возникает дефицит синтезируемого в почках кальцитриола, уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в ОЩЖ. В результате ослабевает супрессивный эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к кальциемическому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и разрушению кости. Длительная стимуляция ПТГ приводит к гиперплазии ОЩЖ.

Клинические признаки и симптомы

Вторичный гиперпаратиреоз

Формы почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ:

а) Фиброзный остеит:

— длительно бессимптомно;

— боли в костях;

— кожный зуд;

— миопатия;

— диффузная кальцификация;

— кальцифилаксия;

— анемия;

— переломы костей;

— костные деформации;

— уровень ПТГ > 500 нг/мл;

— высокая активность ЩФ;

— гиперфосфатемия

б) Остеомаляция (при ХПН, гемодиализе):

— нарушения минерализации;

— резко замедлено ремоделирование костной ткани;

— интенсивные оссалгии;

— частые патологические переломы;

— поражение ЦНС (вплоть до диализной деменции и угнетения кроветворения).

Третичный гиперпаратиреоз:

— протекает как выраженная форма ВГПТ.

Определение в крови уровня фосфора, ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ:

а) Определение показателей костного метаболизма:

— маркеры костного образования: остеокальцин, ЩФ;

— маркеры костной резорбции.

б) Методы выявления костных нарушений:

— остеоденситометрия (рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья);

— рентгенологическое обследование.

в) Визуализация ОЩЖ:

— радионуклидные методы.

г) Золотой стандарт диагностики почечных остеодистрофий:

— костная биопсия с морфометрией, тетрациклиновым тестом и окраской на алюминий.

д) Переход ВГПТ в ТГПТ:

— спонтанная смена гипонормокальциемии на гиперкальциемию;

Дифференциальная диагностика:

— первичный ГПТ;

— вторичный ГПТ;

— ограничение потребления фосфора с пищей;

— препараты кальция;

— связывающие фосфат антациды;

— активные метаболиты витамина D;

— кальцимиметики;

— лекарственные средства, связывающие фосфаты.

При неэффективности консервативной терапии:

— хирургическая ПТЭ;

— нехирургическая ПТЭ (чрескожные инъекции кальцитриола/этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ).

Третичный гиперпаратиреоз:

— хирургическая ПТЭ.

Клинические признаки и симптомы

Основными формами почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ, являются фиброзный остеит и остеомаляция.

Фиброзный остеит. Заболевание длительное время протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться боли в костях, кожный зуд, миопатия, диффузная кальцификация, кальцифилаксия, при тяжелом гиперпаратиреозе усугубляется анемия, обусловленная фиброзом костного мозга, возникают переломы костей, костные деформации. Характерны высокий уровень ПТГ (более 500 нг/мл), высокая активность ЩФ, гиперфосфатемия.

Остеомаляция характеризуется прежде всего нарушениями минерализации, процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительное время находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции проявляются уже на начальных стадиях ХПН. Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме алюминия, который попадает туда при приеме содержащих алюминий гелей, некоторых растворов и с не очищенной от алюминия водопроводной водой, используемой для гемодиализа. Алюминиевый генез остеомаляции в настоящее время встречается редко. Для клинической картины характерны интенсивные оссалгии, частые патологические переломы в сочетании с поражением ЦНС — от бессимптомных изменений на электроэнцефалограмме до диализной деменции и угнетения кроветворения.

Определение в крови уровня фосфора, общего и ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ. Исследования позволяют оценить тяжесть нарушений фосфорно-кальциевого обмена, их направленность, являются обязательными для выбора лечебной тактики и контроля терапии. При ВГПТ наблюдается умеренная гипокальциемия или нормальный уровень общего кальция. Учитывая возможность гипопротеинемии, нарушений кислотно-щелочного равновесия при заболеваниях, приводящих к ВГПТ (ХПН, синдром мальабсорбции и др.), целесообразно исследовать и уровень ионизированного кальция. Содержание фосфора в крови при ВГПТ, обусловленном ХПН, чаще повышено. При ВГПТ, вызванном патологией ЖКТ, уровень фосфора в крови нормальный или пониженный.

Важным показателем компенсации фосфорно-кальциевого обмена и прогноза ВГПТ является произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора, которое в норме должно быть ниже 4,5 ммоль/л.

Наиболее информативным для прогноза тяжести ВГПТ является определение ПТГ и ЩФ, а также произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в крови.

Определение показателей костного метаболизма:

— маркеры костного образования (остеокальцин, ЩФ и ее костный изофермент, пропептид коллагена I типа) всегда повышены при терминальной ХПН. Наиболее информативным маркером, пригодным для оценки динамики костных изменений, является костная ЩФ;

— маркеры костной резорбции , определяемые в крови, — кислая тартратрезистентная фосфатаза, карбокси- и аминотерминальный телопептиды коллагена I типа — определяются в значительно повышенных концентрациях у пациентов с терминальной стадией ХПН. Их исследование пока имеет лишь теоретическое значение.

Методы, выявляющие костные нарушения:

— остеоденситометрия выявляет снижение костной плотности при потерях массы кости 3-5 %, является ранним диагностическим тестом. Наиболее информативна двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани;

— рентгенологическое обследование — рентгено-графия кистей, костей таза, позвонков, трубчатых костей — позволяет выявить признаки ГПТ, остеопороза или остеомаляции и таким образом помогает при дифференциальной диагностике почечных остеодистрофий в стадии клинических проявлений.

Визуализация ОЩЖ при подозрении на их гиперплазию или третичный гиперпаратиреоз проводится с помощью УЗИ, КТ, МРТ, радионуклеидных методов.

Поскольку выполнение инвазивного исследования затруднительно, в диагностике нарушений костного обмена радиоиммунным методом определяют костную фракцию ЩФ . При ее значении > 27 ЕД/л прогностическая ценность повышения ПТГ более чем 260 пг/мл в диагностике высокообменной костной патологии (характерной для ВГПТ) возрастает с 84 до 94 %.

Цель лечения:

— предотвращение или замедление развития костных осложнений ВГПТ;

— предотвращение или замедление развития сосудистых осложнений ВГПТ;

— достижение нормального (при патологии ЖКТ) или оптимального (при ХПН) уровня ПТГ;

— нормализация содержания кальция и фосфора в крови, произведения концентраций кальция и фосфора до 4,5.

Терапия гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности

Одной из важных задач является профилактика и лечение гиперфосфатемии.

Ограничение потребления фосфора с пищей. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и его производные, бобы, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты, яйца, печень, ливер, лососевые рыбы, сардины, тунец, хлебные и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли, хлеб с отрубями), некоторые напитки (пиво, кола, кофе), шоколад, орехи.

Кроме того, снижению уровня фосфора в крови способствует прием карбоната кальция: внутрь во время или после еды, запивая 200 мл воды, 500-1000 мг 3 р/сут, затем 1250-2500 мг 3 р/сут, длительно. Дозу можно увеличивать каждые 2-4 недели под контролем уровня фосфора до оптимальной дозы — 4 г/сут (максимальная доза — 6 г/сут). Не следует применять цитрат кальция и другие лекарственные средства, в состав которых входит цитрат, т.к. они способствуют всасыванию алюминия в кишечнике.

Новое лекарственное средство, связывающее фосфаты, — севеламер. Его механизм действия заключается в связывании фосфатов в ЖКТ. За счет этого снижается содержание фосфора в крови пациентов с ХПН, находящихся на лечении гемодиализом. Кроме того, севеламер снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. К настоящему времени севеламер в Украине не зарегистрирован.

Возможно назначение связывающих фосфат антацидов (в настоящее время применяются редко) при выраженной гиперфосфатемии и неэффективности других лекарственных средств сроком на 1 месяц.

В процессе терапии следует избегать развития гипофосфатемии.

Активные метаболиты витамина D показаны:

— при гипокальциемии;

— остеомаляции;

— ХПН у детей;

— ХПН и противосудорожной терапии;

— проксимальной миопатии.

Дозы активных метаболитов витамина D зависят от тяжести ВГПТ, возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Применяют как альфакальцидол, так и кальцитриол. Различают следующие режимы введения: ежедневный (постоянный), интермиттирующий, пульс-терапию — недельная доза лекарственного средства вводится 1-2 р/нед. Пульс-терапия может осуществляться с помощью как пероральных форм, так и лекарственных средств для внутривенного введения. По данным разных авторов, постоянная и интермиттирующая схемы лечения одинаково эффективны для снижения уровня ПТГ. Внутривенная пульс-терапия наиболее эффективна при тяжелых формах ВГПТ и уровне ПТГ более 600 нг/мл.

Эффективные недельные дозы для достижения оптимального уровня ПТГ зависят от исходного уровня ПТГ и составляют при ПТГ от 260 до 400 пг/мл 1,5 мкг альфакальцидола, при ПТГ от 400 до 800 пг/мл — 2,5 мкг/нед, при повышении ПТГ более 800 пг/мл — до 4 мкг/нед.

В начале терапии альфакальцидолом или кальцитриолом и при подборе дозы необходимо контролировать уровень общего и ионизированного кальция и фосфора плазмы каждые 2 недели, ПТГ — 1 раз в 3 месяца. Подбор дозы обычно занимает 4-8 недель, в течение которых отмечают тенденцию к повышению уровня кальция в плазме.

При возникновении умеренной гиперкальциемии следует снизить дозу активных метаболитов витамина D в 2 раза, при выраженной гиперкальциемии — временно отменить. В процессе лечения мониторирование уровня кальция, фосфора, ЩФ в плазме проводят 1 раз в месяц, ПТГ — 1 раз в 6 месяцев.

Новые препараты витамина D — 22-оксикальцитриол, парикальцитриол, 1а-гидроксивитамин D 2 — в Украине не зарегистрированы.

Кальцимиметики — модуляторы кальцийчувствительных рецепторов — эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях уровня кальция и фосфора. В экспериментах на животных было показано, что кальцимиметики через кальциевые рецепторы на клетках кости вызывают обратное развитие фиброзного остеита. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с ВГПТ, получающих лечение гемодиализом, показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативной терапии ВГПТ применяется как хирургическая , так и нехирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ). К нехирургической ПТЭ относят чрескожные инъекции кальцитриола или этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ.

При ВГТП с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано в следующих случаях:

— постоянно повышенный уровень кальция в крови (переход вторичного ГПТ в третичный);

— увеличение произведения концентрации кальция на концентрацию фосфора в сыворотке крови до 6-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата;

— прогрессирующее поражение скелета, вызванное ВГПТ;

— постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд;

— кальцифилаксия.

Оценка эффективности лечения

— оптимальный уровень ПТГ в зависимости от стадии ХПН:

а) при снижении СКФ от 50 до 20 мл/мин — повышается в 1-1,5 раза от верхней границы нормы;

б) при снижении СКФ < 20 мл/мин — повышается в 1,5-2 раза;

в) при проведении гемодиализа или перитонеального диализа — повышается в 2-3 раза;

— нормализация уровней кальция, фосфора в крови и произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в пределах 4-5;

— ликвидация зуда, уменьшение мышечной слабости;

— стабилизация МПКТ по данным денситометрии и отсутствие новых патологических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные проявления терапии солями кальция: запоры, обострение мочекаменной болезни, редко — гиперкальциемия.

Побочные проявления терапии препаратами витамина D: гиперкальциемия, повышение уровня мочевины или креатинина, расстройства стула, тошнота, сонливость.

Побочные эффекты применения севеламера: вздутие живота, запоры, боли в животе, тошнота, аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения

ВГПТ может начинаться на достаточно ранних, додиализных стадиях развития ХПН, уже при снижении клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации) ниже 60 мл/мин; это недооценивается многими интернистами, в связи с чем вовремя не назначается профилактическое лечение активными метаболитами витамина D.

Выявление только гиперплазии ОЩЖ при умеренно повышенных значениях ПТГ, которые могут регулироваться терапией активными метаболитами витамина D, не является показанием к ПТЭ.

Недопустимо назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) при гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Произведение кальция на фосфор не должно превышать 6 ммоль/л, иначе резко возрастает риск метастатической кальцификации.

Прогноз

Прогноз ВГПТ зависит от течения, длительности и адекватности терапии основного заболевания. Своевременно начатое и адекватное лечение ВГПТ с хорошо организованным мониторингом позволяет улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие переломов костей.

Прогноз после ПТЭ благоприятный: исчезают боли в костях, зуд, улучшается трофика кожи в местах ишемических некрозов вследствие кальцифилаксии. Осложнения: гипокальциемия, требующая постоянного назначения препаратов кальция, альфакальцидола или кальцитриола; редко — послеоперационное кровотечение, повреждение возвратного нерва, инфекция. Частота рецидивов ВГПТ после ПТЭ колеблется от 15 до 40 %, т.к. с помощью операции не устраняется основная причина заболевания и при оставлении даже небольшого объема паратиреоидной ткани возможно повторное развитие гиперплазии ОЩЖ.

Третичный гиперпаратиреоз

Этиология и патогенез

Спонтанная смена низкого или нормального уровня кальция на гиперкальциемию при ВГПТ указывает на переход вторичного ГРПТ в третичный. При третичном ГПТ (ТГПТ) содержание ПТГ в крови превышает нормальное в 10-20 раз.

Изредка у пациентов с ВГПТ, имевших гипокальциемию на фоне ХПН, наблюдается гиперкальциемия, возникающая после трансплантации почки. Хорошо функционирующая новая почка нормализует концентрацию фосфора, что приводит к повышению уровня кальция. Кроме того, в ответ на повышение уровня ПТГ оставшимися гиперплазированными ОЩЖ и снижение уровня фосфора новая почка активно продуцирует кальцитриол. С течением времени, как правило, происходит инволюция гиперплазированных ОЩЖ. Этот процесс может занять месяцы, а иногда годы.

Клинические признаки и симптомы

Клинически ТГПТ протекает как выраженная форма ВГПТ.

Если повышенные уровни кальция и ПТГ не нормализуются, прогрессируют клинические признаки ВГПТ, а также ТГПТ развился на фоне ХПН, терапии перитонеальным диализом или гемодиализом, единственным методом лечения является ПТЭ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относят повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторную или стойкую кальциемию. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Отсутствие тщательного поиска при клинико-лабораторных признаках ТГПТ аденомы или гиперплазии ОЩЖ не позволяет своевременно и адекватно провести необходимую при этом состоянии ПТЭ.

Продолжение терапии активными метаболитами витамина D при стойкой тенденции к гиперкальциемии и гиперфосфатемии (не отслеживается переход ВГПТ в ТГПТ).

Прогноз

Благоприятный при своевременно проведенной ПТЭ.

Список литературы

1. Эндокринология / Под ред. П.Н. Боднар. — Винница: Нова книга, 2007. — 344 с.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. — 2-е изд. — М.: Медиа, 2009. — 432 с.

3. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литтерра, 2006. — С. 406-428.

4. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. — К., 2011.

5. Швед М.І., Пасєчко Н.В., Мартинюк Л.П. та ін. Клінічна ендокринологія в схемах і таблицях. — Тернопіль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2006. — 344 с.

6. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr Pract. — 2005. — Vol. 11. — P. 49-54.

7. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders of mineral metabolism / Ed. by Kronenberg H.M., Schlomo M., Polansky K.S., Larsen P.R. // Williams Textbook of Endocrino-logy. — 12 th ed. — Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 28.

8. Eastell R. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / R. Eastell, A. Arnold, M.L. Brandi // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94 (2). — P. 340-350.

9. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. — BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. — 358 p.

10. Wysolmerski J.J., Insogna K.L. The parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia / Ed. by Goldman L., Schafer A.I. // Cecil Medicine. — 24 th ed. — Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 253.

Для цитирования: Анциферов М.Б., Маркина Н.В. Современные подходы к диагностике и лечению первичного гиперпаратиреоза // РМЖ. 2014. №13. С. 974

Введение

Донедавнего времени опервичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как ободном изредких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена сразвитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы спатологическими (низкотравматическими) переломами.

До недавнего времени о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как об одном из редких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы с патологическими (низкотравматическими) переломами.

Изменения в представлении об истинной распространенности этого заболевания произошли после широкого внедрения в стандартное биохимическое исследование крови определения общего и ионизированного кальция. Это позволило говорить о ПГПТ как о более распространенном эндокринном заболевании. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ПГПТ колеблется от 3,2 случаев на 100 тыс. жителей в Швейцарии до 7,8 случаев на 100 тыс. жителей в США. Распространенность ПГПТ среди молодых мужчин и женщин практически одинакова, при этом с возрастом у женщин подверженность этому заболеванию становится в 3 раза выше по сравнению с мужчинами. По данным Эндокринологического диспансера (ЭД) Департамента здравоохранения г. Москвы, ПГПТ распространен во всех группах населения, однако отмечается его преобладание в старшей возрастной группе. Наиболее часто ПГПТ диагностируется у женщин в возрасте старше 55 лет. Среди 302 пациентов, обратившихся в ЭД с впервые выявленным ПГПТ, было 290 женщин и 12 мужчин.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза

Развитие ПГПТ в 80-85% случаев обусловлено аденомой одной из четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), в 10-15% случаев наблюдается гиперплазия одной или нескольких ОЩЖ или множественные аденомы . Топическую диагностику аденомы ОЩЖ проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Информативность этого метода достигает 95%, однако при массе железы менее 0,5 г снижается до 30%. Как правило, аденомы ОЩЖ визуализируются при проведении сцинтиграфии с использованием технетрила. Чувствительность этого метода при аденоме ОЩЖ достигает 100%, а при гиперплазии ОЩЖ — 75%. Эктопированная аденома ОЩЖ может наблюдаться в 20% случаев и не всегда выявляется на сцинтиграфии. В этом случае дополнительно проводят мультиспиральную компьютерную томографию органов головы и шеи для выявления аденомы в переднем средостении, перикарде, позадипищеводном пространстве.

Лабораторные методы диагностики ПГПТ основываются на определении паратгормона (ПТГ), свободного и ионизированного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина, витамина D в крови, кальция и фосфора в суточной моче .

Патогенез и клинические проявления костно-висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза

Основными органами-мишенями, которые поражаются при ПГПТ вследствие избыточной секреции ПТГ и гиперкальциемии, являются костно-мышечная, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Выявлена прямая взаимосвязь между уровнями ПТГ и кальция и повышением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии.

Поражение костно-мышечного аппарата при ПГПТ проявляется снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и формированием вторичного остеопороза. Развитие остеопороза непосредственно связано с влиянием ПТГ на костную ткань. ПТГ участвует в процессах дифференцировки и пролиферации остеокластов. Под действием лизосомных ферментов и водородных ионов, вырабатываемых зрелыми остеокластами, происходит растворение и деградация костного матрикса. В условиях ПГПТ процессы резорбции костной ткани преобладают над процессами формирования новой костной ткани и являются причиной развития низкотравматичных переломов .

Опосредованное действие ПТГ на костную ткань связано с его действием на почечные канальцы. ПТГ, снижая реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, усиливает фосфатурию, что приводит к снижению уровня фосфата в плазме крови и мобилизации кальция из костей .

Остеопоротические изменения в костях позвоночника варьируют от незначительной деформации костей вплоть до компрессионных переломов. Наибольшие изменения обнаруживаются в костях, имеющих кортикальное строение. Как правило, больные предъявляют жалобы на мышечную слабость, боли в костях, частые переломы, уменьшение роста за время заболевания. Риск развития переломов при ПГПТ в 2 раза выше в костях, имеющих как кортикальное, так и трабекулярное строение .

Для выявления костных осложнений ПГПТ проводится двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела лучевой кости, поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей. Необходимость включения в исследование дистального отдела лучевой кости обусловлена наиболее значимым снижением МПКТ в этой области при ПГПТ.

При тяжелом манифестном течении ПГПТ рентгенологическое исследование позволяет выявить тяжелые костные нарушения: кистозно-фиброзную остеодистрофию, субпериостальную резорбцию костной ткани. Основной причиной развития висцеральных нарушений на фоне ПГПТ является гиперкальциемия. Повышенная экскреция кальция с мочой приводит к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону, что проявляется в снижении почечной реабсорбции воды и концентрационной способности почек. Длительно протекающая гиперкальциемия приводит к развитию нефрокальциноза и, как следствие этого, к снижению скорости клубочковой фильтрации и развитию ХПН . Снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к оперативному лечению ПГПТ. Рецидивирующая МКБ у пациентов с ПГПТ встречается более чем в 60% случаев. Выявление нефролитиаза также является абсолютным показанием к оперативному удалению аденомы ОЩЖ. Несмотря на радикально проведенное лечение, риск развития нефролитиаза сохраняется на протяжении последующих 10 лет.

Всем пациентам с ПГПТ проводят УЗИ почек, определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для выявления висцеральных нарушений.

Структурные изменения коронарных сосудов при отсутствии симптомов поражения сердечно-сосудистой системы имеются у пациентов с мягкой формой ПГПТ. Артериальная гипертензия (АГ) выявляется при ПГПТ в 15-50% случаев. При более тяжелом течении ПГПТ поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка. Наряду с гиперкальциемией в механизме развития АГ участвует также повышение содержания внутриклеточного кальция, увеличение активности ренина плазмы, гипомагниемия и снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием ХПН . Несколько популяционных исследований подтвердили прямую зависимость между повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем ПТГ и кальция в крови .

Заболевания ЖКТ также напрямую связаны с гиперкальциемией, которая приводит к повышению секреции гастрина и соляной кислоты. У 50% больных с ПГПТ отмечается развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Течение язвенной болезни у пациентов с ПГПТ сопровождается тошнотой, рвотой, анорексией, болью в эпигастральной области . Для выявления висцеральных желудочно-кишечных осложнений ПГПТ проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).

Ведение и лечение пациентов с разными формами первичного гиперпаратиреоза

В зависимости от уровня кальция, наличия костных, висцеральных или костно-висцеральных осложнений выделяют манифестную и мягкую формы ПГПТ. Мягкая форма ПГПТ, в свою очередь, подразделяется на малосимптомную и асимптомную формы.

Мягкая форма ПГПТ может быть диагностирована:

• при нормокальциемии или уровне кальция в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем на 0,25 ммоль/л;
• при отсутствии висцеральных проявлений ПГПТ;
• по результатам денситометрии МПКТ снижена по Т-критерию не более чем на 2,5 SD;
• в анамнезе отсутствуют указания на низкотравматичные переломы .

В последнее время частота выявления пациентов с мягкой формой ПГПТ возросла до 80% .

У 40% пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПКТ с развитием низкотравматичных переломов. В то же время у большей части пациентов, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ . Таким образом, решение об оперативном лечении пациента должно приниматься для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано оперативное лечение .

Ведение пациентов с мягкой, малосимптомной формой ПГПТ с остеопенией без переломов в анамнезе, как правило, консервативное. Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800-1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5-2,0 л . Если в процессе динамического наблюдения отмечается снижение МПКТ с развитием остеопороза, пациентам назначают препараты из группы бисфосфонатов. Бисфосфонаты (БФ) представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов. Фосфатные группы БФ имеют две основные функции: связь с клеточным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность . Основная клетка-мишень для воздействия БФ — остеокласт. При попадании в остеокласт путем эндоцитоза БФ воздействуют на мевалонатный путь — блокируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что приводит к торможению модификации сигнальных белков, необходимых для нормальной функции остеокласта, и снижению его резорбтивной активности . Тактика активного наблюдения за пациентами должна обязательно включать в себя контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 3 мес., далее — 1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, денситометрию .

В последнее время появилась возможность лечения вторичного остеопороза у пациентов с ПГПТ с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб). В отличие от других антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов) деносумаб уменьшает образование остеокластов, не нарушая при этом функцию зрелых клеток. Деносумаб (60 мг х 1 раз в 6 мес.) продемонстрировал лучший результат в плане повышения минеральной плотности кортикальной и трабекулярной костной ткани по сравнению с алендронатом (70 мг х 1 раз в неделю). Назначение деносумаба после терапии бисфосфонатами (алендронатом) приводит к дальнейшему повышению МПКТ .

Манифестная форма ПГПТ диагностируется, если:

• уровень общего кальция в крови более чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы;
• имеются костные, висцеральные или костно-висцеральные осложнения ПГПТ.

При уровне кальция выше 3,0 ммоль/л у пациентов возможно развитие психоза . Уровень кальция в диапазоне 3,5-4,0 ммоль/л может стать причиной развития гиперкальциемического криза, при котором летальность достигает 50-60%.

При выявлении манифестной формы ПГПТ с уточненной локализацией аденомы ОЩЖ рекомендовано оперативное лечение. При отрицательных результатах УЗИ и сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи у пациентов с высоким уровнем кальция и ПТГ и при наличии костных и висцеральных осложнений возможно оперативное вмешательство с ревизией всех зон возможного расположения ОЩЖ. Для подтверждения успешного удаления аденомы ОЩЖ рекомендуется интраоперационное определение уровня ПТГ .

Удаление аденомы ОЩЖ является самым радикальным методом лечения ПГПТ. Послеоперационным осложнением ПГПТ является стойкая или транзиторная гипокальциемия. В связи с этим пациенты длительное время нуждаются в приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и препаратов кальция. В послеоперационном периоде средняя доза альфакальцидола может составлять 1,75 мкг/сут, средняя доза кальция — до 2000 мг/сут. При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижают до поддерживающих — 1,0-1,5 мкг активных метаболитов витамина D и 1000 мг кальция в сутки . Хирургическое лечение и прием в послеоперационном периоде активных метаболитов витамина D и препаратов кальция приводят к достоверному повышению МПКТ в течение 12 мес. Женщинам в менопаузе с явлениями тяжелого остеопороза после приема препаратов кальция и альфакальцидола в течение года необходимо назначение препаратов из группы бисфосфонатов.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ проводится:

• при рецидивирующем течении гиперпаратиреоза;
• после нерадикально проведенной операции;
• при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
• при атипично расположенной аденоме ОЩЖ;
• при невозможности визуализировать аденому на сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи.

Пациенты находятся под динамическим наблюдением, визуализирующие исследования аденомы проводятся 1 раз в 12 мес.

При манифестной форме ПГПТ наблюдается высокий уровень кальция в крови. В связи с этим пациентам назначается аллостерический модулятор кальцийчувствительного рецептора (CaSR) — цинакальцет . Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2-4 нед. до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг х 4 р./сут. Препарат принимается перорально во время приема пищи или сразу после него. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, экскреции кальция и фосфора с мочой .

На фоне 3-летнего применения цинакальцета (30-90 мг/сут) у 65 пациентов с манифестной формой ПГПТ отмечено не только снижение уровеня кальция в крови в течение первых 2-х мес., но и удержание полученного результата в течение всего периода наблюдения. Средний уровень общего кальция в крови до лечения составлял 2,91 ммоль/л, через 3 года на фоне лечения — 2,33 ммоль/л (р<0,001; норма — 2,15-2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02-1,30 ммоль/л).

Пациентам с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для предотвращения дальнейшей потери костной массы и снижения риска переломов назначается антирезорбтивная терапия препаратами из группы бисфосфонатов.

Первичный гиперпаратиреоз в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром)

Необходимо учитывать, что гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, в 1-2% случаев может быть частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром).

Синдром МЭН 1-го типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования и связан с мутацией в гене супрессора опухолевого роста в длинном плече 11-й хромосомы. В 90% случаев ПГПТ является первым проявлением заболевания, которое длительное время протекает бессимптомно. Как правило, при синдроме МЭН 1-го типа выявляется эктопированное расположение аденомы ОЩЖ или гиперплазия всех желез. При синдроме МЭН 1-го типа ПГПТ сочетается со множественными образованиями других эндокринных желез: в 70% — с опухолями передней доли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома), в 40% случаев — с островково-клеточными опухолями (инсулинома, глюкагонома, гастринома) .

Синдром МЭН 2-го типа — это аутосомно-доминантный, связанный с мутацией гена, RET-синдром. Заболевание характеризуется гиперплазией ОЩЖ, развитием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. В 50% случаев передается по наследству.

Заключение

Таким образом, ПГПТ является тяжелым инвалидизирующим заболеванием. Выявление ПГПТ на ранних этапах и оперативное удаление аденомы ОЩЖ позволяют предупредить развитие костно-висцеральных осложнений. Вместе с этим, существует группа пациентов, которые не могут быть прооперированы по ряду обстоятельств. Консервативное ведение этих пациентов включает терапию цинакальцетом. При наличии костных осложнений длительно назначаются препараты из группы бисфосфонатов. Пристальное внимание нужно уделять молодым пациентам с впервые выявленным ПГПТ, т. к. он может быть частью синдрома МЭН 1-го или 2-го типов. Алгоритмы дифференциальной диагностики и ведения пациентов с ПГПТ представлены на схемах 1 и 2.

Литература

1. Благосклонная Я.В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб, 2007. 189 с.
2. Мокрышева Н. Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2011. 23 с.
3. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Кузнецов Н. С. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии: методические рекомендации ФГУ ЭНЦ МЗ РФ.Часть II, гиперпаратиреоз. М., 2009.
4. Рожинская Л. Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза // Лечащий врач. 2009. -№ 3. С. 22-27.
5. AACE/AAES position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyreoidism // Endocr. Pract. 2005. Vol.11. P. 49-54.
6. SilverbergS.J. et al. A 10-year prospectivestudy of primary hyperparathyroidismwith or without parathyroid surgery //N. Engl. J. Med. 1999. Vol 341. № 17. P. 1249.
7. Khan A.A. et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind , randomized, placebo-controlled trial// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89 № 7. P. 3319-3325.
8. Mack L.A. et al. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgical perspective// Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. № 3. P. 803-816.
9. Peacock M.et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia in patients with primaryhyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P.135-141.
10. Coxon F.P., Thompson K., Rogers M. J. Recent advances in understanding the mexanism of action of action of bisphosphonates // Current Options Pharmacol. 2006.Vol. 6. P.307-312.
11. Thompson K. et al. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fiuid-phaseendocytosis // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 148-152.
12. Dunford J.E. et al. Ingibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases// J. Bone Mineral Research. 2006. Vol. 21. P. 684-694.
13. Gennari C., Nami R., Gonelli S. Hypertension in primary hyperparathyroidism: the role adrenergic and rennin-angiotensin-aldosterone systems // Mineral and Electrolyte Metabolism.1995. Vol. 21. P. 77-81.
14. Jorde R., Sundsfjord J., Fizgerald P., Bonaa H. K. Serum calcium and cardiovascular risk factors and diseases the Tromso study // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 484-490.
15. Lowe H., Mc Mahon D.J., Rubin M.R. et al. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical Phenotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 3001-3005.
16. Perrier N. D. Asymptomatic hyperparathyroidism: A medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P.127-131.
17. Marcocci C. et al. Presented at: 10th European Congress of Endocrinology. May 3-7, 2008. Berlin, Germany. Abstract 244 and poster
18. Peacock et al. Presented at: 28th Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. September 14-19, 2006; Philadelphia, USA. Abstract 1137/ M
19. Boonen S.et al. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the older individual// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. Iss.3. P.297-304.
20. Schlutter K. D. PTH and PTHrP: Similar structures but different functions // NewsPhysiol. Sci. 1999. Vol.14. P. 243-249.
21. Silverberg S. J. The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism Silverberg S.J.,Bilezikian J.P. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. Iss.9. P. 494.
22. Silverberg S.J., Bilezikian J. P. Incipient ""primaryhyperparathyroidism: a"" formefruste""of an old disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol.88. P. 5348-5352.
23. Bilezikian J.P. et al Summary statement from a workshop on asymptomaticprimary hyperparathyroidism: a perspective for the21st Century // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002.Vol. 87. № 12. P. 5353-5361.
24. Shoback D.M. et al. The calcimimeticcinacalcet normalizes serum calciumin subjects with primary hyperparathyroidism// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644-5649.
25. Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer v. G. et al. Cohort study risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism // BMJ. 2000. Vol. 321 (7261). P. 598-602.
26. Weber T., Keller M., Hense I. et al. Effect of parathyroidectomy on quality of life and neuropsyhological symptoms in primary hyperparathyroidism // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1202-1209.
27. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. et al. Effects of Denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // JBMR. 2010. Vol. 25. P. 837-846.

Гиперпаратиреоз — заболевание, которому больше подвержены женщины, чем мужчины, и встречается оно в 2-3 раза чаще. Эта болезнь относится к нарушениям эндокринной системы, и вызвана избыточной выработкой паращитовидными железами паратгормона (ПТГ). Этот гормон приводит к накоплению кальция в крови, из-за чего страдают костные ткани, а также почки. При диагнозе гиперпаратиреоз, симптомы и лечение у женщин — информация, которая необходима всем, у кого встречаются нарушения в работе щитовидной железы, особенно если девушка находится в группе риска — в возрасте от 25 до 50 лет.

Причины

Здоровая щитовидная железа вырабатывает нормальное количество паратгормона, но когда в ней возникают нарушения, то количество может как уменьшиться, так и значительно вырасти. На работу железы влияют:

1. Опухоли , появившиеся в тканях щитовидки или лимфоузлов шеи. При этом нарушения вызывают как злокачественные, так и доброкачественные новообразования.
2. Почечная недостаточность , перешедшая в хроническую стадию.
3. Наследственный аутосомно-доминантный синдром , который провоцирует опухоли в одной или нескольких желёзах внутренней секреции. Иногда заболевания вызывают гиперплазию вместо опухоли.
4. Заболевания, связанные с желудочно-кишечным трактом .
5. Вторичный гиперпаратиреоз на фоне дефицита витамина Д — одно из редких случаев болезни, обычно имеет хроническую форму, что приводит к изменениям в тканях внутренних органов. Чаще всего нарушение в работе щитовидной железы не является единственным его симптомом.
6. Алиментарный гиперпаратиреоз — заболевание, вызванное скудным питанием. Может присутствовать даже при разнообразном и сбалансированном рационе, если организмом не усваивается часть полезных веществ.

В зависимости от причин, вызвавших заболевание, различают:

1. Первичный гиперпаратиреоз — причиной нарушений являются заболевания щитовидной железы. Чаще всего это наследственные нарушения, которые диагностируются в раннем возрасте.
2. Вторичный — появляется как ответ организма на длительную нехватку кальция, вызванного скудностью пищи или недостатком витамина Д. Другой причиной вторичного гиперпаратиреоза являются заболевания костной ткани или органов пищеварения, а также когда почки слишком быстро выводят кальций из тела.
3. Третичный — появляется только при длительном течении вторичного гиперпаратиреоза, который без должного лечения провоцирует появления в паращитовидных железах аденомы.

Кроме настоящего заболевания, вызванного нарушениями в щитовидной железе, существует псевдогиперпаратиреоз, вызванный выработкой вещества, сходного по функциям с паратгормоном. Появляется такое заболевания из-за злокачественных опухолей, вырабатывающих это вещество. При этом новообразования поражают другие железы в теле, и напрямую не воздействуют на секрецию паратгормона.

Симптомы

Гиперпаратиреоз, симптомы которого не являются специфичными на ранних стадиях, а в некоторых случаях болезнь проходит без значительных проявлений. Поэтому нарушение редко диагностируется в лёгкой форме, если нет значительных изменений в тканях щитовидки.

На ранних стадиях появляются:

• Головная боль и ухудшение когнитивных функций.
• Повышенная утомляемость.
• Снижение тонуса мышц, что приводит к трудностям с передвижением, особенно тяжело пациенту подниматься по лестнице, даже на небольшую высоту.
• Ухудшение в эмоциональной сфере, появление признаков неврастении, а иногда и депрессии. У людей со сниженным иммунитетом, а также у детей и пожилых, могут появиться психические расстройства, которые невозможно объяснить генетической предрасположенностью или внешним воздействием.
• Изменения цвета кожи на бледный, а при длительном нарушении, она приобретает землистый оттенок.
• Изменение походки, которая становится переваливающейся «утиной», из-за снижения тонуса мышц таза или изменения в костной структуре бёдер.

На поздней стадии возникают нарушения в костной ткани:

1. Остеопоротические — развивающееся снижение костной массы, а также нарушения её структуры.
2. Фиброзно-кистозный остеит — воспаление в костях, приводящих к появлению кистозных опухолях.

Из-за нарушения костной структуры, у больных часто возникают переломы, при обычных движениях, которые не являются травмоопасными. Так, человек может сломать руку или ногу, находясь в постели. При этой стадии заболевания возникают болевые ощущения без чёткой локализации, и чаще всего их характеризуют как «ломит кости». Переломы, появившиеся в этой стадии, доставляют меньше болезненных ощущений, чем у здорового человека, но при этом они хуже заживают, и чаще сопровождаются осложнениями. Сломанные кости нередко срастаются неправильно, из-за чего происходит деформация конечностей.

Проблемы с костной структурой вызывают не только переломы, но и изменения в позвоночнике, из-за чего человек может стать ниже ростом или у него резко испортится осанка. Частым случаем является нарушение целостности зубов, при которой они начинают шататься, из-за нарушений в альвеолярной кости и тканях дёсен. Часто в таких случаях даже здоровые коренные зубы начинают выпадать.

Гиперпаратиреоз, симптомы которого являются неспецифичными, называется висцеропатическим. Он встречается очень редко. Этот случай болезни развивается постепенно, из-за чего возникают сложности с диагностикой. Изначально у человека появляются признаки интоксикации, часто повторяющиеся рвота или диарея, повышенный метеоризм, а также снижения аппетита и быстрая потеря массы тела.

В ЖКТ могут появляться язвы, которые сопровождаются кровотечениями, при этом лечение слизистой малоэффективно, из-за чего возникают частые обострения и рецидивы. Возможно поражение поджелудочной железы, печени или жёлчного пузыря. А также часто регистрируют увеличение количества выделяемой мочи больше суточной нормы, из-за чего у больных появляется постоянная жажда, которую невозможно утолить. При развитии болезни в тканях почек откладываются соли кальция, что вызывает их изменение, а со временем и почечную недостаточность.

Диагностика

Вначале заболевание не имеет специфических симптомов, из-за чего его трудно диагностировать. Но существует ряд общих анализов, которые могут показать увеличение содержания кальция в организме:

1. Общий анализ мочи — жидкость становится более щелочной, при этом в ней встречаются соли кальция, а также увеличивается количество фосфора. Иногда в моче встречается белок, что свидетельствует о воспаление в почках. При этом плотность выделений снижается, но увеличивается их количество.
2. Биохимический анализ крови — позволяет узнать состав крови, точно определить нарушение пропорций. При гиперпаратиреозе количество общего и ионизированного кальция в крови увеличено, а фосфора снижено.

Специфические анализы:

1. Хемилюминесцентный иммуноанализ — забор венозной крови для определения количества паратгормона.
2. УЗИ щитовидной железы — позволяет определить изменения в тканях, а также обнаружить нарушения в лимфоузлах.
3. Рентгенография, КТ или МРТ — проводят как в области шеи, так и конечностей, если пациент жалуется на боли, неожиданные переломы, или изменение подвижности.
4. Сцинтиграфия железы — даёт возможность определить насколько нормально расположены паращитовидные железы, а также, какие ткани входят в их состав, есть ли патологические изменения, и как орган функционирует.

Кроме общих и специфических анализов, врач может назначить дополнительные исследования, чтобы выявить причину заболевания. Это особенно важно, если болезнь носит вторичный характер.

Лечение

При обнаружении гиперпаратиреоза лечение должно быть комплексное, оно будет зависеть от первопричины заболевания. Из-за того, что часто присутствуют опухоли или другие нарушения структуры щитовидной железы, оптимальным считается сочетание хирургического вмешательства и медикаментозной терапии.

При первичной постановке диагноза гиперпаратиреоз, клинические рекомендации врачей чаще всего содержат удаление опухоли или дисплазии паращитовидных желёз. Если размер изменённых тканей небольшой, то используется специальное эндоскопическое оборудование, которое уменьшает вмешательство в организм, что благотворно влияет на скорость выздоровления.

Кроме этого, врачи назначают разные меры, способствующие уменьшению кальция в крови. Для этого внутривенно могут вводить раствор хлорида натрия, а также назначить фуросемид, хлорид калия и раствор глюкозы 5%. Но такие меры необходимы только при слишком высоком содержании кальция, которое может спровоцировать криз. При этом увеличивается нагрузка на почки, поэтому все медикаменты необходимо принимать только под надзором врача, чтобы снизить вероятность патологических изменений.

Если заболевание вызвано злокачественными опухолями, то после их удаления проводится курс лучевой или химиотерапии, подобранный индивидуально, в зависимости от протекания болезни.

Если болезнь диагностирована на ранних стадиях, и в организме отсутствуют серьёзные хронические заболевания, то прогноз лечения довольно благоприятный. Когда же болезнь начала поражать костную ткань, но не зашла слишком далеко, терапия занимает от 4 до 24 месяцев. Более тяжёлым случаем считается поражение почек, из-за патологических изменений в органах.

У заболевания гиперпаратиреоз, симптомы и лечение у женщин не отличается от тех, что характерны для мужчин, но из-за неустойчивого гормонального фона, железы внутренней секреции более подвержены изменениям. Поэтому половозрелым женщинам важно следить за здоровьем щитовидной железы и регулярно проверять количество кальция в крови.