التكافؤ العلاجي والتكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة. علم الوراثة ومعادلة الأدوية ما الذي يجب أن يسترشد به الممارس عند اختيار الأدوية الجنيسة

يخطط:

1 المقدمة

الصيدلة الحيوية كإتجاه جديد للصيدلة من المتطلبات الأساسية لظهورها.

مفاهيم المعادلات الكيميائية والبيولوجية والعلاجية.

التوافر البيولوجي والصيدلاني المواد الطبيةطرق التحديد.

العوامل الصيدلانية وتأثيرها على التوافر البيولوجي للأدوية بأشكال جرعات مختلفة:

تعديل كيميائي بسيط للمواد الطبية ؛

الحالة الفيزيائية للأدوية والسواغات ؛

سواغ

شكل جرعات؛

العملية التكنولوجية.

1 المقدمة

1.1. الصيدلة الحيوية- اتجاه علمي يدرس الفعل البيولوجي أدويةاعتمادًا على خصائصها الفيزيائية والكيميائية ، وشكل الجرعات ، وتكنولوجيا التصنيع وبعض العوامل الأخرى.

كإتجاه جديد في الصيدلة ، ظهرت الصيدلة الحيوية في نهاية الخمسينيات من القرن العشرين عند تقاطع العلوم ذات الصلة: الكيمياء والبيولوجيا والكيمياء الحيوية والطب. تم تقديم مصطلح "الصيدلة الحيوية" لأول مرة في عام 1961. يعتبر العالمان الأمريكيان ليفي وفاجنر من مؤسسي الصيدلة الحيوية. تتميز فترة منتصف القرن العشرين بإدخال الأدوية عالية الفعالية في الممارسة الطبية من مجموعات المضادات الحيوية والسلفوناميدات ومضادات ضغط الدم والمطهرات. هرمونات الستيرويد. عند استخدام هذه الأدوية ، التي تلبي المعايير تمامًا ، تم العثور على ظاهرة "عدم التكافؤ العلاجي" للأدوية.

ماذا يعني مصطلح "عدم التكافؤ" من وجهة نظر الصيدلة الحيوية؟

1.2 هناك معادلات كيميائية وبيولوجية وعلاجية.

المعادلات الكيميائية - المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المواد الطبية بجرعات متساوية ، في نفس أشكال الجرعات ، وتتوافق تمامًا مع متطلبات الوثائق التنظيمية ، ولكن يتم تصنيعها بطرق مختلفة.

المعادلات البيولوجية- تلك المعادلات الكيميائية ، التي يوفر استخدامها نفس درجة امتصاص (امتصاص) الدواء ، والتي تحددها محتوى الدواء في السوائل الحيوية.

المعادلات العلاجية- توفير مكافئات بيولوجية متطابقة تأثير علاجيلنفس المرض.

تمت صياغة هذه المفاهيم في وقت لاحق.

2. تعريف التكافؤ العلاجيهي مهمة صعبة للغاية. لذلك ، في الممارسة العملية ، غالبًا ما يتم تحديد التكافؤ البيولوجي للعقار. مقياس التكافؤ البيولوجي للدواء هو التوافر البيولوجي (BA). (Tentsova A.I. ، شكل الجرعة والفعالية العلاجية للأدوية. M. ، الطب ، 1974 ، ص 69).

يتم تعريف BD على أنه الكمية النسبية للدواء التي تصل إلى الدوران الجهازي والمعدل الذي تحدث به هذه العملية. المقدار النسبي للمادة ، لأن يتم تحديد درجة DB في المقارنة بحثشكل جرعة و اساسي.في هذه الحالة ، يتم استخدام نفس الجرعات من أشكال الجرعات القياسية والتي تم فحصها. يتم التعبير عن SBD في ٪ .:

حيث A هي كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله اساسي شكل جرعات؛ ب- كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله بحثشكل جرعات.

يميز مطلق BD ، بينما يتم استخدام محلول للإعطاء عن طريق الوريد كشكل جرعة معياري في التحديد. مع طريقة الإعطاء هذه ، تدخل جرعة الدواء بأكملها في الدورة الدموية الجهازية.

في الممارسة العملية ، في كثير من الأحيان نسبيا DB. في هذه الحالة ، يكون المعيار عبارة عن شكل جرعات يتم امتصاصه جيدًا لطريقة الاستخدام هذه ، على سبيل المثال ، محلول أو معلق لأشكال الجرعات الفموية (أقراص ، حبيبات) ؛ محلول أو معلق على شكل ميكروكليستر لأشكال جرعات المستقيم (تحاميل).

يتم تحديد DB على الكائنات الحية ، أي في التجارب « فيفيفو», - على الحيوانات أثناء التجارب قبل السريرية ، على متطوعين من البشر أثناء التجارب السريرية. هناك مجموعتان من الطرق لتحديد BD: الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية.

الديناميكية الدوائية- بناء على قياس التأثيرات التي تسببها المادة الدوائية ، أو التفاعلات الكيميائية الحيوية للمادة الدوائية أو مستقلباتها الفعالة. على سبيل المثال ، يتغير رد فعل التلميذ ، وهو تغير في معدل ضربات القلب المأو المعلمات البيوكيميائية بعد تناول الدواء.

أكثر موضوعية وأقل تعقيدًا الدوائيةطرق تعتمد على قياس مستوى تركيز الدواء في الدم حسب الوقت ، أو مستقلباته في البول.

باستخدام طرق الحرائك الدوائية لتحديد BD ، يتم أخذ عينات متسلسلة من الدم والبول والسوائل الحيوية الأخرى لفترة معينة بعد إعطاء الدواء في العينات ، ويتم تحديد تركيز مادة الدواء بواسطة طرق تحليلية حساسة.

تم تطوير طرق أبسط « فيالمختبر» (في المختبر) ، مما يسمح بتحديد BD بشكل غير مباشر بمعدل ودرجة إطلاق مادة الدواء من شكل الجرعة ، أو الطرق التي تحاكي امتصاص مادة الدواء "في المختبر".

بالنسبة للطرق المختبرية ، يتم استبدال المصطلح DB بالمصطلح "توافر المستحضرات الصيدلانية"(فد).

تم اقتراح العديد من الطرق والأجهزة لتحديد مدى توافر المستحضرات الصيدلانية.

الأجهزة ذات الغرفة الواحدة مع ظروف الانحلال الاستاتيكي واستخدام أجهزة الخلط ، على سبيل المثال ، لتحديد مدى توافر مادة دوائية في الأدوية في الأقراص ، والحبيبات ، والسوائل ، والكبسولات التي تحتوي على مواد صلبة ، واستخدام اختبار "الذوبان" باستخدام الأجهزة "سلة الغزل" و"خلاط مجداف"(انظر "حل" OFS) ،

لتقييم التوافر الصيدلاني للمواد الطبية في أشكال الجرعات اللينة ، يتم استخدام الطرق القائمة على انتشار المادة الطبية من شكل الجرعة:

طرق غسيل الكلى (من خلال الأغشية) ؛

طريقة الانتشار المباشر في مختلف الوسائط: أجار ، هلام الكولاجين.

للاقتباس:ميريديث ب. استبدال الأصل الأدويةللأدوية: التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي لأملاح أملوديبين // RMJ. 2009. رقم 18. ص 1150

وفقًا للتعريف ، فإن العام هو منتج طبي ، لا تكون وصفة المادة الفعالة الخاصة به محمية ببراءة اختراع و / أو حق استئثاري. لتأكيد حقيقة قابلية التبادل بين علامة تجارية مبتكرة وعلامة تجارية عامة ، من الضروري إثبات التكافؤ الحيوي بينهما. في سوق الأدوية ، تعتبر الأدوية الجنيسة منافسة تمامًا. ولكن حتى مع الأخذ في الاعتبار التكافؤ الحيوي ، قد تختلف هذه المواد عن الأدوية المسجلة ، ويرتبط استخدامها بعدد من الجوانب المهمة المحتملة. تقدم المراجعة التالية بيانات عن الاختلافات الافتراضية بين الأدوية الجنيسة والصيغ المسجلة الملكية وآثارها على الممارسة السريرية. على سبيل المثال ، يعتبر أملوديبين ، وهو مضاد لقناة الكالسيوم - دواء لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية ، على سبيل المثال ، ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية ، والذي يستخدم على شكل أملاحين: بيسيلات (نورفاسك ، إستين وأملور *) وماليت (بعض الجينات - الحجارة).
طُرق
تم إجراء بحث في قواعد البيانات الأدبية عن البيانات العلمية Med-line و EMBASE في أغسطس 2008 دون قيود على تاريخ النشر. كانت معلمات البحث عبارة عن نصوص كاملة للمقالات في اللغة الإنجليزيةتحتوي على كل من الكلمات الرئيسية (أملوديبين ، التوافر البيولوجي ، الاستقرار ، السمية ، الأدوية الجنيسة ، التكافؤ العلاجي) والمصطلحات المستقلة عن النص (أملوديبين بيزيلات ، أملوديبين ماليات ، التكافؤ ، الإرشادات ، الأملاح). بالإضافة إلى ذلك ، تم تحليل الببليوغرافيا وفقًا لقائمة المراجع. لم يتم اعتبار نتائج البحث عن "التكافؤ الحيوي" و "التكافؤ العلاجي" كأساس لمراجعة منهجية. ومع ذلك ، لا يزال من الممكن اعتبار المراجعة أدناه منهجية ، لأنها تشمل جميع البيانات العلمية المتاحة عن ماليات أملوديبين (تخضع لقيود معينة). يتم توفير المعلومات أيضًا من مواقع الويب الأوروبية والأمريكية الرائدة المخصصة لهذه المشكلة.
مصطلحات المفاهيم
"التكافؤ" و "التشابه"
على الرغم من بعض الاختلافات في الصياغة ، فإن الخبراء من كل من وكالة الأدوية الأوروبية (EAMA) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) يحددون مفاهيم "البديل الصيدلاني" و "المعادلة الصيدلانية" بطريقة مماثلة (الجدول 1). الأدوية الجنيسة - البديلة أو المكافئة - لها نفس تركيبة المكونات النشطة مثل الدواء المنشئ. ومع ذلك ، قد تختلف عنها في الشكل والحجم واللون وتكوين الشقوق (العلامات) على سطح مستو ، وآلية التحرير (فورية ، ومعدلة ، وما إلى ذلك) ، والسواغات (الأصباغ ، والعطور ، والمواد الحافظة ، والمواد اللاصقة ، والحشوات ، ومواد التشحيم ، عوامل التفكك ، وما إلى ذلك) ، حسب طريقة الإنتاج وتاريخ انتهاء الصلاحية ونوع التعبئة والتغليف ، مع بعض القيود ، وضع العلامات. يُسمح بتركيبات مختلفة من السواغات ، والتي من المفترض أن تكون خاملة ، ومع ذلك ، يجب أن يكون للنوع العام نفس نسبة النشط و المكونات المساعدةمثل الدواء الأصلي.
وفقًا للتعريف ، يعني التكافؤ الحيوي عدم وجود فرق كبير بين الأدوية من حيث معدل ودرجة الامتصاص (أي التوافر البيولوجي) عند استخدامه بنفس الجرعة المولية (الجدول 1). تعتبر الأدوية المتكافئة بيولوجيًا "متجانسة إلى حد كبير" ، على النحو المعترف به من قبل إدارة الغذاء والدواء. لديهم نفس الجودة و التركيب الكمي(يعني محتوى النشط مكونات نشطة) ، شكل جرعات ومتكافئ بيولوجيًا إلى الحد الذي لم تثبت فيه الدراسات العلمية أن الدواء الذي له وصفة طبية يختلف عن الدواء الأصلي من حيث فعاليته وسلامته. من المفارقات ، هناك تفسيران للتكافؤ العلاجي في إرشادات EALS (الجدول 1): تعتبر الأدوية المكافئة صيدلانيًا مكافئة علاجيًا في وجود تكافؤ حيوي مثبت ، ولكن في حالة الأدوية البديلة صيدلانيًا ، قد تكون هناك حاجة إلى تجارب إكلينيكية إضافية (قبل) البيانات التي من شأنها أن تسمح لنا بالحديث عن تكافؤهم العلاجي.
تنعكس كل هذه الشروط في المتطلبات القانونية لاستخدام الأدوية الجنيسة. إذا كنا نتحدث عن الأدوية المكافئة صيدلانيًا ، فإنها تنطبق على الإجراء المخفّض لتسجيل الأدوية الجديدة (ANDA). عند التقدم بطلب للحصول على ANDA ، يجب على الراعي تقديم دليل على التكافؤ الحيوي بين منتج عام مكافئ صيدلانيًا ومنتجًا حائزًا على براءة اختراع (الشكل 1) ، والذي يتم تعريفه على أنه مكافئ علاجي. على عكس تطبيق دواء جديد(NDA) ، التي يفرض التسجيل عليها متطلبات جودة عالية ، في حالة ANDA ، ليس من الضروري توفير بيانات حول السلامة والفعالية السريرية (الشكل 1).
التقييم والمعايير
التكافؤ الحيوي
على الرغم من حقيقة أن في دول مختلفةيتم استخدام طرق مختلفة لتقييم التكافؤ الحيوي ، المبادئ التوجيهية المنظمة العالميةيتم إعطاء الصحة (منظمة الصحة العالمية) توصية عامة- تضمين ما لا يقل عن 12 متطوعًا بالغًا يتمتعون بصحة جيدة إكلينيكيًا تتراوح أعمارهم بين 18 و 55 عامًا بوزن طبيعي للجسم في دراسة مقطعية. في الممارسة العملية ، تتم دراسة التكافؤ الحيوي في دراسات متقاطعة عشوائية من مرحلتين في مجموعات من 18-24 متطوعًا صحيًا سريريًا وشبابًا نسبيًا. عادة ، يتم تناول جرعة واحدة من دواء عام أو أصلي في ظل ظروف قياسية (مع مراعاة طبيعة التغذية ، وكمية السوائل المستهلكة ، والمستوى النشاط البدنيووقت الإدارة). لتقليل التباين بين الموضوعات ، يتم تشكيل عينات موحدة واستخدام بروتوكولات موحدة ، ونتيجة لذلك يمكن أن تُعزى أي انحرافات تحدث تتجاوز النطاق المقبول إحصائيًا إلى الاختلاف في الوصفات ، وليس إلى الخصائص الفردية للموضوعات . علاوة على ذلك ، تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن تقييم الإطلاق الجهازي للمكون النشط يكون أكثر حساسية إذا أجريت الدراسات بجرعة واحدة ، بدلاً من جرعات متعددة. نظرًا لأن تناول الطعام والمنتجات الطبية عن طريق الفم في وقت واحد قد يؤثر على التكافؤ الحيوي ، فمن المستحسن (في حالة الأدوية ذات التأثير المطول) أو حتى مطلوب (في حالة تفاعل المنتج الطبي والمكونات الغذائية) إجراء اختبار إضافي للمكونات التي تشكل مجموعة الطعام الموحدة.
يتم تقييم تأثيرات الحرائك الدوائية للأدوية وتحليلها إحصائيًا من حيث المعلمات مثل المنطقة الواقعة تحت تركيز البلازما مقابل منحنى الوقت (AUC) وأقصى تركيز للبلازما (Cmax). تتيح هذه المؤشرات التحديد الأكثر دقة لدرجة ومعدل امتصاص الدواء (أي التوافر البيولوجي) والتعرض له ، ونصف العمر النهائي (t 1/2) ، وثابت معدل الإطراح (λ Z) و- في ظروف محددة - معدل إفراز المسالك البولية (AS). يمكن اعتبار التكافؤ الحيوي إذا كانت فترة الثقة 90٪ (CI) للجامعة الأمريكية بالقاهرة و Cmax لنسبة الدواء العام / الأصلي بين 0.80 و 1.25. نظرًا لأن البيانات مأخوذة لوغاريتميًا للمقارنة ، فهناك عدم تناسق يسمى قاعدة -20٪ / + 25٪. ومع ذلك ، بالنسبة للأدوية ذات الجرعة الحرجة التي لها مؤشر علاجي ضيق (أي اختلاف بسيط بين الحد الأدنى للتركيز الفعال والحد الأدنى للتركيز السمي) - مثبطات المناعة ، ومضادات الصرع ، وجليكوسيدات القلب (الديجوكسين) ، ومضادات التخثر (الوارفارين) - حدود يتم تقليل هذه القيم. هذا يرجع إلى حقيقة أنه حتى التقلبات الصغيرة نسبيًا في المستوى الجهازي لمثل هذه الأدوية يمكن أن تؤدي إلى تغيير ملحوظ في الديناميكا الدوائية ، أي فعاليتها أو تكرار حدوثها. آثار جانبية. في حالة الأدوية ذات التباين العالي داخل الكائن (> 30٪) والسمية القليلة عند الوصول إلى Cmax ، تسمح EALS (ولكن ليس FDA) بتمديد 90٪ CI Cmax إلى 0.75-1.33. يتم تحديد الحاجة إلى تقييم tmax لإثبات التكافؤ الحيوي من خلال القوانين الحاكمة. يرجع هذا جزئيًا إلى عدم وجود طرق إحصائية موحدة لتحليل tmax - وهي قيمة منفصلة (على عكس المتغيرات المستمرة AUC و Cmax) وتعتمد على خطة أخذ العينات المحددة في البروتوكول. وبالتالي ، على عكس إدارة الغذاء والدواء ، تتطلب EALS فقط تحديد tmax إذا كانت هناك مؤشرات مهمة سريريًا للإفراج السريع / بدء الإجراء أو في حالة ظهور علامات على الآثار الجانبية.
الخلافات حول هذه القضية
التبادلية
لا تقدم EALS أي توصيات واضحة بشأن قابلية تبادل الأدوية التكافؤ بيولوجيًا. وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإن حوالي 20٪ من الأدوية غير المكافئة بيولوجيًا للعلامات التجارية المسجلة ، وبالتالي لا يمكن اعتبار هذه الأدوية قابلة للتبادل. ولكن من المفارقات أن خبراء إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يشيرون إلى عدم وجود دليل موثق على أن نوعًا معينًا لا يمكن أن يحل محل الدواء المنشئ المقابل الحاصل على براءة اختراع. وبالتالي ، لا داعي للقلق إذا كان المريض يرفض الدواء الأصلي ويتحول إلى الدواء العام (أو يتغير من عام إلى آخر).
ومع ذلك ، نظرًا للاختلافات في مصطلحات التكافؤ الحيوي ومقاربات تقييمه ، وكذلك في معايير التكافؤ العلاجي (الذي يثير مسألة الفعالية العلاجية للدواء) ، يبدو من المناسب النظر في جوانب مختلفة من القابلية للتبادل.
الأدلة البحثية
التكافؤ الحيوي
كقاعدة عامة ، يتم استخدام نتائج دراسات التكافؤ الحيوي من قبل مؤسسات الرعاية الصحية لتطوير اللوائح ، ولكن نادرًا ما يتم نشرها. عادةً ما تكون هذه البيانات متاحة مجانًا على المواقع الإلكترونية ذات الصلة أو يمكن الحصول عليها من خلال قانون حرية المعلومات (إذا كانت بيانات بحث أمريكية) ، ولكن الوصول المقيد جزئيًا لا يزال يحول دون تحليلها والتحقق منها بسهولة من قبل المجتمع العلمي العام.
تستند الاستنتاجات حول التكافؤ الحيوي لبعض الأدوية بشكل أساسي إلى نتائج تجارب جرعة ثابتة صغيرة نسبيًا تضم متطوعين أصحاء سريريًا. لذلك ، في سياق هذه الدراسات ، لا يتحقق تركيز توازن الأدوية. لكن في حالة الأغلبية الأمراض المزمنةمن أجل الإنجاز تأثير علاجيمن الضروري ليس فقط تحقيق مثل هذا التركيز للدواء ، ولكن أيضًا للحفاظ عليه لفترة طويلة. إذا كان المريض يخضع للعلاج الوقائي ، فعادةً ما يكون مستوى الدواء في دمه أعلى منه بعد تناول جرعة واحدة (أحيانًا عدة مرات). وبالتالي ، في سياق الدراسات التي شملت متطوعين أصحاء سريريًا ، فإن البيانات التي تم الحصول عليها لا تعكس المواقف الحقيقية التي لوحظت في الممارسة السريرية. هذا يمكن أن يسبب بعض الصعوبات ، لأنه من الممكن أن تتغير الحرائك الدوائية للعقار أثناء العلاج الوقائي تحت تأثير السواغات الخاملة (الحشو) والشوائب و / أو نتيجة لتراكم المستقلبات النشطة. بالإضافة إلى ذلك ، من المرجح أن تختلف خصائص مجموعة متجانسة من المتطوعين الأصحاء سريريًا وعينة من المرضى (في الحالة الأخيرة ، هؤلاء هم كبار السن الذين يعانون من أمراض مصاحبة مختلفة ، ويتناولون مجموعة متنوعة من الأدوية لارتفاع ضغط الدم و / أو مرض الشريان التاجيقلوب) ، وبالتالي لا يمكن استقراء البيانات. قد تتغير الحرائك الدوائية للعقار أيضًا على خلفية عمليات الشيخوخة الفسيولوجية ، نتيجة للتفاعل مع الأدوية المستخدمة في وقت واحد و / أو بسبب وجود أمراض مصاحبة. لذلك ، لا يمكن مقارنة تأثير مادة طبية على الشخص السليم وتأثير نفس الدواء في الممارسة السريرية اليومية. ومن الأمثلة النموذجية هيدروكلوريد البروكايين ، تختلف درجة الامتصاص لدى الأفراد الأصحاء سريريًا والمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد اختلافًا كبيرًا من الناحية الإحصائية ، وفيراباميل العام ، وهو مكافئ بيولوجيًا للمنتج الأصلي فقط في الشباب والسريريين. الأشخاص الأصحاءولكن ليس في المرضى المسنين.
علاوة على ذلك ، يتم أيضًا انتقاد قيم التكافؤ التي تتراوح من 0.8 إلى 1.25 ، لأنه من الناحية النظرية يمكن أن يختلف معدل و / أو درجة امتصاص الأدوية المقارنة بنسبة 20٪ (الشكل 2). بالنسبة للأدوية التي تحمل اسمًا تجاريًا مسجلاً ، تكون المعايير أكثر صرامة (5٪) ، وبالنسبة للأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق ، يتم تبسيط المتطلبات. تصبح الاختلافات الصغيرة في التوافر البيولوجي مهمة عندما يكون الدواء ضعيف الذوبان في الماء ، وله حركيات غير خطية و / أو ملف تعريف تحرير معدل.
هناك مشكلة أكثر جوهرية مرتبطة بحقيقة أن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا لها نفس التأثير على مريض معين (أي أنها مكافئة علاجيًا). لكن في الممارسة العملية ، لا يمكن تحديد ذلك ، لأن دراسات التكافؤ الحيوي تحلل متوسط قيم الأدوية الجنيسة والمنتجات الأصلية ، مما يعكس متوسط التكافؤ من حيث التوافر البيولوجي. ومع ذلك ، هذا لا يكفي للحكم على مدى قابلية الأدوية للتبادل. يمكن اعتبار النتائج التي يتم الحصول عليها باستخدام مناهج أخرى أكثر موثوقية - السكان أو الأفراد: فهي تسمح لك بتقييم ليس فقط متوسط التكافؤ الحيوي ، ولكن أيضًا المساواة في توزيع التوافر البيولوجي داخل الموضوعات وفيما بينها. ومع ذلك ، لا يأذن المنظمون باتباع نهج بديلة ، ولا يُسمح بتنفيذها إلا في حالات خاصة.
القواعد التنظيمية للمفهوم
"التكافؤ العلاجي"
عند الحديث عن التكافؤ العلاجي ، الذي تم إنشاؤه بواسطة التكافؤ الحيوي ، تجدر الإشارة إلى أن هوية السواغات ليست شرطًا ضروريًا تمامًا. ومع ذلك ، فإن تكوين الأخير يلعب دورًا مهمًا في ضمان الاستقرار والمحافظة عليه مظهر خارجيالمنتج ، وبالتالي فإن الاختلافات في محتوى مواد الحشو قد تسبب تناقضًا تأثير علاجيوملف تعريف السلامة / التسامح. بالإضافة إلى ذلك ، يعتمد العمر الافتراضي لأقراص الأدوية على خصائص عملية إنتاجها (مستوى ضغط الضغط ، واستخدام الآلات الدوارة أو غيرها من الأجهزة ، وما إلى ذلك). في معظم دراسات التكافؤ الحيوي ، من غير المرجح أن تؤخذ هذه الجوانب في الاعتبار.
من المعروف أنه ليست كل الأدوية في نفس الفئة العلاجية قابلة للتبادل من حيث نتائج العلاج ، وقد يكون هذا بسبب عدد من العوامل. المنتجات العامة والأصلية في هذه الحالة ليست استثناء. نعم كل شيء الأدوية الخافضة للضغطيتم تسجيلها على أساس أنها تقلل الضغط الشرياني(الجحيم). من خلال خفض ضغط الدم بمقدار معين ، من المتوقع أن يكون لهذه الأدوية نفس التأثير على نقاط النهاية الثابتة لتقليل مخاطر السكتة الدماغية (غير المميتة) أو احتشاء عضلة القلب أو قصور القلب. ولكن إذا احتوى العام ، على سبيل المثال ، على ملح آخر من المكون النشط ، فقد لا يكون هذا الافتراض صحيحًا. لذلك ، من أجل إثبات قابلية تبادل المواد الطبية ، فمن الأنسب مقارنتها مباشرة على مدى فترة طويلة من الزمن ، مع الأخذ في الاعتبار تكرار حدوث بعض الأحداث السريرية كنقطة نهاية أولية. على الرغم من أن هذا لا ينطبق على جميع الأدوية الجنيسة على الإطلاق ، إلا أنه يجب التأكيد على أنها أكثر ملاءمة لا توصيات حديثة، والمعايير التنظيمية للأدوية المماثلة بيولوجيًا (أي مستحضرات بيولوجيةوالأدوية والمنتجات الطبية المنتجة باستخدام التكنولوجيا الحيوية). وفقًا لإرشادات EALS لهذه المواد ، يجب اختبارها (قبل) سريريًا قبل تسجيلها في سوق الأدوية.
ملح المادة الفعالة
كعامل رئيسي
تعتبر EALA و FDA الأملاح البديلة للأدوية الحاصلة على براءة اختراع كمركبات كيميائية جديدة. ومع ذلك ، فإن إجراءات التسجيل لمثل هذه الأدوية مبسطة إلى حد كبير بسبب الخبرة (السريرية) السابقة في استخدام أملاح أخرى. إذا ثبت بشكل موثوق أن الحرائك الدوائية و / أو الديناميكيات الدوائية و / أو سمية المادة الفعالة للدواء ، والتي تحتوي على نوع مختلف من الملح ، لا تتغير (وهذه العوامل يمكن أن تؤثر على فعالية و / أو سلامة الدواء) ، عندئذٍ يكون الإجراء المختصر لتقديم طلب على النموذج 505b قابلاً للتطبيق (2) ، أو نموذج NDA مختلط.
ما يقرب من نصف المكونات النشطة في الأدوية للاستخدام العلاجي هي الأملاح (وليس الأحماض أو القواعد الحرة). إن تخليق أنواع بديلة من أملاح الأدوية هو طريقة لتحسين خصائصها الفيزيائية والكيميائية - مثل الذوبان ، والرطوبة ، والاستقرار (الحراري) ، والذوبان ، والسيولة ، وآلية التحلل - دون تغيير البنية. لكن هذه الخصائص نفسها تحدد مدى احتفاظ الجسم بالدواء ، وبالتالي ، يمكن أن يؤثر شكل الملح عليه. الخصائص البيولوجية(أي الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية) ، الفعالية السريرية. في الوقت الحالي ، لا توجد طرق موثوقة تسمح بالتنبؤ بدقة بكيفية تأثير التغيير في نوع الملح على حالة المادة الفعالة.
من أجل التمكن من التقدم بطلب للحصول على ANDA يحتوي على معلومات عن التكافؤ الحيوي والحصول على تسجيل رسمي في سوق الأدوية قبل انتهاء صلاحية براءة المنتج الأصلي ، غالبًا ما تستخدم شركات الأدوية أنواعًا أخرى من الأملاح في إنتاج الأدوية الجنيسة. لا ينبغي اعتبار هذه الأدوية المكافئة تلقائيًا للمنتج المنشئ ، بل يجب اعتبارها بديلاً دوائيًا ، أي مشتق كيميائي من المادة الفعالة. ويترتب على ذلك منطقيًا أن التكافؤ العلاجي لمثل هذه الأدوية لا يمكن الحكم عليه فقط على أساس بيانات التكافؤ الحيوي ، وهناك حاجة إلى تجارب إضافية قبل السريرية والسريرية لإدخالها على نطاق واسع في الممارسة.
تأثير على الامتصاص
التسامح والسلامة
هناك عامل آخر يؤثر على التوافر البيولوجي للدواء بسبب التغيرات في قابليته للذوبان وهو تعدد الأشكال في الحالة الصلبة. يتم تعريفه على أنه قدرة مادة ما على الحفاظ على تشكيل و / أو ترتيب جزيئات مرتب بدقة عندما تكون في حالة بلورية.
تختلف الأملاح في قابليتها للذوبان في الماء ومعدل الذوبان. تحدد هذه الخصائص درجة امتصاص الدواء في الجسم الحي ، ومن ثم حركته الدوائية وخصائصه البيولوجية. يشير هذا مرة أخرى إلى الحاجة إلى دراسات التكافؤ الحيوي ، على الرغم من أن قضايا التحمل والسلامة للأدوية لا يتم أخذها في الاعتبار دائمًا. على سبيل المثال ، الكاتيونات المترافقة أو الأنيونات من العوامل المكونة للملح يمكن أن تتفاعل مع الأملاح ، مما يسبب تأثيرًا سامًا. تم الحصول على هذه البيانات من التجارب قبل السريرية ل pravadolin maleate ، والتي ثبت أن السمية الكلوية لها ناتجة عن تكوين حمض الماليك. يمكن أن يؤدي تغيير نوع الملح إلى عواقب أخرى غير متوقعة. لذلك ، فإن اضطراب الجهاز الهضمي على خلفية استخدام بعض أملاح البري نولول ، الذي تم اكتشافه في حيوانات التجارب في اختبار المريء ، يرتبط بزيادة قابليته للذوبان. أخيرًا ، يمكن انتهاكها تفاعل الأدوية: وجد أن هيدروكلوريد البروبوكسيفين المخدر يزعزع الاستقرار حمض أسيتيل الساليسيليك.
التأثير على الاستقرار
والهجاء الأمثل
تحدد رطوبة الملح ونفاذه للماء جزئيًا ثبات المادة الفعالة للدواء ، خاصةً إذا كان يتحلل بالماء بسهولة. في حالة وجود نقطة انصهار منخفضة للملح ، يحدث تشوه بلاستيكي للمستحضر ، يليه تصلب أو تجميع للمادة الفعالة. نتيجة لذلك ، تتوقف جرعة الدواء عن كونها عامة ، وتتدهور الخصائص الأخرى للشكل الجرعات الصلبة ، مما يؤثر سلبًا على عملية الإنتاج الصناعي.
الشوائب النشطة بيولوجيا
يمكن أن تؤدي الشوائب الكيميائية التي تظهر أثناء تخليق دواء معين أو بسبب عدم استقراره إلى حدوث تأثيرات سامة عند استخدامه. لذلك ، يجب ألا يتجاوز محتوى الشوائب القواعد المسموح بها، مسجل في الوثائق المعياريةالمؤتمر الدولي لمواءمة المتطلبات الفنية لتسجيل المنتجات الطبية للاستخدام البشري.
يمكن إثبات عدم استقرار الدواء بسبب التغيير في شكل الملح باستخدام مثال ماليات أملوديبين (الشكل 3). على عكس الباذن (الشكل 3) ، تخضع ماليات للتدهور ، مما يؤدي إلى تكوين شوائب كيميائية. أحد هذه التفاعلات هو إضافة مجموعة الأمين الأولية من أملوديبين إلى حمض الماليك غير المشبع. هذه رد فعل سلبييحدث في كل من مرحلة تخليق ملح المادة الفعالة للدواء ، وأثناء الإنتاج والتخزين المنتجات النهائية. عند دراسة ثبات الصيغ الدوائية التجريبية وجد أن محتوى الشوائب يمكن أن يصل إلى 2٪. ليس من الواضح ما إذا كان لهذا أي أهمية سريرية ، ولكن من المعروف على وجه اليقين أن النشاط البيولوجي لهذه الشوائب لا يتطابق مع خصائص أملوديبين. تشير نتائج تحليل اللجند والإنزيم لمنتجات التحلل المنقى (> 99٪) (100 نانومتر) مجال واسعالتأثيرات الجزيئية والأنسجة التي تتوسطها ، بما في ذلك تفاقم انقباض عضلة القلب المعزولة.
علاوة على ذلك ، عند إجراء تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء في تكوين ماليات أملوديبين ، تم العثور على 6 أنواع من الشوائب بكمية من 0.43 إلى 1.42٪. في أقراص أملوديبين ماليات (ولكن ليس بيسيلات) ، تم تحديد منتجين رئيسيين للتحلل ، مما يؤكد مرة أخرى فرضية ملف ثبات مختلف لهذه المركبات الطبية. وبالتالي ، فإن عدم الاستقرار المتأصل في ماليات أملوديبين ، مما يتسبب في ظهوره في النهاية شكل جرعاتلا تسمح لنا الشوائب (أي منتجات التحلل النشط بيولوجيًا) بالحديث عن تكافؤ أملاح المالوديبين وأملاح البسيلات.
يمكن أن يكون للشوائب ومنتجات التحلل نتيجة لتغيير شكل ملح المكون النشط تأثير سام على الجينات. في الآونة الأخيرة على اللجنة أدويةتم إصدار دليل منفصل بشأن الشوائب السامة للجينات للاستخدام السريري لـ EALS. ويعرض المخطط العامو نصيحة عمليةكيفية تحييد تأثير الشوائب السامة للجينات الموجودة في أدويةتوليفها على أساس المواد الفعالة الجديدة. لا توجد مثل هذه الإرشادات في الولايات المتحدة وكندا واليابان ، ولم يتم العثور على حل بديل حتى الآن.
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات: ملخص موجز
البيانات السريرية على أملوديبين بيسيلات
تتمثل آلية عمل أملوديبين ، وهو مضاد الكالسيوم ثنائي هيدروبيريدين ، في إرخاء خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية وتقليل مقاومة الأوعية الدموية الطرفية ، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم النظامي. نظرًا لقدرته على التسبب في توسع الأوعية المحيطية والتاجية ، فإنه يوقف نوبة الذبحة الصدرية ، والتي ترجع أيضًا جزئيًا إلى انخفاض الطلب على الأكسجين في عضلة القلب وانخفاض نبرة الأوعية التاجية (أي إزالة تشنج). كل هذا معًا يحدد استعادة تدفق الدم التاجي.
في عام 1992 ، قدمت شركة فايزر أملوديبين بيسيلات في شكل أقراص مرة واحدة يوميًا (جرعة 2.5-5-10 مجم) ، وتسجيله تحت الأسماء التجاريةنورفاسك (الولايات المتحدة الأمريكية ومعظم دول أوروبا) وإيستن (بريطانيا العظمى وأيرلندا) وأملور (بلجيكا وفرنسا). مؤشرات لوصف أملوديبين ارتفاع ضغط الدم الشرياني، الذبحة الصدرية المستقرة المزمنة والذبحة الصدرية التشنجية الوعائية (Prinzmetal أو البديل).
تمت دراسة الملف السريري للأملوديبين بنشاط في كل من مرحلة تطويره وبعد التسجيل. انتباه خاصأعطيت له الخصائص الدوائية، وكذلك الأمان والفعالية على المدى الطويل (مع تحليل نقاط النهاية الثابتة). تتعلق جميع البيانات المتعلقة بسلامة وفعالية أملوديبين تقريبًا بالملح غير السيلاتي. تشير نتائج التحليل التلوي المكتمل مؤخرًا إلى أنه كوسيلة لمنع السكتة الدماغية ، باعتبارها واحدة من أمراض القلب والأوعية الدموية، أملوديبين بيسيلات أكثر فعالية من غيره الأدوية الخافضة للضغطوهمي (نسبة الخطر 0.81 في ص<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات
في معظم البلدان الأوروبية ، انتهت صلاحية براءة اختراع أملوديبين في عام 2004 ، وتم تمديدها في الولايات المتحدة الأمريكية حتى عام 2007. بالإضافة إلى العلامة التجارية الأصلية المسجلة ، في العديد من البلدان الأوروبية (ألمانيا ، السويد ، بريطانيا العظمى ، إلخ) ، في أفريقيا ، عام ظهرت أيضًا الأدوية التي تحتوي على ماليات أملوديبين كعنصر نشط. منذ عام 2007 ، أصبحت الإصدارات العامة من أملوديبين بيسيلات متاحة أيضًا في جميع أنحاء العالم.
تم إنتاج أملوديبين في الأصل باستخدام ملح حمض الماليك ، ولكن تم التخلي عنه في وقت لاحق لعدد من الأسباب ، بما في ذلك عدم الاستقرار المتأصل للدواء ومشاكل تشكيل الأقراص. من الضروري أيضًا مراعاة المعلومات حول التأثير الكلوي لحمض الماليك في القوارض. بعد ذلك ، تم تأكيد وجود تأثير سام في كل من حمض الماليك وبرافادولين ماليات في دراسات أخرى (انظر أعلاه). وبالتالي ، فإن الشكوك حول سلامة المستحضرات التجارية لأملوديبين ماليات في البشر لا أساس لها من الصحة ، مما أدى إلى عدد من التجارب السريرية قبل استخدامه على نطاق واسع في الممارسة العملية.
تم إجراء دراسة مقارنة للتكافؤ الحيوي لماليات أملوديبين في سياق دراسات قليلة فقط ، وتم نشر نتائج واحدة فقط. البيانات المتاحة للجمهور عن فعالية وسلامة أملوديبين ماليات في ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، ولكن ليس الذبحة الصدرية المستقرة.
تمت دراسة التكافؤ الحيوي لجرعة واحدة من ماليات أملوديبين (Omicron Pharma) إلى Norvasc / Amlodipine besilate (Pfizer) في مجموعة من 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا (تتراوح أعمارهم بين 24 و 45 عامًا) في دراسة مفتوحة وعشوائية على مرحلتين كروس في مجموعة من 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا (تتراوح أعمارهم بين 24 و 45 عامًا). نظرًا لعدم وجود فرق معتد به إحصائيًا بين هذه المواد من حيث AUC و Cmax ، وكانت حدود CI لأملوديبين ماليات (الجدول 2) ضمن الحدود المسموح بها بواسطة EALS (لـ Cmax 0.75-1.33) ، تم استنتاجها حول التكافؤ الحيوي. . على ما يبدو ، في الممارسة السريرية ، يكون كلا الأملاح قابلين للتبادل ، حيث يتم تحديد حركية ماليات أملوديبين في بلازما الدم فقط من خلال خصائص الجزيء نفسه. ومع ذلك ، في الولايات المتحدة ، لن يتم اعتبار أشكال الجرعات هذه قابلة للتبديل نظرًا لحقيقة أن متطلبات الأدوية ذات التباين العالي أكثر صرامة هنا.
بالنظر إلى حقيقة أن تركيز توازن أملوديبين في الدم يجب أن يكون أعلى من ذلك بكثير ، وغالبًا ما يتطور ارتفاع ضغط الدم لدى كبار السن (لقد ثبت أن الحرائك الدوائية للأملوديبين عند هؤلاء الأشخاص تخضع لتغييرات) ، هناك حجة قوية لصالح بحاجة إلى تقييم التكافؤ الحيوي في الدراسات التي تشمل المرضى المسنين عن طريق وصف الأدوية بجرعات متعددة.
تم تحليل فعالية وسلامة أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات في تجربتين معشاة ذات شواهد متعددة المراكز. تم تنفيذ الأول لمدة 8 أسابيع في كوريا الجنوبية (العدد = 118) ، وكان الغرض منه مقارنة Norvasc (Pfizer) و amlodipine maleate (الشركة المصنعة غير معروفة). بدأت الدراسة الثانية على أنها مزدوجة التعمية (لمدة 3 أشهر) ثم استمرت كعنوان مفتوح (لمدة 6 أشهر) ؛ قام العلماء البولنديون بتقييم نورفاسك (فايزر) وتينوكس (كركا ، سلوفينيا) في مجموعة من 250 شخصًا. اشتملت الدراستان على مرضى يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني في المرحلة 2-3. في البداية ، لمدة أسبوعين ، تم إلغاء الأدوية التي سبق تناولها من قبل الأشخاص ، ثم تم وصف أملوديبين بيسيلات أو أملوديبين ماليات بجرعة 5-10 مجم 1 مرة في اليوم. وفقًا لنتائج الدراسة الكورية ، وفقًا لمعيار محدد مسبقًا (تغيير ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 مم زئبق) ، لم تتجاوز فعالية ماليات أملوديبين فعالية أملوديبين بيسيلات (الشكل 4). ومع ذلك ، كان اختيار هذه القيمة تعسفيًا وغير مدعوم بمعايير تنظيمية راسخة ، وتشير البيانات الوبائية المتاحة إلى أن مثل هذه التقلبات في ضغط الدم الانبساطي يمكن أن تؤثر على نتائج القلب والأوعية الدموية: إذا أخضعنا نتائج 61 دراسة أترابية و 147 تجربة عشوائية إلى التحليل التلوي تبين أن التغير في ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 ملم زئبق. يسبب اختلافًا في معدل الإصابة بأمراض القلب التاجية بنسبة 20٪ ، والسكتة الدماغية - بنسبة 29٪. علاوة على ذلك ، أثناء العلاج بأملوديبين بيسيلات ، تمكن عدد أكبر قليلاً من المرضى من التحكم في ضغط الدم مقارنة باستخدام ماليات أملوديبين (92 و 86 ٪ على التوالي). أصبح من الممكن التحدث عن الفعالية المقارنة لكلا العقارين كمضادات لارتفاع ضغط الدم بعد 3 أشهر ، والتي أجريت خلالها الدراسة في بولندا (الشكل 4 أ). على الرغم من حدوث زيادة ذات دلالة إحصائية في ضغط الدم بمقدار 0.9 ملم زئبق في الأشهر الستة الماضية. في مجموعة ماليات أملوديبين (ص<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
أدى عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في نتائج كلتا الدراستين مؤلفيها إلى استنتاج أنه يمكن اعتبار أملوديبين ماليات كبديل لأملوديبين بيسيلات. ومع ذلك ، لا ينبغي للمرء أن يتسرع في التعميمات ويقول إن هذه الأدوية قابلة للتبادل ، لأن هذه الدراسات لا تحدد بوضوح معايير التضمين والاستبعاد ، وحجم العينة محدود ، ولا توجد نتائج طويلة الأجل (> 3 أشهر). للحديث عن التكافؤ العلاجي للأدوية من حيث تأثيرها الخافض للضغط ، يلزم إجراء تجارب على مجموعات من 600 شخص على الأقل لمدة 6 أشهر على الأقل. الهدف الرئيسي من العلاج بالأدوية الخافضة للضغط هو التأثير على نقاط النهاية الثابتة (أي تقليل حدوث السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب) ، لذا فإن أفضل حل عند دراسة التكافؤ العلاجي هو إجراء دراسات إكلينيكية واسعة النطاق وطويلة الأمد مع مقارنة مباشرة للتأثيرات. . واحدة من هذه الدراسات طويلة المدى (حوالي 4.4 سنة) كان لها تصميم عشوائي مزدوج التعمية يتم التحكم فيه وهمي. لكن التقرير المنشور لا يحتوي إلا على بيانات عن الوقوع التراكمي لأحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية في جميع مجموعات العلاج الخافض للضغط مقارنة بالدواء الوهمي ، مما يستبعد إمكانية إجراء تقييم مستقل لأملوديبين ماليات. يجب أيضًا تحديد ما إذا كان أملوديبين ماليات هو المكافئ العلاجي لأملوديبين بيزيلات كعامل مضاد للذبحة الصدرية.
استنتاج
على الرغم من حقيقة أن المصطلحات الخاصة بمفاهيم مثل التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي قد تم تحديدها منذ عدة عقود ، لا تزال هناك خلافات حول قابلية تبادل الأدوية والعقاقير الأصلية. يشير التكافؤ الحيوي ، كما يشير الخبراء الأوروبيون والأمريكيون ، إلى التكافؤ العلاجي ولكنه لا يضمنه. قد يكون هذا بسبب عدد من الأسباب ، بما في ذلك. مع التقلبات في التكافؤ الحيوي المسموح به للأدوية الجنسية والتقييم السائد لهذه الأدوية فقط في سياق الدراسات قصيرة المدى التي تشمل عددًا صغيرًا من الشباب والأفراد الأصحاء سريريًا. والأهم من ذلك ، أن نقص البيانات من التجارب السريرية ذات النقاط النهائية الثابتة التي من شأنها أن تشير إلى فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة على المدى الطويل ، يلقي بظلال من الشك على أهمية المعايير الحديثة بشكل عام ، لأن المريض في خطر.
على الرغم من أن الأدوية الجنيسة والأدوية التي تحمل اسم العلامة التجارية يجب أن تحتوي على نفس المكونات النشطة ، ولها نفس طريقة الإعطاء ، ولها نفس القوة والجودة والنقاء والانتماء الدوائي ، فقد تختلف ، على سبيل المثال ، في تكوين الشوائب التي يجب أن تكون خاملة ، ولكن ليس بالضرورة كذلك. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أنه من الممكن تبسيط إيداع طلب دواء يحتوي على شكل مختلف من الملح ، فإن تغيير نوع الملح يمكن أن يؤثر على ملف تعريف الدواء ، كما يتضح من العديد من الملاحظات (على سبيل المثال ، العلامة التجارية الأصلية لأملوديبين بيسيلات و أملوديبين ماليات عام). على الرغم من أن كلا الصيغتين قد ثبت أنهما متكافئان بيولوجيًا بحكم التعريف ، إلا أنهما لم تتم مقارنتهما بشكل مباشر في البيئات السريرية الحقيقية على مدى فترة طويلة من الزمن. علاوة على ذلك ، يجب تجنب الوصفات غير المبررة لمستحضرات أملوديبين ماليات بسبب السمية الكلوية (المحتملة) لحمض الماليك / الماليات في الحيوانات و / أو وجود شوائب نشطة بيولوجيًا في الدواء بسبب تحلل المادة الفعالة أو عمليات أخرى. من الضروري إجراء عدد من الدراسات من أجل التحدث بثقة تامة حول قابلية التبادل العلاجي لأملاح أملوديبين بيسيلات وأملاح ماليك.

* Norvask و Istin و Amlor هي تداولات مسجلة
العلامات التجارية الجديدة لشركة Pfizer

خلاصة من إعداد د. إ. ب. تريتياك
بناء على مقال بقلم ب. ميريديث
"المخاوف المحتملة بشأن الاستبدال العام: التكافؤ البيولوجي مقابل التكافؤ العلاجي
بأشكال مختلفة من ملح أملوديبين "
البحث والرأي الطبي الحالي 2009 ؛
المجلد. 25 ، رقم 9: 2179-2189

المؤلفات
1. Genazzani AA ، Pattarino F. الصعوبات في إنتاج منتجات دوائية متطابقة من وجهة نظر التكنولوجيا الصيدلانية. الأدوية R D 200 ؛ 9: 65-72.
2. منظمة الصحة العالمية. متاح على: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3- الولايات المتحدة. إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، مركز تقييم وبحوث الأدوية (CDER) ، الكتاب البرتقالي - منتجات دوائية معتمدة مع تقييمات التكافؤ العلاجي ، 28th edn ، 2008. متاح على: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA) ، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP) ، ملاحظة للإرشادات حول التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي ، CPMP / EWP / QWP / 1401/98 ، يوليو 2001.
5- الولايات المتحدة. إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، مركز تقييم وبحوث الأدوية (CDER) ، إرشادات للصناعة: دراسات التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي لمنتجات الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم - اعتبارات عامة ، مارس 2003.
6. ميريديث با ، قصة أدالات الفريدة - نظام نيفيديبين العلاجي للجهاز الهضمي. أمراض القلب والأوعية الدموية الأوروبية 2007 ؛ العدد 1 ، يوليو 2007. متاح على: http: //www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm؟ nid؟ 2744 & cid؟ 5 # Hypertension.
7. Verbeeck RK، Kanfer I، Walker RB. الاستبدال العام: استخدام المنتجات الطبية التي تحتوي على أملاح مختلفة وآثارها على السلامة والفعالية. يور J فارم سسي 200 ؛ 28: 1-6.
8. Basak AK ، Raw AS ، Al Hakim AH ، et al. الشوائب الصيدلانية: منظور تنظيمي لتطبيقات الأدوية الجديدة المختصرة. أدف دروغ ديليف ريف 200 ؛ 59: 64-72.
9. Chen ML، Shah V، Patnaik R، et al. التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي: نظرة عامة تنظيمية لإدارة الغذاء والدواء. فارم ريس 200 ؛ 18: 1645-50.
10. Nakai K ، Fujita M ، Ogata H. التنسيق الدولي لدراسات التكافؤ الحيوي والقضايا المشتركة. ياكوجاكو زاشي 200 ؛ 120: 1193-200.
11. ميريديث ب. التكافؤ الحيوي والقضايا الأخرى التي لم يتم حلها في استبدال الأدوية الجنيسة. كلين ثير 200 ؛ 25: 2875-90.
12. بيركيت دي جي. علم الوراثة - متساو أم لا؟ أوستر بريسكر 200 ؛ 26: 85-7.
13. بيساج FM. هل الوصفات العامة مقبولة في الصرع؟ المخدرات ساف 2000 ؛ 23: 173-82.
14. الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA) ، المجموعة الفرعية العلاجية لمجموعة عمل CPMP المعنية بالحرائك الدوائية (EWP-PK) ، يوليو 2006. متاح على: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. بي دي إف.
15. ميدها كيه كيه ، روسون إم جي ، هوبارد جي دبليو. التكافؤ الحيوي للأدوية ومنتجات الأدوية شديدة التغير. إنت J كلين فارماكول ثير 200 ؛ 43: 485-98.
16 الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، التكافؤ العلاجي للأدوية الجنيسة: رسالة إلى الممارسين الصحيين ، يناير 1998. متاح على: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F ، Tomassoni D ، Traini E ، وآخرون. دراسة التكافؤ الحيوي الأحادي الجرعة العشوائية المتقاطعة بين أملوديبين ماليات مقابل أملوديبين بيسيلات في متطوعين أصحاء. كلين إكس هيبرتنز 200 ؛ 29: 539-52.
18. دونيلي R ، ميريديث با ، ميلر ش ، وآخرون. النمذجة الديناميكية الدوائية للاستجابة الخافضة للضغط للأملوديبين. كلين فارماكول ثير 199 ؛ 54: 303-10.
19 ميريديث با. الأدوية الجنيسة. التكافؤ العلاجي. المخدرات ساف 199 ؛ 15: 233-42.
20. كارتر BL ، Noyes MA ، Demmler RW. الاختلافات في تركيزات المصل والاستجابات للفيراباميل العام عند كبار السن. العلاج الدوائي 1993 ؛ 13: 359-68.
21. Borgherini G. التكافؤ الحيوي والفعالية العلاجية للأدوية ذات التأثير النفساني الجنيسة مقابل الأدوية ذات التأثير النفساني. كلين ثير 200 ؛ 25: 1578-92.
22. Nakai K، Fujita M، Ogata H. دراسات جديدة حول التكافؤ الحيوي: التكافؤ الحيوي الفردي والتكافؤ الحيوي للسكان. ياكوجاكو زاشي 200 ؛ 120: 1201-8.
23. Chen ML، Lesko LJ. إعادة النظر في التكافؤ الحيوي الفردي. كلين فارماكوكينيت 200 ؛ 40: 701-6.
24. Laroche ML، Merle L. الأدوية الجنيسة وذات الاسم التجاري. هل تؤخذ المعايير المختلفة في الاعتبار بشكل كافٍ قبل منح ترخيص السوق؟ أكتا كلين بلج سوبل 200 ؛ (1): 48-50.
25. Furberg BD، Furberg CD. هل جميع الأدوية من فئة قابلة للتبديل؟ في: تقييم البحث السريري: كل ما يلمع ليس ذهبًا. نيويورك: سبرينغر ، 2007: 115-19.
26. Wiecek A ، Mikhail A. المبادئ التوجيهية التنظيمية الأوروبية للبدائل الحيوية. Nephrol Dial Transplant 2006 ؛ 21 (ملحق 5): v17-20.
27 ديفيز جي تغيير الملح وتغيير الدواء. فارم J 200 ؛ 266: 322-3.
28- فرانك ر. التنظيم المستمر للأدوية الجنيسة. إن إنجل J ميد 200 ؛ 357: 1993-6.
29. Snider DA ، Addicks W ، أوينز دبليو تعدد الأشكال في تطوير المنتجات الدوائية العامة. أدف دروغ ديليف ريف 200 ؛ 56: 391-5.
30. Everett RM ، Descotes G ، Rollin M ، وآخرون. السمية الكلوية لماليت pravadoline (WIN 48098-6) في الكلاب: دليل على النخر الأنبوبي الحاد الناجم عن حمض الماليك. فوندام أبل توكسيكول 199 ؛ 21: 59-65.
31. Olovson SG، Havu N، Rega ° rdh CG، et al. تقرحات المريء ومستويات البلازما لأملاح ألبرينولول المختلفة: الآثار المحتملة للعيادة. أكتا فارماكول توكسيكول (كوبين) 198 ؛ 58: 55-60.
32 الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، مركز تقييم وبحوث الأدوية (CDER) ، إرشادات للصناعة: شوائب Q3A في مواد دوائية جديدة ، يونيو 2008.
33 الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، مركز تقييم وبحوث الأدوية (CDER) ، إرشادات للصناعة: شوائب Q3B (R2) في منتجات الأدوية الجديدة ، يوليو 2006.
34. التماس مواطن أملوديبين المقدم من شركة فايزر متاح على: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P ، Nirmala M ، Moses Babu J ، et al. تحديد وتوصيف الشوائب المحتملة لأملوديبين ماليات. J فارم بيوميد أنال 200 ؛ 40: 605-13.
36. موراكامي تي ، فوكوتسو إن ، كوندو جي وآخرون. تطبيق التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي ثنائي الأبعاد كروماتوغرافيا السائل باستخدام محاصرة العمود قبل التركيز والكروماتوجرافيا السائلة - قياس الطيف الكتلي لتحديد منتجات التحلل في أقراص أملوديبين ماليات التجارية المجهدة. J تشروماتوجر أ 200 ؛ 1181: 67-76.
37. الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA) ، لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) ، إرشادات حول حدود الشوائب السامة للجينات ، EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 ، لندن 2006.
38. مردوخ D، Heel RC. أملوديبين. مراجعة لخصائصه الدوائية والحركية الدوائية ، واستخدامه العلاجي في أمراض القلب والأوعية الدموية. الأدوية 1991 ؛ 41: 478-505.
39 نورفاسك. شركة فايزر متاح على: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA، de Clavijo IV، Weart CW. أملوديبين: مناهض جديد للكالسيوم. آم J هوسب فارم 199 ؛ 51: 59-68.
41. صحيح. شركة فايزر متاح على: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp؟do-cu-mentid؟1466.
42. أملور. شركة فايزر متاح على: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR٪-20Notice٪20commune-٪205٪20et٪2010mg٪20INT.pdf.
43. Wang JG ، Li Y ، Franklin SS ، et al. الوقاية من السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب بواسطة حاصرات مستقبلات أملوديبين والأنجيوتنسين: نظرة عامة كمية. ارتفاع ضغط الدم 200 ؛ 50: 181-8.
44- بيانات في الملف. شركة فايزر
45. الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA) ، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP) ، الرأي التالي لإحالة المادة 29: أملوفيتا. لندن 26 أبريل 2004. EMEA / CPMP / 539/04.
46. الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA) ، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP) ، الرأي التالي لإحالة المادة 29: Talam. لندن 27 أبريل 2004. EMEA / CPMP / 540/04.
47. Park S، Chung N، Kwon J، et al. نتائج تجربة سريرية متعددة المراكز ، مدتها 8 أسابيع ، مجموعة متوازية ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مزدوجة التعمية ، المرحلة الثالثة لتقييم فعالية وتحمل ماليات أملوديبين مقابل أملوديبين في المرضى الكوريين الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. كلين ثير 200 ؛ 27: 441-50.
48- منتج أملوديبين جديد (أملوك) متوفر في جنوب أفريقيا. كارديوفاسك J S Afr 200 ؛ 16:61.
49 Pragai G ، Orosz E ، Szilagyi J ، et al. منشور طلب براءات الاختراع الأمريكية ، الولايات المتحدة 2005/0019395 A1 ، 27 يناير 2005.
50 هاريسون سعادة ، هاريسون HC. الإنتاج التجريبي لبيلة سكرية كلوية ، بيلة فوسفاتية ، وبيلة أمينية عن طريق حقن حمض الماليك. العلوم 1954 ؛ 120: 606-8.
51. Angielsky S ، Rogulski J. Aminoaciduria الناجم عن حمض الماليك. ثالثا. تأثير مركبات السلفهيدريل. أكتا بيوتشيم بول 195 ؛ 6: 411-15.
52. Zager RA ، Johnson AC ، Naito M ، et al. السمية الكلوية في ماليات: آليات الإصابة وترتبط بموت الخلايا الأنبوبية نقص التروية / نقص التأكسج. أنا J Physiol Renal Physiol 2008 ؛ 294: F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M ، Januszewicz A ، Prejbisz A ، وآخرون. متابعة لمدة تسعة أشهر لعلاج أملوديبين ماليات وأملوديبين بيسيلات في مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي: هل يشكل الملح أهمية؟ ارتفاع ضغط الدم الشرياني 2005 ؛ 9: 364-73.
54. Elliott HL ، Meredith PA ، Reid JL ، et al مقارنة للتخلص من الجرعات الفموية المفردة من أملوديبين في موضوعات الشباب وكبار السن. J كارديوفاسك فارماكول 198 ؛ 12 (سوبل 7): S64-6.
55. Abernethy DR، Gutkowska J، Winterbottom LM. آثار أملوديبين ، مضاد الكالسيوم طويل المفعول ثنائي هيدروبيريدين في ارتفاع ضغط الدم المتقدم في العمر: الديناميكا الدوائية فيما يتعلق بالتخلص. كلين فارماكول ثير 199 ؛ 48: 76-86.
56 Verdecchia P و Reboldi G و Angeli F et al. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات قنوات الكالسيوم لأمراض القلب التاجية والوقاية من السكتة الدماغية. ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 46: 386-92.
57. Wald DS ، Law M ، Morris JK ، et al. العلاج المركب مقابل العلاج الأحادي في خفض ضغط الدم: التحليل التلوي على 11000 مشارك من 42 تجربة. آم J ميد 200 ؛ 122: 290-300.
58. Neaton JD، Grimm Jr RH، Prineas RJ، et al. دراسة علاج ارتفاع ضغط الدم الخفيف. النتائج النهائية. جاما 1993 ؛ 270: 713-24.
59 الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، وزارة الصحة والخدمات البشرية ، مركز إدارة الغذاء والدواء لتقييم الأدوية والبحوث (CDER) ، مركز تقييم وبحوث البيولوجيا (CBER): إرشادات للصناعة: حركية الدواء السكانية ، فبراير 1999. متاح على الموقع: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

تتيح لنا طرق إدارة المواد الطبية الاقتراب من تعريف شيء مثل التكافؤ الحيوي. من المنطقي تحديده فقط للأدوية التي لها تأثير نظامي. ترتبط مشكلة التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بظهور الأدوية الجنيسة. كما أظهر تحليل سوق الأدوية في العديد من البلدان ، فإن جزءًا كبيرًا من المبيعات ليس المنتجات الأصلية ، ولكن نسخها أو نظائرها الأرخص (ما يسمى بالأشكال العامة ، أو الأدوية الجنسية). في الولايات المتحدة ، تمثل الأدوية الجنيسة أكثر من 12٪ من مبيعات الأدوية ، ويتراوح هذا الرقم في أوروبا الغربية من 30 إلى 60٪ ، في روسيا - حتى 90٪ 83.
يمكن اعتبار أحد القوانين الأولى التي تنظم إنتاج الأدوية الجنيسة قانونًا صدر عام 1938 في الولايات المتحدة الأمريكية 53. تم اقتراح أول تعريف حديث لهذا المصطلح في فرنسا عام 1986. فُهمت الوراثة على أنها "نسخ من العقار الأصلي ، يمكن إنتاجها وبيعها بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع التي تحمي الدواء المبتكر" 84. في وقت لاحق ، تم تقديم توضيح: "منتج من مصنع معين ، مشابه إلى حد كبير للمنتج الأصلي ، معروض بنفس شكل الجرعات وله نفس التركيب النوعي والكمي للمكونات النشطة والتكافؤ الحيوي مثل المنتج الأصلي" 85.
ومع ذلك ، فمن الواضح أن هذه المتطلبات في بعض الحالات قد تكون غير كافية لتحديد التكافؤ العلاجي لدوائين.
أحد التعريفات الأكثر شيوعًا لمصطلح "عام" هو أنه عقار مسجل على أساس ملف غير مكتمل (مجموعة من وثائق التسجيل). بعبارة أخرى ، في الممارسة العالمية ، لا يتم اختبار الأدوية الجنيسة في الغالبية العظمى من الحالات في العيادة. في الماضي القريب ، تم السماح باستخدامها على أساس الافتراض: "إذا كانت تركيبة الدواء المُعاد إنتاجه وشكل جرعته قريبة جدًا من تلك الموجودة في الأصل ، فيجب أن تكون الخصائص العلاجية أيضًا متشابهة." ومع ذلك ، بمرور الوقت ، أصبحت المتطلبات المرتبطة بتأكيد التكافؤ العلاجي للأدوية الجنيسة مع نظيراتها المبتكرة أكثر صرامة ، أي الأدوية التي تم تقييمها سريريًا. هناك أنواع التكافؤ التالية:

الأدوية - التكاثر الكامل لتكوين وشكل جرعات الدواء الأصلي بواسطة دواء عام. في الوقت نفسه ، قد يكون للأدوية التي لها مكافئ صيدلاني توافر بيولوجي مختلف ، أي تأثيرات علاجية.
الحركية الدوائية (التكافؤ الحيوي) - تشابه المعلمات الحركية الدوائية.

علاجي - على غرار الدواء الأصلي ، فعالية وسلامة الدواء العام في العلاج الدوائي.

يستخدم مصطلح "التكافؤ الحيوي" على نطاق واسع لتحديد تشابه عقار عام مع العقار الأصلي. ترجع أهمية تحديد التكافؤ الحيوي إلى الاعتبارات التالية 86:

يتم تصنيع الأدوية الأصلية التي تنتجها شركات الأدوية المعروفة وفقًا لمتطلبات الممارسات الطبية الجيدة (GMP) ؛ كقاعدة عامة ، لقد مروا بتجارب سريرية مكثفة. قد يكون من الصعب على الأدوية الجنيسة إثبات الامتثال لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة ، كما أن التجارب السريرية لهذه الأدوية نادرة.
تبلغ تكلفة المواد الخام للأدوية الجنيسة حوالي 50٪ من تكلفة الإنتاج ، مما قد يشجع المصنعين عديمي الضمير على البحث عن مواد خام أرخص (وأقل جودة). قد ترتبط تكاليف المواد الإضافية في إنتاج الأدوية الجنيسة بالبعد الجغرافي عن الشركات التي تنتج مواد خام عالية الجودة.
عند إنشاء الأدوية الجنيسة ، يجب أن يُطلب منها الحفاظ على التركيب الأصلي للسواغات ، والتي ، مع ذلك ، ليست معروفة دائمًا. يتم تنظيم استخدام السواغات في الأدوية الجنيسة بناءً على توصيات منظمة الصحة العالمية.

بغض النظر عن الشركة المصنعة ، يجب أن تخضع النماذج العامة ، تمامًا مثل المنتجات الأصلية ، للمتطلبات التالية:

جودة؛
نجاعة؛
سلامة.

إذا تم الحصول على نتائج تكافؤ حيوي إيجابية ، فيُعتبر أن التجارب السريرية المكثفة ليست ضرورية ، لأن التأثير العلاجي للمكون النشط للدواء العام معروف ويتوافق مع تأثير الدواء المنشئ. تتيح دراسة التكافؤ الحيوي إمكانية "معادلة" المنتج الصيدلاني الأصلي الغالي الثمن والعقار الجنيس الرخيص 90.
تجدر الإشارة إلى أنه توجد حاليًا طرق مختلفة لتحديد التكافؤ الحيوي للأدوية التي طورتها اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي 91 ، و FDA92 الأمريكية ، ومنظمة الصحة العالمية ، والوكالة الأوروبية لتقييم الأدوية 93 ، وكذلك مثل الوثائق الدولية والوطنية الأخرى.
وفقًا لمتطلبات اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة الروسية ، فإن "عقارين متكافئين بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للدواء". يتم تقديم متطلبات مماثلة من قبل المجلس الطبي الاسكندنافي 94. من الواضح أن مثل هذا

الصياغة ليست كافية ، لأنها لا تأخذ في الاعتبار الوقت للوصول إلى أقصى تركيز ، معدل إفراز الأدوية. يتم تقديم تعريف أكثر صرامة من قبل منظمة الصحة العالمية: "منتجان صيدلانيان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا مكافئين صيدلانيًا ومعلمات التوافر البيولوجي (معدل ودرجة التوافر) بعد الإعطاء بنفس الجرعة المولية متشابهة إلى المدى الذي يمكن توقع آثارهما فيهما. أن تكون هي نفسها بشكل أساسي ". تفرض إدارة الغذاء والدواء متطلبات مماثلة ، بينما يتم التحقق من التكافؤ الحيوي باستخدام طريقة غير نموذجية مباشرة من منحنيات حركية الدواء (الشكل 1.31) ؛ تعتبر المعلمات التالية 95:

AUC0-t - منطقة تحت منحنى الحرائك الدوائية من لحظة إعطاء الدواء الدوائي إلى الوقت t ؛
AUC0- ™ - منطقة تحت منحنى حركية الدواء من لحظة إعطاء الدواء الدوائي إلى وقت

(ما لا نهاية)؛

قيمة الحد الأقصى للتركيز St ، ^ والوقت المستغرق للوصول إليه T ^ ^ ؛
التوافر البيولوجي ، محسوبًا كنسبة من المناطق الواقعة تحت منحنيات الحرائك الدوائية (انظر الشكل 1.9).

أرز. 1.31. أمثلة على منحنيات التكافؤ الحيوي (أ) وغير التكافؤ الحيوي (ب) منحنيات الحرائك الدوائية للعقار الأصلي (1) والعقار العام (2)
على النحو التالي من المتطلبات المذكورة أعلاه ، لا يؤخذ في الاعتبار فقط المدخول ، ولكن أيضًا إفراز المستحضر الدوائي.
تركز إرشادات التكافؤ الحيوي التي طورتها إدارة الغذاء والدواء بشكل كبير على تصميم الدراسة. يتم تنفيذ التصميم من خلال طريقة عرضية مزدوجة التعمية للمقارنة المزدوجة AB / BA. تتم دراسة كل من تأثير تناول واحد من الدواء وتأثير العلاج طويل الأمد.
تشير إرشادات منظمة الصحة العالمية لتحديد قابلية تبادل الأدوية المماثلة المتاحة من مصادر مختلفة (ما يسمى بالأدوية متعددة المصادر) إلى أن التكافؤ الحيوي يستخدم في الغالب لإثبات التكافؤ العلاجي. ومع ذلك ، هناك طرق أخرى ممكنة أيضًا.

دى. على وجه الخصوص ، يمكننا التحدث عن التحديد المقارن للخصائص الدوائية (أي الخصائص الدوائية ، على سبيل المثال ، اتساع حدقة العين ، والتغيرات في معدل ضربات القلب أو ضغط الدم) ، والتجارب السريرية المقارنة المحدودة ، في الاختبارات المعملية ، على سبيل المثال ، تحديد قابلية الذوبان في شكل الجرعة (اختبار الذوبان) ، بما في ذلك شكل ملف تعريف الذوبان الذي تم إنشاؤه في عدة نقاط. ومع ذلك ، فإن اتساق النتائج التي تم الحصول عليها في المختبر وفي الجسم الحي يتم تحديده بدرجة أقل من خلال قابلية ذوبان المواد الطبية في الماء وإلى حد أكبر من خلال نفاذه من خلال جدار الأمعاء الدقيقة (الجدول 1.22) ، وبالتالي ، هناك هي "معيار ذهبي" للمواد التي تمت دراسة نفاذيةها جيدًا (الجدول 1.23).
الجدول 1.22. ارتباط المعلمات الصيدلانية الحيوية في التجارب في المختبر وفي الجسم الحي للأدوية مع الإطلاق الفوري للمادة الفعالة

فصل المخدرات	الذوبان	نفاذية	ارتباط المعلمات في المختبر وفي الجسم الحي
أنا	عالٍ	عالٍ	يوجد إذا كان معدل الانحلال أقل من معدل الخروج من المعدة ، وإلا كان الارتباط ضعيفًا أو غائبًا
II	قليل	عالٍ	توجد إذا كانت معدلات الانحلال في المختبر والحي هي نفسها ، بشرط ألا تكون الجرعة عالية جدًا
ثالثا	عالٍ	قليل	يتم تحديد الارتباط بالامتصاص (النفاذية) ، ويكون الارتباط مع الذوبان ضعيفًا أو غائبًا
رابعا	قليل	قليل	الارتباط ضعيف أو غائب

الجدول 1.23. العلامات الموصى بها لتصنيف النفاذية للمكونات النشطة في الأدوية الجنيسة
علامة	نفاذية	ملحوظات
أ-ميثيل دوبا	قليل	حامل الأحماض الأمينية
أنتيبيرين	عالٍ	علامة النفاذية
أتينولول	قليل	معيار النفاذية بين الخلايا
فيراباميل	عالٍ	-
هيبوثيازيد	قليل	الفئة الرابعة (الجدول 1.22)
كاربامازيبين	عالٍ	-
كيتوبروفين	عالٍ	-
مادة الكافيين	عالٍ	-
مانيتول	عالٍ	علامة حدود النفاذية
ميتوبرولول	عالٍ	المعيار الداخلي من نفاذية منخفضة إلى عالية
نابروكسين	عالٍ	-
البولي ايثيلين جلايكول	منخفض (الوزن الجزيئي 4000) إلى مرتفع (الوزن الجزيئي 400)	يمكن استخدامه كعلامة غير قابلة للامتصاص

الجدول 1.23. النهاية

نفاذية

بروبانولول

معيار داخلي

ثيوفيلين

الفئة الرابعة (الجدول 1.22)

لا يوجد دليل محدد على التكافؤ العلاجي مطلوب إذا كانت جميع المواد الكيميائية (مثل خصائص الشوائب) والصيدلانية (مثل الثبات) وخصائص التصنيع متوافقة مع تلك الخاصة بالمرجع المختار. بمعنى آخر ، يعتبر أن مطابقة المعلمات التقنية في حد ذاته يضمن التكافؤ العلاجي.
لاحظ أننا نتحدث عن التجارب المقارنة مع الأدوية ، والتي تعتبر قيمتها العلاجية مثبتة. في هذا الصدد ، يطرح السؤال حول اختيار الدواء المرجعي ، أو المعيار ، أو "المقارنة" في مصطلحات منظمة الصحة العالمية. من المقبول عمومًا إجراء مقارنة بين التكافؤ الحيوي لعقار عام مع المنتج الأصلي. ومع ذلك ، تكمن المشكلة في أنه بالنسبة للأدوية التي تم إدخالها لفترة طويلة ، قد يكون من الصعب تحديد "العلامة التجارية" التي كانت أول من دخل السوق العالمية. في بعض الحالات ، يكون الدواء المبتكر معروفًا ، ولكنه توقف عن الإنتاج ، وبالتالي فإن عيناته غير متاحة تقريبًا للاستخدام في التجارب المقارنة. قد تكون هناك عدة أسباب لهذا الموقف: هذه هي مبيعات براءات الاختراع أو تبادلها ، ودمج شركات الأدوية ، والاتفاقيات غير الرسمية بين الشركات بشأن تقسيم قطاعات السوق ، وما إلى ذلك.
مع وضع ذلك في الاعتبار ، يتم استخدام مناهج بديلة لاختيار المعايير على نطاق واسع. غالبًا ما يتم توجيههم بواسطة عقار من هذه السلسلة ، يتم تسجيله أولاً في أي بلد (وليس في العالم) ، أو على جهاز تناظري حصل على أكبر قدر من الاعتراف بين الأطباء والمرضى (ما يسمى الرائد في السوق). من الواضح أنه مع هذا النهج في مختلف البلدان ، قد يكون اختيار المعايير مختلفًا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون كل من أول دواء مسجل ورائد السوق في بلد معين من الأدوية الجنيسة. هذا الوضع هو سمة خاصة للبلدان الاشتراكية السابقة. في هذه الحالات ، يشبه تسجيل الأدوية الجنسية الجديدة نسخ النسخ ، والتي ، كما تعلم ، تؤدي إلى نصوص أو رسومات تبدو أقل فأقل شبيهة بالأصل. بناءً على هذه الاعتبارات ، تم إنجاز الكثير من العمل داخل منظمة الصحة العالمية لتحديد المنتجات المبتكرة التي يمكن استخدامها "كمعيار ذهبي" في تحديد التكافؤ الحيوي.
في عام 1999 ، تمت مناقشة النسخة الأولى من قائمة المقارنة ، التي تحتوي على ما يقرب من 300 وظيفة ، في اجتماع لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية ، وتمت الموافقة عليها من قبلها وتضمينها مع التفسيرات اللازمة.

niyami في نص الوثيقة النهائية. القائمة مقسمة إلى جزأين متساويين تقريبا. يحتوي أولهما (القائمة أ *) على المقارنات الفعلية الموصى بها. الجزء الثاني (القائمة ب) هو الباقي ، والذي يتضمن الأدوية التي لا يمكن العثور على "ماركات" مرجعية لها ، على سبيل المثال ، الديجوكسين ، والريزيربين ، وأقراص الفينوباربيتال ، وكذلك الأدوية التي قد لا تكون هناك حاجة إلى دليل خاص على التكافؤ ( الباراسيتامول ، الكلوروكين ، إلخ).). تم نشر قائمة المقارنات (أي القائمة أ) في نشرة منظمة الصحة العالمية 68.
سيظهر الجزء الثاني من القائمة (القائمة ب) كمرفق لتقرير لجنة الخبراء. يجب التأكيد على أنه في عملية استخدام توصيات منظمة الصحة العالمية في هذا المجال ، يلعب الجزء الثاني من القائمة (القائمة ب) دورًا لا يقل أهمية عن الأول ، كما يتضح من خطة اتخاذ القرار لاختيار المخدرات المقارنة.

ترتبط مشكلة التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بظهور الأدوية الجنيسة. لمقارنة الأدوية الجنيسة مع الأدوية الأصلية ، يتم دراسة تكافؤها الدوائي أو التكافؤ الحيوي.
تتضمن هذه الدراسة تحديد عدة معاملات تعكس عمليات الامتصاص والتوزيع والإفراز من الجسم للأدوية المقارنة:

قيم المناطق الواقعة تحت منحنيات الحرائك الدوائية ؛
علاقتهم؛
قيمة الحد الأقصى لتركيز الدواء والوقت المستغرق للوصول إليه.

عند اختيار دواء مرجعي (مقارن) ، يسترشدون بقائمة الأدوية المرجعية - "المعايير الذهبية" للعلاج ، التي وضعها خبراء منظمة الصحة العالمية.

لا علاقة له بقوائم الأدوية السامة والفعالة في الصيدليات.

المعايير الرئيسية للتكافؤ الحيوي هي درجة ومعدل امتصاص الدواء ، ووقت الوصول إلى أقصى تركيز في الدم وقيمته ، وطبيعة توزيع الدواء في الأنسجة وسوائل الجسم ، ونوع ومعدل إفراز الدواء).

يتميز أيضًا التكافؤ الحيوي الدوائي ، والذي يعتبر بمثابة استنساخ كامل لتكوين وشكل جرعات الدواء الأصلي بواسطة دواء عام.

تقييم التكافؤ الحيوي

يتم إنشاء التكافؤ الحيوي من قبل مراكز دوائية معتمدة في الدراسات التي تشمل متطوعين أصحاء.

استخدام بيانات التكافؤ الحيوي

توفر دراسات التكافؤ الحيوي فعالية وسلامة كافيين لـ "نوعية الأدوية الجنيسة" ، مقارنة بجودة الدواء الأصلي.

أسباب عدم اكتمال التكافؤ الحيوي

الاختلافات في تكوين وهيكل المواد المستخدمة في إنتاج الدواء (الشوائب ، التماكب ، الشكل البلوري ، إلخ)
الاختلافات في تكوين السواغات المستخدمة لتصنيع العام
الاختلافات في تكنولوجيا إنتاج أشكال الجرعات

أنظر أيضا

المؤلفات

مبادئ توجيهية لإجراء التجارب السريرية النوعية للتكافؤ الحيوي للأدوية. M. ، وزارة الصحة في الاتحاد الروسي ، 2001. - 24 ص.
حسين أس وآخرون. نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية: يسلط الضوء على مسودة مكتب التوجيه الخاص بالعلوم الصيدلانية التابع لإدارة الغذاء والدواء ، ومركز تقييم وبحوث الأدوية ، وإدارة الغذاء والدواء.
ميلز د (2005). لا تشترط الوكالات التنظيمية أن تكون التجارب السريرية باهظة الثمن من الرابطة الدولية للصيدلة الحيوية: منشورات IBPA.
مكتب FDA CDER للأدوية العامة - المزيد من الولايات المتحدة معلومات عن اختبار التكافؤ الحيوي والأدوية الجنيسة

الروابط

بيركيت د (2003). علم الوراثة - متساو أم لا؟ أوست برس 26 (4): 85-7.
إدارة الغذاء والدواء (2003). دراسات التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي للمنتجات الدوائية التي يتم تناولها عن طريق الفم - اعتبارات عامة. روكفيل (MD): FDA.
EMEA، CPMP، Note for Guidance on the Biioavailability and Bioequivalence، London، July 2001 CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

مؤسسة ويكيميديا. 2010.

شاهد ما هو "التكافؤ الحيوي" في القواميس الأخرى:

التكافؤ الحيوي للأدوية- منتجان دوائيان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للمنتج الطبي ... المصدر: إجراء دراسات نوعية للتكافؤ الحيوي للمنتجات الطبية. المبادئ التوجيهية (المعتمدة ... المصطلحات الرسمية

- (الأدوية ، الأدوية) (novolat. praeparatum medicalinale ، novolat. praeparatum pharmaceuticum ، novolat.

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم ، وبلازما الدم ، وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية ، والأنسجة ، والنباتات ، والمعادن ... ويكيبيديا

لمصطلح المخدرات ، انظر الاستخدامات الأخرى. أشكال مختلفة من الأدوية الصلبة: أقراص ، كبسولات ... ويكيبيديا

التكافؤ العلاجي للدواء الجنيس وكيفية إثباته.

NP Kutishenko1 ، S.Yu Martsevich1،2 ، IV Vashurina1
1FGU GNITs PM من وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا ، موسكو
2 قسم الطب المسند ، I.M. ايم سيتشينوف

لا تزال مشكلة فعالية وسلامة نسخ الأدوية (الأدوية الجنيسة ، الأدوية الجنيسة) تقلق العلماء والأطباء والجمهور. تتم مخاطبتها باستمرار في المؤتمرات والندوات العلمية ، في وسائل الإعلام ، يتم تخصيص دراسات علمية خاصة لها ، والتي يشارك فيها أحيانًا آلاف المرضى ، على سبيل المثال ، دراسة ORIGINAL (تقييم فعالية الانتقال من Indapamide Generics إلى Arifon retard في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني). وكل هذا على الرغم من حقيقة أن الجزء العلمي من هذه المشكلة قد تم حله بشكل أساسي منذ فترة طويلة في العديد من الدراسات ، وينعكس جانبه العملي في عدد من الوثائق التنظيمية ، والتي سيتم مناقشتها أدناه. من المميزات أن المنشورات المخصصة للتقييم المقارن للأدوية والأدوية الأصلية نادرًا ما تظهر في الأدبيات العلمية الأجنبية ، على الرغم من وجود المزيد من هذه المنشورات مؤخرًا.

بالطبع ، لا تزال هناك بعض الغموض فيما يتعلق بفعالية وسلامة بعض الأدوية الجنيسة ، ومع ذلك ، في رأينا ، تعكس في المقام الأول مشاكل الامتثال لتلك الشروط الضرورية التي ، وفقًا للمفاهيم الحديثة ، تضمن التكافؤ العلاجي لعقار عام.

الغرض من هذا المنشور هو على وجه التحديد استدعاء المبادئ الأساسية لتقييم التكافؤ العلاجي للأدوية الجنيسة.

ما هو الدواء العام؟

قد يبدو غريبًا ، لا يوجد حتى الآن تعريف واحد لمفهوم "عام": منظمة الصحة العالمية (منظمة الصحة العالمية) ، إدارة الغذاء والدواء (إدارة الغذاء والدواء) ، EMEA (الوكالة الأوروبية للأدوية) ، وزارات الصحة في مختلف البلدان تقدم التعاريف الخاصة للدواء المستنسخ ، وكذلك المعايير التي على أساسها يمكن اعتبار الجنيس مكافئًا علاجيًا للعقار الأصلي. بشكل عام ، هذه المعايير هي نفسها ، ومع ذلك ، هناك اختلافات معينة في تقييم أهمية وضرورة إجراء دراسات التكافؤ العلاجي لإثبات امتثال الدواء العام للعقار الأصلي ، من حيث الفعالية والأمان.

لا شك أن النظام الأكثر وضوحًا ومدروسًا وقائمًا على أسس علمية لتقييم تكافؤ الأدوية الجنيسة موجود اليوم في الولايات المتحدة ، وهو ما ينعكس في وثائق إدارة الغذاء والدواء. وفقًا لتعريف إدارة الغذاء والدواء ، يتم إنشاء التكافؤ العلاجي من خلال دراسات التكافؤ الصيدلاني والتكافؤ الحيوي. إذا لم يكن هناك شك بشأن التكافؤ ، فسيتم تعيين رمز مناسب للدواء يبدأ بالحرف "A" ، مما يعني أيضًا أنه يمكن اعتباره دواءً مرجعيًا محتملاً (أي عقار مقارن). إذا كانت بيانات التكافؤ الحيوي لا تستبعد الشكوك المحتملة بشأن التكافؤ العلاجي للمنتجات المكافئة صيدلانيًا أو لم يتم إجراء دراسة التكافؤ الحيوي (على سبيل المثال ، للأدوية الموضعية) ، فإن كود تقييم التكافؤ العلاجي يبدأ بالحرف "ب". تتلقى معظم الأدوية الجنيسة وفقًا لنظام الترميز هذا ، كقاعدة عامة ، الرمز "AB" - وهذا يعني أنه من المحتمل أن تكون الاختلافات بين الأدوية ممكنة ، ولكن يتم تأكيد التكافؤ من خلال نتائج الدراسات التي أجريت بشكل مناسب في المختبر و / وفي الجسم الحي. وتجدر الإشارة إلى أنه لا يُتوقع إجراء دراسات سريرية خاصة تؤكد التكافؤ العلاجي للعقار الأصلي والعقار العام.

تحدد منظمة الصحة العالمية التكافؤ العلاجي لدواء منشأ وعقار عام (منتج صيدلاني متعدد المصادر) بشكل مختلف نوعًا ما. وفقًا لمتطلبات منظمة الصحة العالمية ، يعتبر منتجان صيدلانيان متكافئين علاجيًا إذا كانا معادلين صيدلانيًا (أو بديل صيدلاني) ، وبعد تناول نفس الجرعة المولية ، يكون تأثيرهما من حيث الفعالية والأمان هو نفسه تمامًا لنفس مسار العلاج. الإدارة وللإشارات نفسها. يجب إثبات ذلك من خلال دراسات التكافؤ الحيوي المناسبة مثل دراسات الحرائك الدوائية أو الديناميكية الدوائية أو الدراسات السريرية أو في المختبر.

من وجهة نظر EMEA (وكالة الأدوية الأوروبية) ، فإن دراسات التكافؤ الحيوي ضرورية ليس فقط لإثبات التشابه بين الدواء العام والدواء الأصلي من حيث المعلمات الحركية الدوائية الأساسية. توفر مثل هذه الدراسات فرصة حقيقية لنقل البيانات المتعلقة بالفعالية والأمان التي تم الحصول عليها من العقار الأصلي إلى الدواء العام ، بينما لا يُتوقع إجراء دراسات التكافؤ العلاجية (الاستثناء هو الأدوية البيولوجية).

يقدم القانون الفيدرالي الروسي "حول تداول الأدوية" مفهوم الدواء الجنيس ، لكنه يتعارض مع بعض وثائق الدول الأخرى. وفقًا للقانون الفيدرالي للاتحاد الروسي المؤرخ 12 أبريل 2010 N 61-FZ "أثناء إجراء فحص الأدوية الجنيسة (الأدوية الجنيسة ملك لها فقط) ، المعلومات التي تم الحصول عليها أثناء التجارب السريرية للأدوية ونشرت في منشورات مطبوعة متخصصة ، مثل وكذلك المستندات التي تحتوي على نتائج دراسة التكافؤ الحيوي و (أو) التكافؤ العلاجي. إذا تحدثنا عن دراسات التكافؤ العلاجي للأدوية ، فإن هذا المصطلح يشير إلى نوع التجربة السريرية ، والتي يتم إجراؤها لتحديد نفس خصائص الأدوية ذات شكل جرعات معين ، وكذلك وجود نفس الأمان و مؤشرات فعالية الأدوية ، نفس التأثيرات السريرية عند استخدامها.

فيما يتعلق بمسألة تأكيد التكافؤ العلاجي ، هناك تناقضات معينة مع قواعد إدارة الغذاء والدواء ، ولا توجد أيضًا وثائق تحدد إجراءات ومعايير تقييم نتائج مثل هذه التجارب السريرية. إذا لجأنا إلى قواعد إدارة الغذاء والدواء التي تم اختبارها على مدار الوقت لتحديد التكافؤ العلاجي ، فيجب استيفاء خمسة شروط دون فشل: 1) يجب التعرف على الأدوية على أنها فعالة وآمنة ، 2) يجب أن تكون مكافئة صيدلانيًا ، بما في ذلك الامتثال من حيث العدد من المكونات النشطة ونقاوتها وجودتها وهويتها ، 3) تتوافق مع معايير التكافؤ الحيوي وبالمشاركة في دراسة ما لا يقل عن 24-36 متطوعًا ، 4) يتم تصنيفها بشكل صحيح ، وأخيراً وليس آخراً ، 5) يتم إنتاجها وفقًا لـ متطلبات GMP (ممارسات التصنيع الجيدة).

أهمية دراسات التكافؤ العلاجي

ومع ذلك ، على الرغم من أهمية مؤشرات التكافؤ الحيوي في تسجيل الدواء العام ، فإن نتائج التجارب السريرية لإثبات التكافؤ تحتفظ بأهمية معينة. إلى حد كبير ، ينطبق هذا على نظائرها من المستحضرات الصيدلانية من أصل بيولوجي (ما يسمى بالبدائل الحيوية أو علم الوراثة الحيوية). بالنسبة لهم ، تعد دراسات المعادلة العلاجية أحد شروط التسجيل. في المستقبل القريب ، ستظهر هذه الأدوية بشكل متزايد في سوق الأدوية ، حيث تنتهي صلاحية براءات الاختراع لعدد من المنتجات البيولوجية الأصلية (بما في ذلك الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي). في هذا الصدد ، بدأت بعض الشركات الجنيسة في تطوير إنتاج البدائل الحيوية ، على الرغم من حقيقة أن التركيب الكيميائي والتكنولوجيا لإنتاج البدائل الحيوية أكثر تعقيدًا بكثير من الأدوية الكيميائية التقليدية. نظرًا لأن البدائل الحيوية لها بنية مكانية ثلاثية الأبعاد معقدة ، فمن الصعب تحديد محتواها الكمي بدقة في السوائل البيولوجية ؛ لذلك ، من المقبول عمومًا أن دراسات التكافؤ الحيوي التقليدية ليست كافية لمثل هذه الأدوية. يجبر هذا السلطات التنظيمية على مطالبة الشركات المصنعة للبدائل الحيوية بإجراء دراسات ما قبل السريرية (السمية والدوائية والديناميكية الدوائية) والسريرية (عرض كامل للبيانات حول فعالية الدواء وسلامته) ، بالإضافة إلى بيانات حول دراسة الاستمناع. تشمل المستحضرات ذات الأصل البيولوجي الهرمونات ، السيتوكينات ، عوامل تخثر الدم ، الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، الإنزيمات ، اللقاحات والمستحضرات القائمة على الخلايا والأنسجة ، إلخ.

"استبدال عام"

وتجدر الإشارة إلى أن الاختلافات في التأثير العلاجي للأدوية الأصلية والأدوية الجنيسة أو الأدوية الجنيسة المختلفة فيما بينها ، من حيث المبدأ ، مسموح بها بموجب عدد من الوثائق الدولية. منذ وقت طويل جدًا ، تم إدخال مصطلح "الاستبدال العام" ، والذي يُفهم على أنه إطلاق منتج طبي ، يختلف الاسم التجاري له عن الاسم الموصوف من قبل الطبيب ، والتركيب الكيميائي والجرعة للمبدأ النشط هي مطابق. تحذر وثائق الجمعية الطبية العالمية من أنه عند صرف أدوية ليست متطابقة تمامًا في التركيب الكيميائي أو التأثير البيولوجي أو الفعالية العلاجية ، قد يعاني المريض من تأثير غير كافٍ ، أي. مع ردود فعل سلبية أو مع فعالية علاجية غير كافية. تلفت هذه الوثيقة اهتمامًا خاصًا إلى حقيقة أن خدمات الرقابة الحكومية يجب أن تبلغ الأطباء عن درجة الهوية الكيميائية والبيولوجية والعلاجية للأدوية التي ينتجها مصنع واحد أو مصنع مختلف ، كما أن خدمات مراقبة الجودة الموجودة في مؤسسات تصنيع الأدوية ملزمة بمراقبة الامتثال الثابت من المستحضرات المصنعة وفقًا لمعايير الخواص الكيميائية والبيولوجية.

السؤال الذي يطرح نفسه هو لماذا ، على الرغم من الأساليب الراسخة للتحكم في الأدوية الجنيسة ، غالبًا ما تدخل هذه الأدوية إلى السوق والتي من الواضح أنها لا تتوافق تمامًا مع الأدوية الأصلية سواء من حيث الفعالية أو السلامة ، وأحيانًا كليهما. هذا الوضع ، للأسف ، نموذجي تمامًا لبلدنا. لا توجد إجابة نهائية لهذا السؤال حتى الآن ، ولكن أعتقد أن الشيء الرئيسي هو انتهاك مبادئ التقييم قبل السريري للأدوية الجنيسة ، والتي تم ذكرها أعلاه. من المعروف جيدًا أنه في روسيا لا يزال معيار GMP غير ملحوظ في إنتاج معظم الأدوية المصنعة في بلدنا (يُعتقد أن انتقال جميع مصنعي الأدوية الروس إلى معيار جودة GMP يجب أن يحدث فقط بحلول يناير 2014) ، وهذا وحده يخلق سببًا وجيهًا للحصول على الأدوية الجنيسة ذات الجودة المتدنية.

بماذا يجب أن يسترشد الممارس عند اختيار الأدوية الجنيسة؟

كما يطرح سؤال أبسط: ما الذي يجب أن يفعله الممارسون عند اختيار دواء ، خاصة في الحالات التي يكون فيها هذا العلاج طويل الأمد والتي قد تؤثر جودتها على مصير المريض ، على سبيل المثال ، في الوقاية الثانوية من مضاعفات القلب والأوعية الدموية في - خطر مرضى القلب. من ناحية أخرى ، تجبر جميع الوثائق التنظيمية ، فضلاً عن الجدوى الاقتصادية ، الطبيب على استخدام الدواء الجنيس في المقام الأول (إذا كان مسجلاً). من ناحية أخرى ، يشير عدد من الدراسات السريرية جيدة التصميم (الدراسات غير المنضبطة) إلى أنه ليست كل الأدوية الجنيسة نسخًا كاملة. تستخدم شركات الأدوية هذه الحقائق بمهارة ، مدعية أن جميع الأدوية الجنيسة هي أدوية رديئة ، وباستخدامها ، من الواضح أن الطبيب يصف علاجًا أقل فعالية.

يستنتج معظم المتخصصين الروس ، الذين يدركون الحقائق المذكورة أعلاه ، أنه من الضروري إجراء دراسات مقارنة مباشرة لدراسة التكافؤ العلاجي مع تلك الأدوية التي تم تسجيلها بالفعل وغالبًا ما يتم وصفها في العيادة. مصنوعة من الأدوية الجنيسة في روسيا.

وبالتالي ، فمن ناحية ، لا يوجد سبب للشك في أن إنشاء عام - نسخة كاملة من الدواء الأصلي - ممكن تمامًا. ومع ذلك ، يمكن أن تؤثر بعض الانحرافات في تطوير وإنتاج عام على جودته. من الناحية المثالية ، يجب تسجيل هذه الانحرافات من قبل نظام التحكم قبل الإكلينيكي بأكمله ، ومع ذلك ، من الناحية العملية ، على ما يبدو ، لا يتم ملاحظة هذا النظام بوضوح دائمًا ، مما يؤدي إلى ظهور أدوية جنيسة غير مكتملة. في مثل هذه الحالات ، فإن الطريقة الوحيدة لتأكيد جودة الدواء العام هي إجراء تجارب إكلينيكية مقارنة جيدة التصميم بشكل منهجي لدراسة التكافؤ العلاجي. ستوفر نتائج هذه الدراسات أيضًا إجابة أكثر دقة لمسألة عقلانية التدخل ، من حيث الفعالية من حيث التكلفة وإمكانية الوصول إليه.

فهرس

Martsevich S.Yu. نسخ المخدرات ، مثل النسخ في الفن ، مختلفة. AIF. الصحة 2010 ؛ 4: 2-3.
Martsevich S.Yu. أقراص بديلة. ما هو الفرق بين الأدوية الرخيصة والأدوية باهظة الثمن؟ AIF. الصحة 2011، 8:35.
Karpov Yu.A.، Nedogoda S.V.، Kislyak O.A.، Deev A.D. وآخرون النتائج الرئيسية لبرنامج ORIGINAL. أمراض القلب 2011 ؛ 3: 36-41.
Johnston A، Staylas P، Stergiou G. الفعالية والسلامة وتكلفة استبدال الأدوية في ارتفاع ضغط الدم. بر J كلين فارماكول 70: 3 ؛ 320-334.
www.Guideline بشأن المنتجات الطبية البيولوجية المماثلة (CHMP / 437/04
بيان الجمعية الطبية العالمية بشأن استبدال الأدوية الجنيسة المعتمد من قبل الجمعية الطبية العالمية الحادية والأربعين في هونغ كونغ ، سبتمبر 1989 وتم إلغاؤه في الجمعية العامة WMA ، سانتياغو 2005
توصيات VNOK "العلاج الدوائي الرشيد للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية". أعضاء مجموعة العمل: Martsevich S.Yu.، Anichkov D.A.، Belolipetskaya V.G.، Kontsevaya A.V.، Kutishenko N.P.، Lukina Yu.V.، Tolpygina S.N.، Shilova E. V.، Yakusevich V.V. Cardiovasc ter Profile 2009 ؛ 6: الملحق 4:56 ج.
ياكوسيفيتش ف. الطب الجيد: ما يجب أن يكون. العلاج الدوائي الرشيد في أمراض القلب 2006 ؛ 4: 41-46.
Revelsky I.A. طريقة للتقييم الفسيولوجي المقارن للمواد والمستحضرات الصيدلانية القائمة عليها. نشرة Roszdravnadzor 2009 ؛ 4: 48-51.
Martsevich S.Yu.، Kutishenko N.P.، Deev A.D. الأدوية والأدوية الأصلية في أمراض القلب. هل من الممكن حل مشكلة التبادلية. نشرة Roszdravnadzor 2009 ؛ 4: 48-51.