Кларитромицин и азитромицин — в чем разница и что лучше выбрать. Азитромицин или кларитромицин что лучше Применение азитромицина при беременности, кормлении грудью и у грудных детей

Макролиды , линкосамиды и стрептограмины (MLS-антибиотики) представляют собой химически неродственные антибиотики, обладающие сходным механизмом действия и антимикробной активностью с подобным профилем резистентности. Они обратимо связываются с рибосомной субъединицей 50S, блокируя транслокацию. MLS-антибиотики принято рассматривать как бактериостатические антибиотики, они бактерицидны против специфических изолятов. Основной механизм приобретенной резистентности состоит в специфической мутации рибосомной РНК субъединицы 50S. Резистентность к одному из членов класса MLS не обязательно сопровождается резистентностью к другим.

Макролиды имеют макроциклическое лактоновое кольцо. Прототипом макролида служит эритромицин, представленный различными солями. В последние годы в США введены в клиническую практику новые макролиды, в том числе кларитромицин, азитромицин и диритромицин. В Европе и Азии доступны другие макролиды. Их обычно принимают перорально, хотя существуют лекарственные формы эритромицина и азитромицина, предназначенные для в/в введения, а для лечения аспе vulgaris используют лосьон с эритромицином. Макролиды метаболизируются в печени и не проникают в СМЖ в количествах, достаточных для создания терапевтических концентраций.

Эритромицин активен против стрептококков, стафилококков, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella и Chlamydia. Эритромицин и диритромицин обладают ограниченной активностью против Н. influenzae, однако кларитромицин и азитромицин значительно эффективнее против этого микроорганизма. Макролиды не действуют на Enterobacteriaceae, P. aeruginosa или Mycoplasma hominis.

Макролиды используют прежде всего для лечения инфекций дыхательных путей. Кроме того, макролиды можно применять вместо пенициллина при стрептококковом фарингите, особенно у пациентов с аллергией к пенициллину.

Макролиды являются лекарствами выбора в терапии пневмонии, т.к. они активны против пневмококков, С. pneumoniae, M. pneumoniae и Legionella. В случаях, когда инфекция может быть вызвана Haemophilus influenzae, предпочтительнее применять кларитромицин или азитромицин.

Эритромицин - лекарство выбора для лечения коклюша, болезни легионеров, инфекции, вызываемой Chlamydia trachomatis (во время беременности, когда тетрациклины противопоказаны), и так же эффективно, как и пенициллин, устраняет состояние носительства при дифтерии. Эритромицин с таким же успехом, как и тетрациклин, используют при лечении инфекций, вызываемых М. pneumoniae, применяют при энтерите, возбудителем которого является С. jejuni, и может быть использован вместо бета-лактамов при умеренно выраженных инфекциях кожи и мягких тканей (S. pyogenes и S. aureus).

Кларитромицин и азитромицин

Кларитромицин и азитромицин более активны против некоторых патогенов, чем эритромицин. Кларитромицин и азитромицин (но не диритро-мицин) активнее эритромицина по отношению к Н. influenzae и больше подходят как средство эмпирической терапии инфекций дыхательных путей, если возможным патогеном является Н. influenzae.

И кларитромицин , и азитромицин активны против комплекса Mycobacterium avium - важного патогена у больных . Кларитромицин полезен для борьбы с большинством других, нетуберкулезных микобактерий. Он также очень активен против Helicobacter pylori и является компонентом комплекса препаратов, обычно применяемых для политерапии язвы двенадцатиперстной кишки, вызываемой Н. pylori. Азитромицин действует на Chlamydia trachomatis и является единственным лекарственным препаратом, с помощью которого можно излечить вызываемый этим патогеном уретрит и цервицит при однократном применении.

Кларитромицин ® – это четырнадцатичленный макролид, который является полусинтетическим производным .

Кларитромицин ® связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом бактериальной клетки и ингибирует биосинтез белка. Активен в отношении внутриклеточных возбудителей.

Препарат превосходит эритромицин по фармакокинетическим и антибактериальным свойствам. Антибиотик стабилен в кислой среде. При пероральном приёме всасывается достаточно быстро. Cmax достигается примерно через 2,5 часа.
Кларитромицин назначают при инфекционных поражениях верхних и нижних дыхательных путей, неэпителиальных внескелетных тканей, кожных покровов, зубочелюстной системы. Кларитромцин ® принимается при микобактериальных инфекциях и назначается для лечения инфекционных процессов у пациентов с вирусом иммунодефицита.

ЛС используется в первой линии эрадикации хеликобактер пилори. Антибиотик вызывает побочные эффекты со стороны нервной системы, пищеварительного тракта и органов кроветворения. Оригинальный препарат кларитромицин оказывает влияние на органы чувств. Антибиотик противопоказан детям до 12 лет и больным с гиперчувствительностью хотя бы к одному компоненту в составе.

Биноклар ®

Активен в отношении грам+ (стафилококки, стрептококки), грам- (гемофильная палочка, гемофилюс, гонококк, легионелла пневмофила, кампилобактер еюни) чужеродных агентов, а также анаэробов (бактероиды, клостридии, пептострептококки). Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность достигает 50 процентов. Период полувыведения около 4 часов.

Клабакс ®

Является полусинтетическим макролидом последнего поколения. Клабакс эффективен в лечении тонзиллита, воспаления лёгких, фурункулёза. Антибиотик принимают по 250 мг два раза в сутки, при тяжело протекающих инфекциях дозировку увеличивают в 2 раза. Курс лечения составляет от 1 до 2 недель.

Клабакс ОД ®

Основное действующее вещество –кларитромицин. Препарат эффективен при инфекциях респираторного тракта, ЛОР-органов, кожных покровов, мочеполового тракта, ЖКТ и т.д.

Клабакс ОД ® запрещено принимать одновременно с некоторыми антигистаминными и серотонинергическими средствами, а также нейролептиками. ЛС противопоказано при тяжёлых патологиях почек и печени, а также пациентам с порфириновой болезнью.

Кларбакт ®

Также влияет на синтез белка патогенных микроорганизмов. Активен в отношении всех микобактерий, кроме Палочки Коха.

Кларбакт ® абсорбируется быстро. Приём пищи замедляет всасывание. Продолжительная антибиотикотерапия чревата развитием суперинфекции (кандидоз). Антибиотик проникает в женское молоко, поэтому лечение лактирующих женщин возможно при отмене грудного вскармливания.

Кларитросин ®

Выпускается в виде таблеток жёлтого цвета, покрытых плёночной оболочкой. Медикамент принимают перорально независимо от приёма пищи.

Кларитросин ® назначают при воспалениях слизистой оболочки бронхов, лимфоидной ткани глотки, нёбных миндалин, придаточных пазух носа, нозокомиальной пневмонии, волосяного фолликула и инфекциях ротовой полости. ЛС принимается для предотвращения рецидива язвенной болезни.

Клацид ®

Лекоклар ®

Лекоклар ® не стоит назначать детям до шести месяцев, так как данных об его эффективности и безопасности в этом возрасти недостаточно. Антибиотик противопоказан при гепатитах в анамнезе.

Имеет широкий спектр действия, включающий как грамположительные (стафилококки, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу; стрептококки, пневмококки, клостридии, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae), так и грамотрицательные микроорганизмы (гонококки, гемофильная и коклюшная палочки, бруцеллы, легионеллы), микоплазмы, хламидии, спирохеты, риккетсии.

Устойчивы к эритромицину грамотрицательные палочки: кишечная, синегнойная, а также шигеллы, сальмонеллы и др.

Показания:
Бактериальные инфекции: дифтерия (в т.ч. дифтерийное носительство), коклюш (в т.ч. профилактика заболевания у чувствительных лиц, подвергшихся риску заражения), трахома, бруцеллез, болезнь легионеров, скарлатина, амебная дизентерия, гонорея; конъюнктивит новорожденных, пневмония у детей и мочеполовые инфекции у беременных, вызванные Chlamydia trachomatis; первичный сифилис (у пациентов с аллергией к пенициллинам), неосложне.
тельными к препарату возбудителями; профилактика обострений стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит) у больных ревматизмом, инфекционных осложнений при стоматологических вмешательствах у больных с пороками сердца. Является антибиотиком резерва для лечения бактериальных инфекций, вызванных штаммами грамположительных возбудителей (в частности стафилококками), устойчивыми к пенициллину. При тяжелых формах инфекционных заболеваний, когда прием препарата внутрь малоэффективен или невозможен, прибегают к в/в введению растворимой формы эритромицина - эритромицина фосфата. Эритромицин в свечах назначают в случаях, когда приём внутрь затруднен.

Rp.:Erythromycini 0,25

D.t.d. N.20 in tab.

S.По 2 таблетки 4 раза в сутки.

В течение 14 дней

При легионеллёзе.

Азитромицин (сумамед)

В больших концентрациях оказывает бактерицидное действие в отношение грамположитель.
oniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi. Не активен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

Показания:

Инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов, вызванные чувствительной микрофлорой: ангина, синусит, тонзиллит, средний отит; скарлатина; инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальные и атипичные пневмонии, бронхит; инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы; инфекции урогенитального тракта: гонорейный и негонорейный уретрит и/или цервицит; болезнь Лайма (боррелиоз).

Rp.:Azithromycini 0,25

D.t.d. N.10 in caps.

S.В первый день по 1 капсуле

утром и вечером, со 2-ого по

5-ый день по 1 капсуле 1 раз

в день. При инфекциях

верхних и нижних отделов

дыхательных путей.

Рокситромицин (рулид)

К препарату чувствительны: Streptococcii группы А и В, в т.ч. Str. pyogenes, Str. agalactiae, Str. mitis, saunguis, viridans, Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis; Branhamellacatarrhalis; Воrdetella pertussis; Listeria monocytogenes; Corynebacterium diphtheriae; Clostridium; Mycoplasma pneumoniae; Pasteurella multocida; Ureaplasma urealyticum; Clamydia trachomatis, pneumoniae и psittaci; Legionella pneumophila; Campylobacter; Gardnerella vaginalis. Непостоянно чувствительны: Наеmophilus influenzae; Bacteroides fragilis и Vibrio cholerae. Устойчивы: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter.

Показания:

Лечение чувствительных к препарату инфекций верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочеполового тракта (включая инфекции, передающиеся половым путем, кроме гонореи), инфекции в одонтологии (бронхит, пневмония, ангина, скарлатина, отит, синусит, дифтерия, коклюш, трахома, бруцеллез, болезнь легионеров и др.). Профилактика менингококкового менингита у лиц, находившихся в контакте с заболевшим.

Rp.:Tab. Roxithromycini 0,15 N.20

D.S. По 1 таблетке 2 раза в

сутки, уторм и вечером до

еды.

alexmed.info

В настоящее время наблюдается возросший интерес к применению макролидов в клинической и амбулаторной практике при терапии инфекций в пульмонологической и оториноларингологической практике. Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространенными внебольничными инфекциями, в частности, с синуситом, отитом, внебольничной пневмонией; при этом они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МАКРОЛИДОВ

На состоявшемся в июне 2006 г. в Лиссабоне XII Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям и антимикробной химиотерапии на обсуждение была выдвинута привлекательная своей практической направленностью клинико-фармакологическая классификация макролидов. Предлагается разделить антибиотики этого класса на 2 группы согласно их внутриклеточной фармакодинамике. Препараты первой группы проникают внутрь лейкоцитов быстрее, медленнее высвобождаются в очаге инфекции, но что принципиально важно - они задействуют только фагоцитирующие клетки, в отличие от антибиотиков второй группы. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют эти антибиотики в очаг инфекции. В частности, азитромицин обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо; в зависимости от числа содержащихся в нем атомов углерода различают 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды.

К общим свойствам макролидов относятся: преимущественно бактериостатическое действие; активность против грам(+) кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы); низкая активность против H. influenzae; высокие концентрации внутри клеток; низкая токсичность; отсутствие перекрестной аллергии с бетта-лактамами.

Спектр антимикробной активности макролидов охватывает практически все респираторные бактериальные патогены, включая атипичные микроорганизмы, природно-устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Для всех макролидов характерно преимущественно бактериостатическое действие, активность против грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы), высокие концентрации в тканях, низкая токсичность, отсутствие перекрестной аллергии с бетта-лактамами. Макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (он обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Макролиды относятся к «тканевым» антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Препараты группы макролидов проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов.

Современные макролиды, в отличие от других антимикробных препаратов, обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный «взрыв» - образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани. Взаимодействуя с полиморфноядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10. Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной ее секрецией. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов). Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение - в макрофагах после приема первой дозы азитромицина.

ЭРИТРОМИЦИН И КЛАРИТРОМИЦИН

Познакомимся теперь подробнее с представителями этого класса препаратов.

До сих пор широко применяется эритромицин - первый природный макролид, действует на гeмолитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки, внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), возбудители коклюша, дифтерии. При приеме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ. Применяется при стрептококковых инфекциях у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки).

Эритромицин можно применять для плановой «стерилизации» кишечника перед оперативными вмешательствами, при кампилобактериозе, внебольничной пневмонии, дифтерии, коклюше, периодонтите, инфекциях кожи и мягких тканей, хламидийной инфекции, микоплазменной инфекции, легионеллезе. Эритромицин применяется внутрь - по 0,25-0,5 г каждые 6 ч за 1 ч до приема пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8-12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Внутривенно капельно по 0,5-1,0 г каждые 6 ч. Антимикробная активность олеандомицина меньше, чем эритромицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому препарат назначают очень редко.

Кларитромицин - полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину. В отличие от эритромицина кларитромицин имеет активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышена активность против Н. influenzae; наиболее активный макролид против H. Pylori; действует на атипичные микобактерии; лучше переносится; не назначается детям до 6 мес., беременным и кормящим грудью.

Также современным препаратом группы макролидов является азитромицин. В отличие от эритромицина азитромицин активен в отношении H. influenzae (включая продуцирующие бета-лактамазы).

ВЫГОДНОЕ ОТЛИЧИЕ АЗИТРОМИЦИНА

Азитромицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и мн. др.; анаэробных бактерий: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, а также в отношении Treponema pallidum.

Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина - это ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. При приеме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций - в 30-50, а по некоторым данным, в 100 раз больше, чем в сыворотке. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что позволяет его использовать без видимых опасений.

По способности проникать через гистогематические барьеры азитромицин превосходит бета-лактамы и аминогликозиды. Строение молекулы антибиотика обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48-60 часов в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его один раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7-10 и более суток после завершения 3-5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе. Несомненным преимуществом азитромицина по сравнению с другими макролидами является существенно большая устойчивость к действию соляной кислоты желудочного сока, а отсутствие ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 обеспечивает низкую вероятность лекарственных взаимодействий.

НАКАПЛИВАЕТСЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО В ЛИЗОСОМАХ

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде, окружающей лизосомы, которая имеет значение рН ниже 7 единиц.

Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях, и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Показаниями к применению азитромицина являются инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит), инфекции нижних дыхательных путей (НДП) (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе, скарлатина. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей азитромицин назначают по 500 мг (2 капс.) в сут в течение 3 дней; курсовая доза - 1,5 г. При инфекциях кожи и мягких тканей назначают 1 г (4 капс.) в 1-й день, далее - по 500 мг (2 капс.) ежедневно со 2 по 5-й день; курсовая доза - 3 г. При остром неосложненном уретрите или цервиците назначают однократно 1 г (4 капс.).

При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г (4 капс.) в 1-й день и по 500 мг (2 капс.) ежедневно со 2-го по 5-й день (курсовая доза - 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter Pylori, назначают по 1 г (4 капс.) в сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Детям старше 12 лет при инфекциях ВДП и НДП, кожи и мягких тканей препарат назначают из расчета 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг) или в первый день - 10 мг/кг, затем 4 дня - по 5-10 мг/кг/сут. Детям при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей азитромицин в форме суспензии назначают из расчета 10 мг/кг массы тела в течение 3 дней.

16-ЧЛЕННЫЕ МАКРОЛИДЫ

Спирамицин - один из первых природных 16-членных макролидов. Особенности: активен против некоторых пневмококков и Streptococcus pyogenes, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии, биодоступность (30-40%) не зависит от приема пищи, создает более высокие и стабильные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т равен 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС. Показания к применению: инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, хламидийная инфекция, микоплазменная инфекция, токсоплазмоз, криптоспоридиоз.

Мидекамицин - природный 16-членный макролид. По спектру активности и другим свойствам сходен со спирамицином (но не действует на простейшие). Показаниями к его применению являются инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП (обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, микоплазменная инфекция.

Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином. Показаниями к его применению являются инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит), инфекции НДП, кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МАКРОЛИДОВ

14-членные макролиды снижают активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4, поэтому замедляют печеночный метаболизм многих ЛС (табл. 26-11). 15- и 16-членные макролиды слабо или практически не влияют на активность микросомальных ферментов. При одновременном применении азитромицина и антацидов (алюминий- и магнийсодержащих) замедляется всасывание азитромицина. Этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина. При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагулянтного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени. Сочетанное применение азитромицина и дигоксина повышает концентрацию последнего. При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счет торможения метаболизма в печени. При сочетании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Биодоступность дигоксина на фоне приема эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой.

Среди нежелательных реакций на эритромицин можно выделить диспептические и диспепсические явления (у 20-30% пациентов) - обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие), пилоростеноз у новорожденных детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16-членные макролиды - спирамицин, мидекамицин). Аллергические реакции при применении макролидов развиваются очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии).

При одновременном применении азитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином отмечается усиление токсического действия последних (вазоспазм, дизестезия). Совместное назначение триазолама и азитромицина снижает клиренс и усиливает фармакологическое действие триазолама. Азитромицин замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические средства, теофиллин и другие ксантиновые производные) - за счет ингибирования азитромицином микросомального окисления в гепатоцитах. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлорамфеникол - усиливают. Фармацевтически азитромицин несовместим с гепарином.

НА ПЕРВОМ ПЛАНЕ В ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Макролиды сохраняют активность в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло их на первый план при лечении инфекций ВДП и НДП. Препараты макролидов широко применяются при лечении внебольничной пневмонии, инфекционно-зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких, инфекциях в оториноларингологической практике (антибактериальной терапии острого и хронического тонзиллита, острого бактериального синусита, отита, фронтита). Многие авторы отмечают предпочтительное использование азитромицина в терапии данной патологии.

У госпитализированных больных рекомендовано проводить комбинированную антибактериальную терапию, особенно при тяжелом течении, что подтверждено многими клиническими наблюдениями. Так, когортное исследование на 1391 пациенте с внебольничной пневмонией различной этиологии показало, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии бета-лактамом (ОР 2; 95% ДИ 1,24-3,23). В другом исследовании установлено, что комбинация бета-лактам + макролид эффективнее, чем бета-лактам + хинолон (смертность 4,9% и 15,0% соответственно) .

Многоцентровое рандомизированное исследование лечения внебольничной пневмонии показало одинаковую клиническую эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином (внутривенные инфузии антибиотика с переходом на прием внутрь; n=202) и ступенчатой монотерапии цефуроксимом (n=105) и в комбинации с эритромицином (n=96). Выздоровление и улучшение состояния пациентов в первой группе составило 77%, во второй группе - 74%. Преимущества азитромицина заключались в сокращении средней продолжительности лечения (8,6 и 10,3 дня соответственно), и меньше отмечалось побочных эффектов.

Поскольку азитромицин обладает клинически значимой активностью против H. influenzae, он имеет приоритет при лечении острого бронхита, обострения хронической обструктивной болезни легких у пациентов молодого возраста без серьезных сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости . Но у пациентов старше 60 лет и/или страдающих сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, поэтому требуется комбинированная терапия, вариантом которой является сочетание современных макролидов (например азитромицина) с цефалоспоринами III поколения или ингибиторозащищенными пенициллинами.

У пациентов моложе 60 лет без сопутствующей патологии при монотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии таблетированным азитромицином сроки лечения могут быть сокращены до трех дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг. При остром среднем отите общепринятая продолжительность антибактериальной терапии, которая показана при отсутствии положительной динамики в течение 24-72 ч наблюдения, составляет 10 дней. При остром стрептококковом тонзиллите, отите 5-дневный курс азитромицина обеспечивает эрадикацию S. pyogenes и H. influenzae при сокращении стандартных сроков лечения в 2 раза.

Применение азитромицина при остром бактериальном синусите и терапии острого трахеобронхита и инфекционно-зависимом обострении хронической обструктивной болезни легких в течение 3 дней (по 500 мг в сутки) позволяет достичь такой же клинической эффективности, как при лечении амоксициллином/клавуланатом в течение 10 и 5-10 дней (по 650 мг 3 раза в сутки); при этом сокращается число побочных эффектов.

Итак, современные макролиды, в первую очередь азитромицин, занимают ведущие позиции в лечении респираторных бактериальных инфекций благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, адекватному антимикробному спектру, наличию иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, безопасности и экономической выгоде при применении. Отличительной особенностью азитромицина является пролонгированная фармакокинетика (Т1/2 в зависимости от дозы составляет 48-60 часов) и способность накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8-12 суток после завершения 3-5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе, что согласуется с общей тенденцией сокращения сроков антимикробной терапии не в ущерб качеству лечения. Препараты этой группы имеют небольшое количество нежелательных реакций в сравнении со многими другими антибиотиками, а также позитивными неантибиотическими эффектами, что важно при использовании их в пульмонологической, оториноларингологической, геронтологической практике. Некоторые макролиды (эритромицин, азитромицин и др.) могут быть использованы для лечения различных инфекций в период беременности и лактации. Кроме того, антибиотики этой группы демонстрируют хорошие клинико-экономические результаты при наиболее распространенных инфекциях.

Источник: www.medvestnik.ru

pharmacology.by

Макролиды (эритромицин, кларитромицин и азитромицин)[править]

Историческая справка[править]

Эритромицин был обнаружен в 1952 г. Мак-Гиром и его сотрудниками в продуктах метаболизма Streptomyces erythreus. Этот микроорганизм был выделен из пробы почвы, взятой на Филиппинах. Кларитромицин и азитромицин - полусинтетические производные эритромицина (Alvarez- Elcoro and Enzler, 1999).

Химические свойства[править]

Макролиды получили свое название благодаря макроциклическому лактонному кольцу (14-членному у эритромицина и кларитромицина и 15-членному у азитромицина), с которым соединен по крайней мере один остаток дезоксисахара. Кларитромицин отличается от эритромицина метальной группой, замещающей водород гидроксильной группы в положении 6, а у азитромицина в состав лактонного кольца входит дополнительный атом азота с присоединенной к нему метильной группой. Благодаря этим структурным отличиям азитромицин и кларитромицин более стабильны в кислой среде, лучше проникают в ткани и обладают более широким спектром действия. Химические формулы макролидов следующие:

Антимикробная активность[править]

Эритромицин обычно оказывает бактериостатический эффект, но в высоких концентрациях на высокочувствительные микроорганизмы может действовать бактерицидно. In vitro эритромицин наиболее активен в отношении аэробных грамположительных кокков и палочек (Steigbigel, 2000). МПК для чувствительных штаммов Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae колеблется от 0,015 до 1 мкг/мл. Однако число устойчивых к эритромицину штаммов стрептококков растет. Механизм устойчивости одинаков для всех макролидов, поэтому такие штаммы перекрестно устойчивы и к другим препаратам этой группы. Вследствие широкого применения макролидов доля устойчивых к ним штаммов Streptococcus pyogenes может достигать 40% (Seppala et al., 1997; Esposito et al., 1998). У Streptococcus pneumoniae распространенность устойчивости к макролидам особенно велика среди пенициллиноустойчивых штаммов и составляет 60% по сравнению с 5% среди пенициллиночувствительных штаммов (Thomsberry et al., 1997; Thomsberry et al., 1999). МПК эритромицина для зеленящих стрептококков составляет 0,06-3,1 мкг/мл.

К эритромицину чувствительны некоторые стафилококки, но МПК для них колеблется в широких пределах (для Staphylococcus epidermidis - от 8 до более чем 32 мкг/мл, для Staphylococcus aureus - от 0,12 до более чем 128 мкг/мл). Больничные штаммы Staphylococcus aureus часто устойчивы к макролидам; кроме того, Staphylococcus aureus может приобрести устойчивость в ходе лечения. Устойчивые к макролидам штаммы Staphylococcus aureus проявляют перекрестную устойчивость к клиндамицину (Fass, 1993). К эритромицину чувствительны многие грамположительные палочки: МПК для Clostridium perfringens составляет 1 мкг/мл, для Corynebacterium diphtheriae - 0,2-3 мкг/мл, для Listeria monocytogenes - 0,25-4 мкг/мл.

На большинство энтеробактерий эритромицин не действует, но проявляет активность в отношении других грамотрицательных микроорганизмов. In vitro он умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae (МПК 1-32 мкг/мл) и Neisseria meningitidis (МПК 0,4-1,6 мкг/мл), высокоактивен в отношении большинства штаммов Neisseria gonorrhoeae (МПК0,12-2 мкг/мл; Ste-igbigel, 2000). Кроме того, он действует на Pasteurella mul-tocida, Borrelia spp. и Bordetella pertussis. Штаммы Bacteroides fragilis часто устойчивы к эритромицину (МПК 2-32 мкг/мл), a Campylobacter jejuni - чувствительны (МПК 0,5-4 мкг/мл). Эритромицин эффективен при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae (МПК 0,004-0,02 мкг/мл) и Legionella pneumophila (МПК 0,01-2 мкг/мл). Для большинства штаммов Chlamydia trachomatis МПК составляет 0,06-2 мкг/мл. In vitro к эритромицину чувствительны и некоторые атипичные микобактерии, включая Mycobacterium scrofulaceum. Чувствительность Mycobacterium kansasii и Mycobacterium avium-intracellulare колеблется (Molavi and Weinstein, 1971). Mycobacterium fortuitum устойчива к эритромицину.

Кларитромицин немного активнее эритромицина в отношении чувствительных к последнему штаммов стрептококков и стафилококков, умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Кроме того, кларитромицин хорошо действует на Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp., Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium leprae (Chan et al., 1994).

Азитромицин в целом менее активен, чем эритромицин, в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, энтерококки), но немного сильнее, чем эритромицин и кларитромицин, действует на Haemophilus influenzae и Campylobacter spp. (Peters et al., 1992). Азитромицин высокоактивен в отношении Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida. Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae. Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Fuso-bacterium spp. и Neisseria gonorrhoeae.

Микроорганизм считается чувствительным к новым макролидам (кларитромицину и азитромицину), если МПК для него не превышает 2 мкг/мл. Исключение составляет Haemophilus influenzae: МПК для чувствительных к кларитромицину штаммов не превышает 8 мкг/мл, а МПК для чувствительных к азитромицину штаммов -4 мкг/мл.

Азитромицин и кларитромицин активнее эритромицина в отношении Mycobacterium avium-intracellulare. Новые макролиды действуют также на некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Plasmodium spp.).

Механизм действия[править]

Макролиды - бактериостатические антибиотики, подавляющие синтез белка путем обратимого связывания с 505-субъединицей рибосом (рис. 47.3; Brisson-Noel et al., 1988). Макролиды действуют на ту же мишень, что и хлорамфеникол, конкурентно ингибируя его связывание с рибосомами (рис. 47.2). Изменение 50S-субъединицы рибосом вследствие мутации, нарушающее связывание макролидов с мишенью, приводит к развитию лекарственной устойчивости. В отличие от хлорамфеникола, препятствующего образованию пептидной связи, макролиды действуют на этапе транслокации - переноса вновь синтезированной молекулы пептидил-тРНК изаминоацильногоучастка рибосомы в пептидильный участок.

Грамположительные бактерии накапливают почти в 100 раз больше эритромицина, чем грамотрицательные.

В щелочной среде антимикробная активность препарата гораздо выше, вероятно потому, что в неионизированной форме, преобладающей при высоком pH, он значительнолучше проникает в бактериальные клетки (Sabath etal., 1968; Vogel et al., 1971).

Приобретенная устойчивость к макролидам обусловлена тремя основными механизмами:

• активным выведением препарата из клетки (у стафилококков переносчик кодируется геном mrsA, у Streptococcus pyogenes-геном mefA, у Streptococcus pneumoniae - геном mefE),

• уменьшением сродства рибосом к препарату, обусловленным их метилированием под действием индуцируемого или конститутивного фермента метилтрансферазы (этот фермент кодируется генами егтА, егтВ и егтС)

• гидролизом макролидов эстеразами энтеробактерий (Barth61dmy et al., 1984).

Второй механизм, опосредуемый генами егт, обусловливает устойчивость не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам (фенотип MLSB). Все эти препараты действуют наоднуиту же мишень, метилирование которой приводит к формированию устойчивости. Существует еще один механизм устойчивости к макролидам, обнаруженный у Bacillussubtilis, Campylobacter spp. и грамположительных кокков. Он обусловлен хромосомными мутациями, изменяющими строение белка 508-субъединицы рибосом.

Фармакокинетика[править]

Всасывание[править]

Эритромицин в виде основания всасывается в ЖКТ в достаточной мере, но не полностью; всасывание происходит в верхних отделах тонкой кишки. В кислой среде препарат разрушается, поэтому его выпускают в виде таблеток в кислотоустойчивой оболочке, растворяющейся в двенадцатиперстной кишке, или в виде капсул, содержащих покрытые такой оболочкой гранулы. При приеме пищи pH содержимого кишечника снижается, и всасывание препарата замедляется. После приема внутрь в дозе 250 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина достигается через 4 ч и составляет всего лишь 0,3-0,5 мкг/мл, а после приема внутрь в дозе 500 мг - 0,3-1,9 мкг/мл. Эфиры эритромицина - стеарат, эстолат и этилсукцинат - более устойчивы в кислой среде и лучше всасываются, в особенности эритромицина эстолат (прием пищи почти не влияет на его биодоступность). После приема внутрь эритромицина эстолата максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч; при дозе 250 мг она составляет примерно 1,5 мкг/мл, а при дозе 500 мг -4 мкг/мл. При этом на долю неактивного эфира приходится 65-80%, то есть фактическая концентрация активного препарата примерно такая же, как и при приеме внутрь эритромицина в виде основания. Другой эфир, эритромицина этилсукцинат, тоже хорошо всасывается. После приема внутрь в дозе 500 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина этилсукцината достигается через 1-2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (концентрация активного препарата - 0,5 мкг/мл).

Для в/в введения эритромицин выпускают в виде лак-тобионата и глюкогептоната. Сывороточная концентрация препарата при в/в введении выше, чем при приеме внутрь. Спустя 1 ч после введения в дозе 500-1000 мг она составляет около 10 мкг/мл.

Кларитромицин быстро всасывается после приема внутрь, но в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому его биодоступность составляет лишь 50-55%. Максимальная концентрация достигается примерно через 2 ч. Обычные (не длительного действия) препараты кларитромицина можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи. Препарат длительного действия принимают во время еды (1 г 1 раз в сутки), чтобы увеличить биодоступность. При приеме в дозе 500 мг каждые 12 ч максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составляет 2-3 мкг/мл и достигается через 2 ч после приема (Fraschini et al., 1993). При приеме таблеток длительного действия (1 г 1 раз в сутки) эта концентрация достигается через 2-4 ч.

Азитромицин быстро всасывается после приема внутрь и проникает во все ткани и биологические жидкости, за исключением СМЖ. При одновременном приеме анта-цидных средств, содержащих гидроксид алюминия и магния, максимальная сывороточная концентрация препарата уменьшается, но биодоступность не снижается. Азитромицин не следует принимать во время еды. После приема насыщающей дозы (500 мг) максимальная сывороточная концентрация препарата составляет око-ло0,4мкг/мл. Если в дальнейшем препарат принимать в поддерживающей дозе 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 сут, максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составит 0,24 мкг/мл. Азитромицин выпускают и для в/в введения. К концу часовой инфузии в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата равна 3-4 мкг/мл.

Распределение[править]

Эритромицин легко проникает в межклеточную жидкость и проявляет антибактериальную активность во всех тканях и биологических жидкостях, за исключением головного мозга и СМЖ. В секрете предстательной железы концентрация эритромицина достигает примерно 40% сывороточной. Концентрация препарата в отделяемом из среднего уха (50% сывороточной) может оказаться недостаточной для лечения среднего отита, вызванного Haemophilus influenzae. Эритромицин на 70-80% связывается с белками плазмы, а эритромицина эстолат - на 96%. Эритромицин проникает через плаценту; его сывороточная концентрация у плода составляет примерно 5-20% сывороточной концентрации у матери. В значительном количестве (50% сывороточной концентрации) препарат обнаруживается в молоке.

Кларитромицин быстро метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина. Оба вещества распределяются по всему организму, достигая высоких концентраций внутри клеток. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в тканях обычно выше, чем в сыворотке, а концентрации в отделяемом из среднего уха превышают сывороточные на 50%. Степень связывания кларитромицина с белками плазмы составляет 40-70% и зависит от сывороточной концентрации препарата.

Фармакокинетические свойства азитромицина уникальны. Он распределяется по всему организму, в высоких концентрациях присутствует в клетках (в том числе в фагоцитах). В результате концентрация препарата в тканях и биологических жидкостях оказывается намного выше, чем в сыворотке. In vivo азитромицин накапливается в фибробластах, из которых, вероятно, легко поступает в фагоциты (McDonald and Pruul, 1991). Степень связывания азитромицина с белками плазмы невелика и, по-видимому, уменьшается с ростом сывороточной концентрации (при низких концентрациях этот показатель составляет 51%).

Элиминация[править]

В активной форме с мочой выводится лишь 2-5% принятого внутрь эритромицина; при в/в введении этот показатель увеличивается до 12-15%. Препарат накапливается в печени и в активной форме выводится с желчью, где его содержание при очень высокой сывороточной концентрации может достигать 250 мкг/мл. Т1/2 составляет примерно 1,6 ч. По некоторым данным, при анурии выведение эритромицина замедляется, но у больных с почечной недостаточностью дозу препарата обычно не снижают. При перитонеальном диализе и гемодиализе препарат выводится незначительно.

В элиминации кларитромицина участвуют почки и печень. В печени он метаболизируется с образованием нескольких метаболитов. Самый важный из них, 14-гидро-ксикларитромицин, обладает антимикробной активностью. При использовании высоких доз кларитромицина его фармакокинетика становится нелинейной, по-видимому, за счет насыщения реакций метаболизма (Chu et al., 1992). Основные пути метаболизма - стереоспеци-фическое гидроксилирование в положении 14 и окислительное N-деметилирование. In vivo при стереоспецифи-ческом гидроксилировании образуются R- и S-изомеры, причем R-изомер обладает более высокой биологической активностью и образуется в большем количестве. Т|/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 3-7 и 5-9 ч. При увеличении дозы Т1/2 растет. В неизмененном виде с мочой выводится от 20 до 40% кларитромицина, в зависимости от дозы и лекарственной формы (таблетки или суспензия для приема внутрь). Еще 10-15% приходится на долю 14-гидроксикларитромицина. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетика кларитромицина меняется. Тем не менее дозу снижают только при тяжелой ХПН (СКФ меньше 30 мл/мин).

Фармакокинетика азитромицина до конца не изучена. Основной путь элиминации - экскреция с желчью; часть препарата превращается в печени в неактивные метаболиты. В неизмененном виде с мочой выводится лишь 12% азитромицина. Длительный Т1/2 (40-68 ч) обусловлен накоплением и связыванием азитромицина в тканях.

Применение[править]

В зависимости от возбудителя и тяжести инфекции доза эритромицина для приема внутрь у взрослых обычно составляет 1-2 г/сут в несколько приемов (как правило, препарат принимают каждые 6 ч). Даже в дозе 8 г/сут внутрь в течение 3 мес эритромицин переносится хорошо. По возможности эритромицин и эритромицина стеарат не следует принимать непосредственно перед едой и сразу после нее (это не касается эритромицина эстолата и эритромицина этилсукцината). У детей суточная доза для приема внутрь составляет 30-50 мг/кг в 4 приема; при тяжелых инфекциях ее можно удвоить. В/м введение не рекомендуется, так как инъекции болезненны. Препараты для в/в введения (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лакгобионат) используют при тяжелых инфекциях, таких, как болезнь легионеров. Обычная доза - 0,5-1 г в/в каждые 6 ч. При лечении эритромицина глюкогептонатом в дозе 1 г в/в каждые 6 ч в течение 4 нед выраженных побочных эффектов не наблюдалось, за исключением тромбофлебита в месте венепункции.

Кларитромицин выпускают в виде таблеток, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Препарат обычно назначают 2 раза в сутки. При легких и среднетяжелых инфекциях у детей старше 12 лет и взрослых разовая доза составляет 250 мг. Если инфекция тяжелая (например, пневмония) или вызвана микроорганизмом, в отношении которого кларитромицин не очень активен (например, Haemophilus influenzae), разовую дозу увеличивают до 500 мг. В клинических испытаниях детям младше 12 лет назначали 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Таблетки длительного действия, содержащие 500 мг кларитромицина, принимают по 2 штуки 1 раз в сутки.

Азитромицин выпускают в виде таблеток, суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Внутрь препарат дают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. При лечении внебольничной пневмонии, фарингита, инфекций кожи и подкожной клетчатки в амбулаторных условиях в первые сутки дают насыщающую дозу, 500 мг, а со 2-х по 5-е сутки - поддерживающую, 250 мг/сут. Для лечения и профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellula-ге, у больных СПИДом применяют более высокие дозы. При этом влечебных целях азитромицин назначают в дозе 500 мг/сут в комбинации с одним или несколькими другими препаратами. Для первичной профилактики этой инфекции азитромицин принимают в дозе 1200 мг I раз в неделю. При неосложненном негонококковом уретрите (предположительно вызванном Chlamydia trachomatis) назначают 1 г азитромицина однократно. В дозе 2 г однократно препарат эффективен при гонорее, нос этой целью его широко не применяют (Centers for Disease Control and Prevention, 1998).

Детям азитромицин назначают в виде суспензии для приема внутрь. При остром среднем отите и пневмонии в первые сутки дают 10 мг/кг (не более 500 мг), а в последующие 4 сут - по 5 мг/кг/сут (не более 250 мг/сут). При ангине и фарингите азитромицин принимают в дозе 12 мг/кг/сут (не более 500 мг/сут) в течение 5 сут.

Микоплазменные инфекции . Эритромицин (500 мг внутрь 4 раза в сутки) снижает продолжительность лихорадки, а при мико-плазменной пневмонии способствует более быстрой нормализации рентгенологической картины (Rasch and Mogabgab, 1965). В случае непереносимости приема внутрь эритромицин вводят в/в. При микоплазменных инфекциях эффективны также другие макролиды и тетрациклины.

Болезнь легионеров. Эритромицин, который ранее был препаратом выбора при пневмонии, вызванной Legionella pneumophila Legionella micdadei и другими представителями Legionella spp,’ сейчас вытеснен азитромицином и фторхинолонами. Азитромицин высокоактивен в отношении легионелл in vitro, накапливается в тканях в больших концентрациях, чем эритромицин удобен в применении (назначается 1 раз в сутки) и лучше переносится (Stout etal., 1998; Gareyand Amsden 1999; Yu, 2000).Доза составляет 500 мг внутрь или в/в в течение 10-14 сут.

Хламидийные инфекции . Все макролиды эффективны при хла-мидийных инфекциях. Азитромицин рекомендуют использовать вместо доксициклина при неосложненном уретрите, эндоцервиците, проктите и эпидидимите (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Основное преимущество азитромицина-однократный прием, обеспечивающий уверенность в соблюдении предписаний врача. При хламидийных инфекциях мочевых путей и половых органов у беременных препаратом выбора служит эритромицин (500 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут). Вместо него можно использовать азитромицин, 1 г внутрь однократно (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Грудным детям с хламилийной пневмонией и хламидийным конъюнктивитом назначают эритромицин (50 мг/кг/сут в 4 приемав течение 10-14 сут), поскольку тетрациклины им противопоказаны. При пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, эффективны макролиды, фторхинолоны и тетрациклины. Препараты назначают в дозах, обычно используемых для лечения внебольничной пневмонии. Сравнительные испытания не проводились. Окончательно не решен и вопрос о продолжительности лечения. Как правило, рекомендуется двухнедельный курс (Bartlett et al., 1993). Однако на практике возбудителя определяют редко и сроки терапии устанавливают эмпирически, ориентируясь на клиническую эффективность.

Дифтерия . Эритромицин позволяет искоренить Corynebacteri-um diphtheriae как у больных, так и у носителей. У взрослых при лечении эритромицина эстолатом (250 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут) носительство удается устранить в 90% случаев. Другие макролиды тоже могут оказаться эффективными, но опыт их использования невелик, и их применение с этой целью не одобрено ФЛА. Антибиотики (в том числе и эритромицин) не влияют на течение дифтерии и не снижают риск осложнений; больным вводят противодифтерийную сыворотку.

Коклюш . Эритромицин - препарат выбора для лечения коклюша и для профилактики этого заболевания у членов семьи и других лиц, тесно контактировавших с больным. Семидневный прием эритромицина эстолата (40 мг/кг/сут, но не более 1 г/сут) не уступает по эффективности рекомендуемому обычно двухнедельному курсу лечения (Halperin et al., 1997). Кларитромицин и азитромицин, по-видимому, столь же эффективны, как и эритромицин, но опыт их применения невелик (Aoyamaetal., 19%; Васе et al., 1999). Гели лечение начато в катаральном периоде, эритромицин сокращает продолжительность заболевания. Лечение, начатое с наступлением периода спазматического кашля, почти не влияет на течение болезни, но позволяет искоренить возбудителя из носоглотки. Если на фоне антибактериальной терапии состояние больного не улучшается, показан посев материала из носоглотки, поскольку имеется сообщение об устойчивости Bordetella pertussis к эритромицину (Centers for Disease Control, 1994).

Стрептококковые инфекции . Макролиды эффективны при ангине, фарингите, скарлатине, роже и флегмоне, вызванных Streptococcus pyogenes, а также при пневмококковой пневмонии. Эти препараты назначают при тяжелой аллергии к пенициллинам. К сожалению, все чаще встречаются штаммы, устойчивые к макролидам. Как уже отмечалось, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae нередко устойчивы и к макролидам.

Стафилококковые инфекции . Эритромицин - препарат резерва ши лечения легких инфекций, вызванных как пенициллиночувствительными, так и пенициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus. Однако многие штаммы Staphylococcus aureus, в том числе внебольничные, устойчивы к макролидам, поэтому последние назначают только в том случае, если чувствительность возбудителя подтверждена iv vitro.

Инфекции, вызванные Campylobacter spp . При гастроэнтерите, вызванном Campylobacter jejuni, эритромицин (250-500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 сут) ускоряет исчезновение возбудителя из кала и уменьшает продолжительность заболевания (Salazar-Lindo et al., 1986). У взрослых на смену эритромицину пришли фторхинолоны, высокоактивные в отношении Campylobacter spp. и других возбудителей кишечных инфекций. Но детям по-прежнему назначают эритромицин.

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori . При язвенной болезни на фоне инфекции, вызванной Helicobacter pylori, применяют кларитромицин (500 мг) в комбинации с омепразолом (20 мг) и амоксициллином (1 г). Препараты принимают 2 раза в сутки в течение 10-14 сут (Peterson et al., 2000). Были предложены множество других схем лечения, в том числе 7-дневных (Misiewicz et al., 1997; Hunt et al., 1999). Наиболее эффективные из них, как правило, включают 3 препарата, одним из которых является кларитромицин.

Столбняк . Эритромицин (500 мг внутрь каждые 6 ч в течение 10 сут) применяют для искоренения Clostridium tetani у больных с аллергией к пенициллинам. Однако антибактериальная терапия при столбняке играет лишь вспомогательную роль; основу лечения составляют хирургическая обработка раны, поддержание жизненно важных функций, введение противостолбнячной сыворотки и устранение судорог.

Сифилис . Прежде эритромицин применяли при раннем сифилисе у больных с аллергией к пенициллинам. Теперь вместо эритромицина назначают тетрациклины (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Беременным с аллергией к пенициллинам рекомендуется провести десенсибилизацию. Микобактериальные инфекции. Кларитромицин и азитромицин - препараты выбора для профилактики и лечения диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-in-tracellulare, у больных СП ИДом, а также для лечения вызванного этим возбудителем поражения легких у больных без ВИЧ-ин-фекции (American Thoracic Society, 1997; Kovacs and Masur, 2000). Больным СПИДом с числом лимфоцитов CD4 меньше 50 мкл’1 для первичной профилактики диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, назначают азитромицин в дозе 1200 мг 1 раз в неделю или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Для лечения и вторичной профилактики этой инфекции у больных СПИДом монотерапия непригодна. В этих случаях методом выбора служит комбинированное лечение кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и этамбутолом (15 мг/кг 1 раз в сутки); иногда в дополнение к этим двум препаратам назначают рифабутин. Вместо кларитромицина можно использовать азитромицин (500 мг 1 раз в сутки), но по эффективности последний немного уступает кларитромицину (Ward et al., 1998). В сочетании с миноциклином кларитромицин применяют при лепроматозной проказе (Ji et al., 1993).

Прочие инфекции . Кларитромицином и азитромицином лечат возникшие на фоне СПИДатоксоплазменный энцефалит (Saba et al., 1993) и хронический понос, вызванный Cryptosporidium spp. (Rehg, 1991). Однако в клинических испытаниях эффективность макролидов при этих заболеваниях не доказана. Профилактика ревматизма и инфекционного эндокардита. Эритромицин применяют для вторичной профилактики ревматизма у больных с аллергией к пенициллинам. Раньше таким больным назначали эритромицин и для профилактики инфекционного эндокардита при стоматологических вмешательствах и вмешательствах на дыхательных путях. Сегодня вместо эритромицина с этой целью используют клиндамицин. Клиндамицин можно заменить азитромицином (500 мг однократно) или кларитромицином (Dajani et al., 1997).

Побочные эффекты[править]

Эритромицин редко вызывает тяжелые побочные эффекты. Аллергические реакции включают лихорадку, эозинофилию и сыпь, которые могут наблюдаться по отдельности или в сочетании друг с другом. После отмены препарата симптомы быстро исчезают. Самый тяжелый побочный эффект - холестатиче-ский гепатит. Его вызывает в основном эритромицина эстолат, очень редко - эритромицина этилсукцинат или эритромицина стеарат (Ginsburg and Eichenwald, 1976). Заболевание начинается примерно через 10-20 сут после начала лечения с тошноты, рвоты и схваткообразной боли в животе. Боль при этом нередко такая же, как при | остром холецистите, что может послужить поводом для ненужного хирургического вмешательства. Вскоре появляется желтуха, иногда сопровождаемая лихорадкой, лейкоцитозом, эозинофилией и повышением активности аминотрансфераз. При биопсии печени обнаруживают холестаз, перипортальную инфильтрацию нейтрофи-лами, лимфоцитами и эозинофилами, а иногда и некроз гепатоцитов. Проявления гепатита редко сохраняются дольше нескольких дней после отмены препарата. Возможно, холестатический гепатит возникает в результате аллергической реакции на эритромицина эстолат (Tolman et al., 1974). Возможно небольшое повышение активности печеночных ферментов в сыворотке (McCormack et al., 1977).

При приеме внутрь, особенно в больших дозах, эритромицин часто вызывает боль в эпигастрии, иногда довольно сильную. При в/в введении тоже возможны желудочно-кишечные нарушения - схваткообразная боль в животе, тошнота, рвота, понос. Показано, что эритромицин усиливает моторику ЖКТ, связываясь с рецепторами мотилина (Smith et al., 2000). Желудочно-кишечные нарушения дозозависимы и чаще встречаются у детей и молодых людей (Seifert etal., 1989). Более длительная ин-фузия (в течение 1 ч) и предварительное назначение гликопирро-ния бромида смягчают эти симптомы (Bowler et al., 1992). В/в введение препарата в дозе 1 г, даже при разведении в большом объеме жидкости, часто сопровождается тромбофлебитом. При медленном введении риск этого осложнения снижается.

Имеются сообщения о том, что эритромицин вызывает нарушения сердечного ритма, в том числе удлинение интервала QT и, на его фоне, желудочковую тахикардию. В большинстве случаев эти нарушения возникали у больных с заболеваниями сердца либо наблюдались при назначении эритромицина одновременно с такими препаратами, как цизаприд и терфенадин (Вгап-driss et al., 1994).

Применение эритромицина в больших дозах (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лактобионат, 4 г/сут в/в, либо большие дозы эритромицина эстолата внутрь) может сопровождаться преходящим нарушением слуха (Karmody and Weinstein, 1977).

Лекарственные взаимодействия[править]

Эритромицин и кларитромицин взаимодействуют с другими лекарственными средствами (Periti et al., 1992). Эритромицин усиливает действие астемизола, карбамазепина, глюкокортикоидов, циклоспорина, дигоксина, алкалоидов спорыньи, терфенадина, теофиллина, триазолама, вальпроевой кислоты и варфарина, вероятно, путем ингибирования микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме этих лекарственных средств (Ludden, 1985; Martell et al., 1986; Honig et al., 1992). Кларитромицин, близкий по строению к эритромицину, взаимодействует с теми же препаратами. Азитромицин, по-видимому, не вступает в лекарственные взаимодействия, так как, в отличие от эритромицина и кларитромицина, имеет в своем составе 15-членное лактонное кольцо. Тем не менее назначать азитромицин одновременно с перечисленными выше препаратами следует с осторожностью.

Инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей занимают первое место в структуре инфекционной патологии. Пневмония является наиболее частой инфекционной причиной смерти в мире. В России ежегодно около 1,5 млн человек переносят пневмонию. В связи с этим остается актуальной проблема рационального выбора антибактериального средства для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Выбор препарата для антибактериальной терапии должен основываться на его спектре действия, охватывающем выделенный или предполагаемый возбудитель, чувствительный к данному антибиотику, фармакокинетических свойствах антибактериального средства, обеспечивающих его проникновение в терапевтической концентрации в соответствующие ткани, клетки и жидкости организма, данных о безопасности антибиотика (побочных эффектах, противопоказаниях и возможном нежелательном взаимодействии с другими лекарствами), характеристиках лекарственной формы, способе введения и режиме дозирования, обеспечивающих высокий комплаенс терапии, фармакоэкономических аспектах лечения .

Инфекции нижних дыхательных путей и принципы выбора антибиотика

При неспецифических внебольничных инфекциях выбор антибактериального препарата в большинстве случаев основывается на статистических данных о наиболее частых их возбудителях, а также сведениях о подтвержденной в контролируемых клинических исследованиях эффективности тех или иных антибиотиков при инфекциях известной этиологии. Вынужденно эмпирический подход к лечению связан с отсутствием возможности микробиологического исследования в амбулаторных лечебных учреждениях, длительностью бактериологической идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам (3-5 дней, а в случае «атипичных» патогенов и больше), невозможностью в ряде случаев получить биологический материал для посева или бактериоскопии (например, около 30% больных пневмониями имеют непродуктивный кашель, что не позволяет исследовать мокроту), трудностями в разграничении истинных возбудителей и сапрофитов (обычно микроорганизмов ротоглотки, попадающих в исследуемый материал). Сложности выбора лекарственного средства в амбулаторных условиях определяются также отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания и, следовательно, своевременной коррекции лечения при его неэффективности. Антибиотики по-разному проникают в различные ткани и биологические жидкости. Лишь некоторые из них хорошо проникают в клетку (макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, в меньшей степени — клиндамицин и сульфаниламиды). Поэтому, даже если препарат in vitro проявляет высокую активность в отношении данного возбудителя, но не достигает в месте его локализации уровня, превышающего минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроорганизма, клинического эффекта он не окажет, хотя микробная резистентность к нему будет вырабатываться. Не менее важным аспектом антибактериальной терапии является ее безопасность, особенно для амбулаторного больного, лишенного повседневного медицинского наблюдения. В амбулаторных условиях следует отдавать предпочтение пероральному приему антибиотиков. В педиатрической практике имеют значение органолептические свойства препарата. Для повышения исполняемости пациентом врачебных назначений режим дозирования антибиотика должен быть максимально простым, т. е. предпочтительнее препараты с минимальной кратностью приема и коротким курсом лечения.

Возбудители неспецифических внебольничных инфекций нижних дыхательных путей

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), протекающие с синдромом бронхита, в ряде случаев, чаще в детском возрасте, могут осложняться присоединением бактериальной флоры с развитием острого бронхита. Возбудителями острого бактериального бронхита в детском возрасте являются пневмококк, микоплазма или хламидия, реже гемофильная палочка, моракселла или стафилококк. Острый бактериальный бронхиолит у детей вызывают моракселла, микоплазма и возбудитель коклюша. Острый гнойный трахеобронхит у взрослых в 50% случаев вызывает гемофильная палочка, в остальных случаях пневмококк, реже моракселла (5-8% случаев) или внутриклеточные микроорганизмы (5% случаев).

Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита главную роль играют Haеmophilus influenzae (30-70% случаев), Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Для курильщиков наиболее характерна ассоциация H. influenzae и M. catarrhalis. В отягощенных клинических ситуациях (возраст старше 65 лет, многолетнее течение болезни — более 10 лет, частые обострения — более 4 раз в год, сопутствующие заболевания, выраженные нарушения бронхиальной проходимости — объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) < 50% должных величин, постоянное отделение гнойной мокроты, алкоголизм, иммунодефицитные состояния) преобладают продуцирующие бета-лактамазу штаммы H. influenzae и M. catarrhalis, этиологическое значение приобретают Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

Наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии у взрослых остается пневмококк (30,5% случаев), реже этиологическими агентами являются микоплазмы (от 12,5% до 20-30%), хламидии (от 2-8% до 12,5%) или гемофильная палочка. У лиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно S. pneumoniae), а у пожилых людей или больных с факторами риска — ассоциациями бактерий, зачастую представленными сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (21% — C. pneumoniae, 16% — M. pneumoniae, 6% — Legionella pneumophila, до 11% — H. influenzae). Крупозная (долевая) пневмония в 100% случаев вызывается пневмококком. M. pneumoniae или C. pneumoniae часто встречаются у людей в возрасте до 35 лет (до 20-30%), а их этиологическая роль у пациентов старших возрастных групп менее значительна (1-9%). H. influenzae (4,5-18% случаев) чаще вызывает пневмонию у курильщиков, а также на фоне хронического обструктивного бронхита. У них же в 1-2% случаев этиологическим агентом является M. catarrhalis. L. pneumophila — редкий возбудитель внебольничной пневмонии (2-10%, в среднем 4,8% случаев), однако легионелезная пневмония занимает второе место (после пневмококковой) по летальности. Enterobacteriaceae (3-5% случаев), такие как K. pneumoniae, Escherichia сoli, крайне редко другие энтеробактерии, встречаются у пациентов с факторами риска (возраст старше 65 лет, иммунодефицитные состояния, сахарный диабет, алкоголизм, почечная, печеночная или застойная сердечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, применение антибиотиков в течение предшествующих трех месяцев и др.). S. aureus является редким возбудителем «домашней» пневмонии (менее 5%). Вероятность стафилококковой пневмонии возрастает у больных пожилого возраста, при наркомании или алкоголизме, у больных на гемодиализе или у людей, переносящих грипп. Другие возбудители обнаруживаются не более чем в 2% случаев. В 39,5% случаях возбудителя выделить не удается. При этом следует учитывать увеличившуюся роль атипичных возбудителей (хламидий и микоплазм), бактериологическое выделение которых требует специальных условий .

Антибактериальная активность азитромицина

Спектр антимикробного действия всех макролидов одинаков (табл. 1). Хотя характер действия макролидов в основном бактериостатический, азитромицин, создающий высокие концентрации в тканях, проявляет бактерицидную активность в отношении ряда возбудителей: H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, Campylobacter spp., H. pylori, B. pertussis, C. diphtheriae.

Азитромицин высокоактивен в отношении вероятных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей: пневмококка (МПК 0,03-0,12 мкг/мл), микоплазмы (МПК 0,001-0,01 мкг/мл), хламидии (МПК 0,06-0,25 мкг/мл), гемофильной палочки (МПК 0,25-1 мкг/мл), моракселлы (МПК 0,03-0,06 мкг/мл), стафилококка (МПК 0,06-0,5 мкг/мл), легионеллы (МПК 0,5 мкг/мл).

Азитромицин стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, R. rickettsii, B. melitensis, включая их бета-лактомазопродуцирующие штаммы. По действию на H. influenzae он уступает аминопенициллинам и цефалоспоринам, но превосходит эритромицин в 2-8 раз. При концентрации 1 мкг/мл азитромицин подавляет рост 100%, эритромицин — 16%, а рокситромицин — 5% штаммов H. influenzae. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК), приводящая к гибели 99,9% штаммов гемофильной палочки, для азитромицина составляет 4 мкг/мл, для эритромицина — 16 мкг/мл, для рокситромицина — 64 мкг/мл.

Хотя по активности в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм и легионелл in vitro азитромицин стоит на втором месте после кларитромицина, in vivo его активность в отношении этих внутриклеточных патогенов превышает активность других макролидов из-за его чрезвычайно высокой способности проникать в клетки. МБК азитромицина в отношении C. pneumoniae варьирует от 0,06 до 0,125 мкг/мл. Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против Coxiella burnetii, вызывающей атипичную пневмонию. По действию на микоплазмы азитромицин превосходит доксициклин.

Для азитромицина и других макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды . Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Азитромицин (в меньшей степени эритромицин и кларитромицин) обладает и суб-МПК-постантибиотическим эффектом — влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций этих препаратов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты. Азитромицин проявляет постантибиотический и суб-МПК-постантибиотический эффект в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila, по продолжительности которого превосходит кларитромицин.

Азитромицин и другие макролиды обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием . Макролиды повышают активность Т-киллеров. В частности, установлено усиление киллинга хламидий под действием азитромицина. Макролиды накапливаются в нейтрофилах, моноцитах и макрофагах, усиливают их миграцию в очаг воспаления, повышают их фагоцитарную активность, стимулируют секрецию интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-4. Макролиды влияют на окислительные реакции в фагоцитах (повышают продукцию супероксида нейтрофилами) и способствуют их дегрануляции. Азитромицин, кроме того, ускоряет апоптоз нейтрофилов после ликвидации патогена. После санации очага инфекции макролиды повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина IL-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-альфа) моноцитами и лимфоцитами, снижают образование высокоактивных соединений кислорода (NO) и медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов, что способствует прекращению воспалительной реакции. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств. С ним связано уменьшение под действием макролидов гиперреактивности дыхательных путей, всегда сопровождающей бронхолегочные инфекции .

Микробная резистентность

Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно-устойчивых к эритромицину . При формировании приобретенной устойчивости к макролидам после прекращения контакта с антибиотиком со временем чувствительность к нему восстанавливается. Устойчивость микроорганизмов к макролидам внутригрупповая перекрестная. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. 90-95% госпитальных штаммов пневмококка, резистентных к пенициллину, устойчивы и к макролидам. Резистентность грамположительных кокков к макролидам в России значительно ниже, чем в других странах. Согласно результатам Международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентного к эритромицину, в странах Западной Европы составляет в среднем 31,5% (1-4% в Швеции и Нидерландах, 12,2% — в Великобритании, 36,6% — в Испании, 58,1% — во Франции) . В Гонконге и Сингапуре она достигает 80%. Резистентность пневмококка к пенициллину и макролидам в нашей стране невысока, но отмечается значительная устойчивость его к тетрациклину и ко-тримоксазолу (табл. 2). Резистентность пневмококка к доксициклину в России превышает 25% . Метициллин-резистентные штаммы стафилококка устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов, не выявлено развития приобретенной устойчивости к макролидам у H. influenzae, M. catarrhalis и внутриклеточных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл).

Особенности фармакокинетики азитромицина

Азитромицин характеризуется более высокой кислотоустойчивостью (в 300 раз большей, чем у эритромицина), чем другие макролиды, которые частично инактивируются под действием соляной кислоты желудка. Все макролиды хорошо растворяются в липидах и хорошо абсорбируются из кишечника, но частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность азитромицина 37%, у других препаратов этой группы она колеблется от 10 до 68%. Максимальная концентрация азитромицина в плазме крови после приема внутрь составляет 0,3-0,62 мкг/мл и достигается через 2,5-2,9 ч (после приема 500 мг максимальная концентрация 0,41-0,5 мкг/мл создается через 2,2 ч). После однократного приема регистрируются два пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью макролидов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. После внутривенной капельной инфузии в течение 1 ч концентрация азитромицина в крови достигает 3,6 мкг/мл, снижаясь через 24 ч до 0,2 мкг/мл.

Степень связывания азитромицина с белками плазмы относительно невелика и варьирует от 7% (при концентрации 1-2 мкг/мл) до 51% (при концентрации 0,02-0,1 мкг/мл). Как известно, чем меньше степень связывания лекарства с белком, тем больше его активная концентрация и тем скорее оно покидает сосудистое русло, проникая в ткани. Для сравнения, среди макролидов в наибольшей степени с сывороточными белками связывается рокситромицин (на 92-96%). Благодаря хорошей растворимости в липидах азитромицин легко проникает в ткани, накапливаясь в них, о чем свидетельствует большой объем распределения — 31,1 л/кг. AUC0-24 азитромицина 4,3 мкг´ч/мл. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит бета-лактамы и аминогликозиды. Среди макролидов азитромицин создает самую высокую тканевую концентрацию (в десятки и сотни раз превышающую сывороточную, в большинстве тканей от 1 до 9 мкг/г), поэтому уровень его в плазме крови низкий. Наибольшая сывороточная концентрация отмечается при приеме рокситромицина, вследствие его меньшего проникновения в ткани. Азитромицин обнаруживается в высоких концентрациях в лeгких, мокроте, альвеолярной жидкости. Через 48-96 ч после однократного приeма 500 мг азитромицина его концентрация в слизистой оболочке бронхов в 195-240 раз, в лeгочной ткани — более чем в 100 раз, а в бронхиальном секрете — в 80-82 раза превышает сывороточную .

В отличие от большинства других антибиотиков, макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. У эритромицина они в 17 раз, у кларитромицина — в 16-24 раза, у азитромицина — в 1200 раз превышают концентрацию в крови. Макролиды накапливаются в разных клетках, включая фибробласты, эпителиальные клетки и макрофаги. В особенно больших количествах они накапливаются в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов) (табл. 3). Фагоциты, нагруженные макролидами, при миграции под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях. Она коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15-20 мин, азитромицина — до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов. Часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом. Направленная доставка антибиотика имеет особое значение в случае инфекции в ограниченных локусах.

У азитромицина самый длинный Т1/2 (после первого приема 10-14 ч, в интервале от 8 до 24 ч после приeма — 14-20 ч, от 24 до 72 ч — 35-55 ч, при многократном приeме — 48-96 ч, в среднем 68-71 ч), что позволяет назначать антибиотик только один раз в сутки. Период полувыведения из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется в течение 5-7 дней после отмены (эритромицина — 1-3 дня). Макролиды имеют, в основном, внепочечный путь элиминации. Они подвергаются биотрансформации (деметилированию, гидроксилированию) в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизменeнном виде. Азитромицин частично подвергается биотрансформации в печени (известно 10 его метаболитов), а 50% дозы выводится с желчью в неизменeнном виде. Небольшая часть дозы (у азитромицина — 6% пероральной и 11-14% внутривенной дозы) выделяется с мочой.

Почечная недостаточность и цирроз печени не влияют на фармакокинетику азитромицина. В отношении других макролидов может потребоваться коррекция режима дозирования. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика макролидов существенно не меняется и коррекции режима дозирования у них не требуется .

Безопасность применения

Азитромицин, как и вообще макролиды, относится к наименее токсичным антибиотикам . Общая частота развития побочных эффектов азитромицина — около 9% (при использовании эритромицина — 30-40%, кларитромицина — 16%). Частота побочных эффектов азитромицина, требующих отмены препарата, составляет в среднем 0,8%.

Данные метаанализа исследований, проведенных в Западной Европе, Северной и Южной Америке, Африке и Азии, показали, что с азитромицином связана достоверно более низкая частота нежелательных эффектов, чем с препаратами сравнения при лечении как взрослых, так и детей (7,6% и 8,7% для азитромицина, 9,8% и 13,8% для других антибиотиков). Досрочное прекращение лечения потребовалось у 0,1-1,3% больных, получавших азитромицин, и у 1-2,6% больных, получавших препараты сравнения.

Безопасность азитромицина изучалась также в 46 исследованиях, проведенных в Центральной и Восточной Европе. В них были включены 2650 взрослых и 1006 детей, получавших азитромицин, и 831 взрослый и 375 детей, получавших эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин, феноксиметилпенициллин, амоксициллин, ко-амоксиклав, цефаклор, доксициклин или ципрофлоксацин. Нежелательные эффекты были отмечены у 5,3% взрослых и 7,2% детей, получавших азитромицин, и у 14,9% взрослых и 19,2% детей, получавших препараты сравнения. Досрочное прекращение лечения потребовалось у 0,09% взрослых и 0,4% детей, получавших азитромицин, и у 2,3% взрослых и 2,1% детей, получавших другие антибиотики.

В других 15 исследованиях участвовали 1616 больных, получавших азитромицин, и 1613 больных, получавших рокситромицин, кларитромицин, амоксициллин, ко-амоксиклав или цефаклор. Нежелательные эффекты были отмечены у 10,5% пациентов, получавших азитромицин, и у 11,5% пациентов, получавших препараты сравнения. Досрочное прекращение лечения потребовалось у 0,4% пациентов, получавших азитромицин, и у 2,1% пациентов, получавших препараты сравнения.

В клиническом исследовании переносимости азитромицина, проведенном двойным слепым методом у 2598 детей, побочные эффекты наблюдались у 8,4% больных. Они встречались достоверно чаще у детей, получавших препараты сравнения (12,9%) — ко-амоксиклав, ампициллин, феноксиметилпенициллин, цефалексин, цефаклор, доксициклин, диклоксациллин, флуклоксациллин, джозамицин и эритромицин .

Со стороны желудочно-кишечного тракта нежелательные явления при применении азитромицина встречаются в 6-9% случаев, кларитромицина — в 12%, эритромицина — в 20-32%. При лечении азитромицином легкие или умеренные абдоминальные боли, тошнота, рвота или диарея отмечались у 5% детей (при приеме эритромицина и других 14-членных макролидов, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов, диарея встречается значительно чаще).

Гепатотоксическое действие нехарактерно для азитромицина, но возможно в редких случаях при длительном применении джозамицина, спирамицина, кларитромицина и высоких доз эритромицина.

Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем нетяжелые и встречаются в менее чем 1% случаев.

В отличие от терапии бета-лактамными антибиотиками, дисбактериоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника.

Аллергические реакции на азитромицин и другие макролиды встречаются очень редко (менее 1% случаев) и, как правило, ограничиваются кожными проявлениями. В то же время на пенициллины они развиваются у 10%, а на цефалоспорины — у 4% больных. Перекрeстная аллергия с пенициллинами и цефалоспоринами отсутствует, но отмечается перекрeстная аллергия с другими макролидами.

Азитромицин противопоказан лишь при повышенной чувствительности к макролидам, печеночной недостаточности, в первом триместре беременности (за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода) и в период кормления грудью.

Взаимодействие на уровне биотрансформации в печени наиболее клинически значимо для эритромицина, олеандомицина, кларитромицина и джозамицина, в меньшей степени — для рокситромицина и мидекамицина и нехарактерно для азитромицина, диритромицина и спирамицина. При использовании макролидов у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые метаболизируются при участии цитохрома Р-450, может замедляться их элиминация. Это приводит к увеличению концентрации этих лекарств в сыворотке крови и повышению риска побочных эффектов. При этом, в частности, усиливается противосвертывающий эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фениндиона, этила бискумацетата), нефротоксическое действие иммунодепрессантов (циклоспорина и такролимуса), увеличивается длительность действия глюкокортикоидов, повышается риск развития рабдомиолиза под действием статинов, частота побочных эффектов дизопирамида, антагонистов кальция (нифедипина и верапамила), бромокриптина, противовирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, снотворных и противосудорожных средств (карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенитоина), транквилизаторов (мидазолама, триазолама, зопиклона), повышается плазменный уровень цизаприда, пимозида, антигистаминных препаратов (терфенадина, астемизола, эбастина). Это может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочка, трепетание или мерцание желудочков. Макролиды (кроме азитромицина и мидекамицина) вызывают повышение концентрации теофиллина в сыворотке крови (на 10-50%) и теофиллиновую интоксикацию.

В связи с тем, что азитромицин не является ингибитором цитохрома Р-450, он не взаимодействует с теофиллином, снотворными и противосудорожными средствами, транквилизаторами, непрямыми антикоагулянтами, антигистаминными препаратами . Это достоверно подтверждено в специально проведенных контролируемых исследованиях.

Клиническая эффективность

В течение 10 лет эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей (см. табл. 4 и табл. на стр. 26 «Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых») изучалась в 29 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у 5901 больного, в том числе 762 детей . В 12 исследований были включены больные с различными инфекциями, в 9 — больные с обострением хронического бронхита, в 9 — больные с пневмонией. В 22 исследованиях изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином, в 5 — 5-дневного, в 2 — ступенчатой терапии (внутривенно, а затем внутрь) и в 1 — однократного приема. В качестве препаратов сравнения в 8 исследованиях использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), в 13 — пенициллины (ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин), в 4 — пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен), в 1 — фторхинолоны (моксифлоксацин). Чаще всего (в 9 исследованиях) азитромицин сравнивали с ко-амоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитромицин превосходил по эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бензилпенициллин и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные эффекты реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим аксетил. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных расстройств при лечении азитромицином.

В одном из последних крупных международных рандомизированных исследований с двойным слепым контролем азитромицин (500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) сравнивался с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Клиническая эффективность азитромицина и кларитромицина при следующих возбудителях соответственно составляла: при H. influenzae — 85,7% и 87,5%, M. catarrhalis — 91,7% и 80%, S. pneumoniae — 90,6% и 77,8% .

Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых . Результаты сравнительных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что по клинической эффективности, которая превышает 90%, азитромицин при таких инфекциях не уступает эритромицину, джозамицину, ко-амоксиклаву и цефаклору.

В частности, в многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей. При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1 раз в день и 34 — ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность составила соответственно 100% и 94% . В сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у 97 и 96 детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей клиническая эффективность составила 97% и 96% соответственно . При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше. В целом показана равная эффективность короткого курса азитромицина и традиционных курсов лечения внебольничных пневмоний у детей .

Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг — детям) при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации являются результаты проспективного несравнительного исследования препарата в 235 медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей — в 85,4% .

В итоге в сравнительных исследованиях макролидов продемонстрирована сходная клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина, кларитромицина, диритромицина, мидекамицина, мидекамицина ацетата, рокситромицина, джозамицина, эритромицина у взрослых и детей при инфекциях нижних дыхательных путей, включая острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничную пневмонию, в том числе микоплазменную. Однако диспепсические явления, вызываемые эритромицином, часто требовали замены препарата .

Приверженность лечению (комплаенс)

Одним из условий эффективности антибактериальной терапии является выполнение пациентами назначений врача. По имеющимся оценкам, 40% больных не выполняют предписанный режим антибиотикотерапии. Это особенно характерно для амбулаторной практики. К типичным нарушениям относятся пропуск приeма, изменение дозы или времени приeма, преждевременная отмена препарата при улучшении самочувствия. Из числа пациентов, принявших менее 80% назначенного курса терапии, только у 59% достигается желаемый эффект антибиотика. У остальных возможно удлинение периода выздоровления, развитие осложнений, рецидивов, микробной резистентности, хронизация инфекционно-воспалительного процесса, может потребоваться назначение другого антибиотика, и, в конечном счeте, подрывается доверие пациента к рекомендациям врача. Соблюдение назначенного графика приeма антибиотика напрямую зависит от его удобства для пациента. Известно, что чем меньше кратность приeма и короче курс лечения, тем больше больных соблюдают врачебные назначения. Таким образом, среди макролидов азитромицин имеет наилучший комплаенс, так как применяется только 1 раз в сутки, в среднем в течение 3 дней.

Стандарты лечения

В стандарте медицинской помощи больным пневмонией (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2004 г. № 263) азитромицин определeн в качестве средства медикаментозного лечения пневмонии наряду с кларитромицином, амоксициллином с клавулановой кислотой, цефотаксимом, моксифлоксацином . В стандарте медицинской помощи больным ХОБЛ (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2004 г. № 271) азитромицин указан в числе антибиотиков для лечения обострений наряду с кларитромицином, амоксициллином с клавулановой кислотой, моксифлоксацином .

Заключение

Таким образом, азитромицин обладает высокой активностью в отношении практически всех вероятных неспецифических бактериальных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, он эффективен против внутриклеточных патогенов, а по сравнению с другими макролидами — обладает выраженной активностью в отношении гемофильной палочки. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остаeтся на низком уровне. Азитромицин существенно отличается от других антибиотиков своей фармакокинетикой, прежде всего накоплением в высоких концентрациях в тканях, особенно в клетках, и длительным периодом полувыведения из организма. Это позволяет применять азитромицин 1 раз в сутки коротким курсом. Побочные эффекты азитромицина нетяжeлые и встречаются редко. Он мало взаимодействует с другими лекарствами и имеет минимальные противопоказания. Все это обеспечивает хорошую переносимость и приверженность больных к лечению. Клиническая эффективность и безопасность азитромицина (Сумамеда) при инфекциях нижних дыхательных путей доказаны в многочисленных качественных клинических исследованиях. Азитромицин включeн в утвержденные стандарты лечения.

Азитромицин показан для монотерапии острого бронхита и бронхиолита бактериальной этиологии. При обострении хронического бронхита азитромицин, благодаря активности в отношении гемофильной палочки, является альтернативным препаратом. При нетяжeлом течении внебольничной пневмонии азитромицин относится к препаратам первого ряда для монотерапии. При наличии клинических или эпидемиологических данных о микоплазменной, хламидийной или легионеллезной (атипичной) пневмонии он является препаратом выбора. При тяжeлом течении пневмонии приeм азитромицина может дополнять парентеральное введение бета-лактамных антибиотиков.

Литература

Белоусов Ю. Б., Шатунов С. М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001. 473 с.

Буданов С. В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. № 10. С. 28-37.

Карбон К., Пул М. Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // КМАХ. 2000. Т. 2, № 1.

Карпов О. И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 8. С. 37-45.

Лукьянов С. В. Выбор антибиотиков при внебольничных инфекциях дыхательных путей // Заместитель главного врача. 2007. № 8. С. 101-108.

Лукьянов С. В. Клиническая фармакология макролидов // Consilium medicum. 2004. Т. 6, № 10. С. 769-773.

Лукьянов С. В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium medicum. 2005. Приложение: Пульмонология. С. 3-7.

Лукьянов С. В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей //Consilium medicum. 2005. Приложение: № 10. С. 18-25.

Моисеев С. В., Левшин И. Б. Азитромицин: старые и новые показания // Клиническая фармакология и терапия. 2001. Т. 10, № 5.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 379 с.

Синопальников А. И. Макролиды в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Consilium medicum. 2004. Приложение: Т. 6, № 5.

Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике // [email protected].

Foulds G., Johnson R. B. Selection of dose regimens of azithromycin // J. Antimicrob. Chemother. 1993. V. 31 (Suppl. E). P. 39-50.

Hopkins S. J. Clinical Toleration and Safety of Azithromycin in Adults and Children // Rev. Contemp. Pharmacother. 1994. V. 5. P. 383-389.

Swanson R. N., Lainez-Ventosilla A., De Salvo M. C. et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study. Treat. Respir. Med. 2005. № 4. P. 31-39.

Tredway G., Goyo R., Suares J. et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of community-asquired in peadiatric patients // Zithromax ICMAS Poster Book. 1996. P. 82-83.

С. В. Лукьянов , доктор медицинских наук, профессор ФГУ «Консультативно-методический центр лицензирования» Росздравнадзора, Москва

Производное эритромицина.

Азитромицин - химическое соединение

Химически азитромицин представляет собой 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А (также в виде дигидрата). Эмпирическая формула азитромицина: C 38 H 72 N 2 O 12 . Азитромицин - белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в хлороформе и спирте 96 %, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса азитромицина - 827,995

Относится к подклассу азалидов, отличающихся от других макролидов тем, что в 14-членное лактнонное кольцо добавлен атом азота (на схеме молекулы азитромицина сверху-слева).

Азитромицин - лекарственный препарат

Азитромицин - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю азитромицин относится к группе «Макролиды и азалиды». По АТХ азитромицин входит в группу «J01 Антибактериальные препараты для системного использования » и имеет код J01FA10.

Азитромицин, кроме того, торговое наименование лекарства.

Показания к применению азитромицина

Инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (ангина, синусит, тонзиллит, средний отит), скарлатина, инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальные пневмонии, бронхит), инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочеполового тракта (Инструкция к препарату).

Применение азитромицина и дозы

Азитромицин принимают один раз в сутки, обязательно за час до или через два часа после еды. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, при инфекции кожи и мягких тканей назначают по 0,5 г в сутки в течение 3 дней, при неосложненных заболеваниях мочеполовых путей (неосложненный уретрит или цервицит) - однократно 2 таблетки по 0,5 г. Детям назначают из расчета 10 мг на кг веса ребенка 1 раз в сутки в течение 3 дней или в первый день - 10 мг на кг веса, затем 4 дня - по 5–10 мг на кг веса в сутки в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг на кг веса).

Азитромизин в порошке растворяют в воде (в соответствии с указаниями в инструкции к лекарству). Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Азитромизин следует принимать натощак, по крайней мере, за час до или через два часа после еды. Доза рассчитывается аналогично приведенным выше цифрам.

Азитромицин в схемах эрадикации Helicobacter pylori

Азитромицин включен ВОЗ в первый ряд активных в отношении Helicobacter pylori препаратов (Теплова Н.В., Теплова Н.Н.), однако он не упоминается «Стандартами диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) » в составе эрадикационных схем Helicobacter pylori .

Многие авторитетные гастроэнтерологи рекомендуют применение азитромицина, аргументируя тем, что в схемах антихеликобактерной терапии широко используются макролиды, главным образом кларитромицин и, что, несмотря на высокую эффективность кларитромицин является дорогостоящим и вызывает ряд побочных реакций (диарею), которые ухудшают переносимость лечения. В результате ставится вопрос поиска макролидов, которые не уступали бы кларитромицину по эффективности, но стоили бы дешевле и давали меньше побочных эффектов. Одним из таких препаратов является азитромицин (Теплова Н.В., Теплова Н.Н.).

Азитромицин является удачным примером для иллюстрации возможностей оптимизации эрадикационной схемы тройной терапии. Макролидные антибиотики, представляемые в тройных схемах, в основном кларитромицином, наиболее эффективны. Азитромицин в течение ряда лет пытались применять, как один из возможных компонентов терапии, однако в ранних исследованиях использовалась относительно невысокая доза препарата. Увеличение курсовой дозы до 3 г привело к повышению эффективности стандартной семидневной тройной схемы на основе ингибитора протонной помпы до требуемого уровня более 80%. При этом несомненным преимуществом является то, что в составе недельного курса полная доза азитромицина принимается в течение трех дней, причем один раз в сутки. Это удобно для пациента и снижает процент побочных эффектов. Кроме того, в России стоимость азитромицина ниже, чем других современных макролидов (Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т.).

Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Helicobacter pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое. Поскольку кларитромицин быстро достигает ингибирующей концентрации на поверхности слизистой оболочки желудка , после курса лечения 2/3 не уничтоженных штаммов Helicobacter pylori становятся резистентными к нему. Этого нельзя сказать об азитромицине - он имеет низкую эффективность эрадикации (62%), но вторичная резистентность развивается только в 23% случаев (Корниенко Е.А., Паролова Н.И.).

Монотерапия Helicobacter pylori азитромицином не допускается. Азитромицин не используются при эрадикации Helicobacter pylori вне специальных схем, без препаратов, снижающих кислотность желудка . Азитромицин также не применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастрита при отсутствии у больного Helicobacter pylori.

Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов применения азитромицина при эрадикации Helicobacter pylori

• Теплова Н.В., Теплова Н.Н. Антихеликобактерная терапия язвенной болезни азитромицином и амоксициллином // РМЖ. Болезни органов пищеварения. – 2004. – т. 6. – № 2.– 68–70.


• Русова Т.В., Селезнева Е.В., Глазова Т.Г. Диспансеризация детей с хроническим гастродуоденитом // Вопросы детской диетологии, 2015, т. 13, № 1, С. 62-69 .

На сайте в каталоге литературы имеется раздел «Антибиотики, применяемые при лечении заболеваний ЖКТ », содержащий статьи, посвященные применению антимикробных средств при терапии заболеваний органов пищеварительного тракта.

Азитромицин, как прокинетик

Азитромицин, как и другие макролиды, является агонистом мотилиновых рецепторов и поэтому обладает эффектами прокинетика и в этом качестве рассматривается, как средство, оказывающее воздействующие на моторику желудочно-кишечного тракта. Было показано, что у больных ГЭРБ с малыми грыжами пищеводного отверстия диафрагмы (<3 см) приём азитромицина уменьшает размер грыжи, увеличивает период её стабилизации и способствует перемещению «кислотного кармана» в более дистальное положение по сравнению с плацебо. При этом наблюдалось снижение интенсивность кислотного рефлюкса (с 38% до 17%), тогда как общее количество рефлюксов не изменилось. У больных с большими грыжами (≥ 3 см) эти эффекты не наблюдались (Бордин Д.С.). Применение в качестве прокинетика при функциональной диспепсии не показано в связи с «нефизиологичным ускорением опорожнения желудка» (