Cesta k dlhému životu. Vyhliadky na použitie inhibítorov telomerázy pri protinádorovej liečbe

Najčastejšie hovoreným spôsobom riešenia starnutia v posledných rokoch nebola plastická chirurgia, ale novinka z oblasti genetiky - aktivátor telomerázy TA-65. Od roku 2013 sa táto droga objavuje na ruskom trhu. Galina Orlová, generálna riaditeľka gynekológa Telomerek Activation Sciences, nám hovorí o tom, ako ľudské telo starne a ako možno tento proces spomaliť a zvrátiť.

• LLC Television Space Active Sciences je ruská spoločnosť založená v roku 2011, ktorá je oficiálnym výhradným distribútorom v Rusku a SNŠ.

Galina, vieme, že vedci bojujú s problémom starnutia už tisíce rokov. Dá sa povedať, že moderná veda spoľahlivo pochopila dôvody tohto procesu?

Začneme starnúť od momentu počatia. Akonáhle sa začnú tvoriť orgány a tkanivá, začnú sa bunky deliť. Narodili sme sa, dospievame, potom prichádza obdobie úpadku - opotrebovanie našich orgánov a tkanív, starnutie pleti, nedostatok fyzickej sily. Existuje veľa teórií starnutia, tri hlavné sú uvedené v tabuľke:

teória	O čo ide?	Účel nápravných opatrení
Voľný radikál	V procese starnutia sa zvyšuje počet voľných radikálov, čo vedie k extrémnemu stresu a poškodeniu životne dôležitých makromolekúl.	Boj proti oxidačnému stresu
Endokrinný systém (Dilmana)	Morfologické a funkčné zmeny v orgánoch sa vyskytujú v dôsledku nedostatku hormónov, medzi ktorými je nedostatok pohlavných hormónov najvýznamnejší.	Eliminácia hormonálnej nedostatočnosti
telomerní	S každým delením buniek sa teloméry sťahujú a dosahujú určitú úroveň v určitom bode, v ktorom sa bunka už nedá deliť - starne alebo zomiera.	Obnovenie dĺžky kriticky krátkych telomérov, zabránenie ich erózii

Hlavné a záväzné pre všetky teórie je telomerická teória, ktorú sme začali študovať v polovici minulého storočia. V roku 1961 vedec menom Hayflik zistil, že bunka sa môže striktne deliť iba niekoľkokrát. Tento limit sa neskôr nazýval „ hayflickov limit". Bunka, ktorá sa prestane deliť, to znamená, že sa stala staršou (staršou), bude mať tri možnosti na vývoj udalostí:

• prvým je upadnutie do anabiotického stavu, keď bunka nežije alebo neumiera a uvoľňuje odpadové produkty;
• druhou možnosťou je zomrieť alebo ukončiť samovraždu (apoptóza);
• a treťou možnosťou je mutovať a degenerovať na rakovinu. To znamená, že keď bunka zostarne, jedným z hlavných rizík je rozvoj procesu rakoviny.

To isté sa stane s nami ako s bunkou. Keď starneme, môžeme upadnúť do neaktívneho stavu, dostať rakovinu alebo zomrieť. Čím staršie dostávame, tým vyššie je riziko každého z týchto výsledkov.

Prečo závisí životnosť buniek? Prečo prestane zdieľať?

Každý vie, že vnútri bunky je jadro a vo vnútri jadra sú chromozómy, originálne trezory s genetickou informáciou. Vedci zistili, že na konci každého chromozómu sú teloméry - špeciálne formácie, ktoré nenesú genetické informácie, ale vykonávajú ochrannú funkciu.

Teloméry hrajú dôležitú úlohu v procese bunkového delenia - zaisťujú stabilitu genómu:

• chrániť chromozómy pred degradáciou a fúziou počas replikácie;
• zabezpečiť štrukturálnu integritu chromozómových koncov;
• chrániť bunky pred mutáciami, starnutím a smrťou.

Biologický vek človeka určuje dĺžka telomérov. Vedci zistili, že bunka sa prestane deliť vo chvíli, keď dĺžka aspoň jednej telomery dosiahne extrémne krátku hodnotu. Príroda vytvorila všetko šikovne: aby sme zachránili náš genóm a zabránili možným mutáciám, bunka sa prestane presne deliť, keď skončí ochrana.

Súčasne stav telomérov určuje nielen životnosť jednej bunky, ale aj stav orgánov, systémov a organizmu ako celku. Ľudia s krátkymi telomerami sa rýchlo unavujú, strácajú vitalitu, majú skoré vrásky, často majú prechladnutie, zvýšené riziko kardiovaskulárnych patológií, karcinogenézu, choroby reprodukčného systému, zrakové orgány a iné choroby súvisiace s vekom.

Aké choroby sa vyvíjajú predovšetkým u ľudí s krátkymi telomerami?

Najbežnejšie sú choroby kardiovaskulárneho systému. U jedincov s krátkym telomérom je riziko náhleho úmrtia na infarkt a rozvoj koronárnej artérie 3-krát vyššie. Bola tiež odhalená súvislosť krátkych telomérov s vývojom arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania.

Existuje veľa dôkazov, že skracovanie telomérov je spojené s rakovinou. U pacientov s dyskeratózou (vrodená patológia - „krátke telomelové ochorenie“) je riziko vzniku rakoviny jazyka 1 000-krát vyššie a riziko vzniku akútnej myeloidnej leukémie je asi 200-krát vyššie. Okrem toho vrodená dyskeratóza spôsobuje predčasné starnutie kože. Pri anémii je riziko transformácie choroby na myelodysplaziu alebo leukémiu u pacientov s najkratšou telomérou 4-5 krát vyššie.

Terminálne miesta chromozómu zbavené telomérov sa detegujú v bunkách kostnej drene pacientov roky pred nástupom klinických symptómov. Okrem toho existujú dôkazy o vzťahu medzi dĺžkou telomérov a rizikom demencie a cukrovky.

Existujú spôsoby, ako vrátiť pôvodnú dĺžku krátkym telomerom?

Túto otázku položili vedci okamžite po objavení vzťahu medzi starnutím a dĺžkou telomérov. V roku 1971 sovietsky vedec Alexej Matveevič Olovnikov navrhol, že v ľudskom tele je nielen teloméra, ale aj enzým, ktorý ho môže zvýšiť - nazýva sa telomeráza. V rokoch 1985 až 2005 objavili traja americkí vedci - Elizabeth Blackburn, Carol Grader a Jack Shostak telomerázu a dokázali, že sú schopní zvýšiť telomery. V roku 2009 získal tento objav Nobelovu cenu.

Zrejme však telomeráza nie je vždy aktívna? Inak by problém starnutia nebol taký akútne čeliť osobe?

Tento enzým je v tele každého z nás, ale vo väčšine buniek „spí“ alebo má nízku aktivitu, ktorá s vekom klesá ešte viac. Existujú však výnimky. V ľudských zárodočných bunkách (spermie a vajíčka) je počas jeho života pozorovaná vysoká aktivita telomerázy. Podobne v kmeňových bunkách, ktoré sa môžu deliť donekonečna. Okrem toho kmeňová bunka má vždy príležitosť dať dve dcérske bunky, z ktorých jedna zostane kmeňová („nesmrteľná“) a druhá vstúpi do procesu diferenciácie (získa svoj funkčný účel v tele). Preto sú konštantným zdrojom rôznych telesných buniek.

Len čo sa potomkovia pohlavných alebo kmeňových buniek začnú diferencovať, aktivita telomerázy klesá a ich teloméry sa začínajú znižovať. V bunkách, ktorých diferenciácia je dokončená, aktivita telomerázy klesne na nulu a pri každom delení buniek sa nevyhnutne priblížia k okamihu, keď prestanú natrvalo deliť. Potom príde kríza a väčšina buniek zomrie.

Telomerázová aktivita sa považuje za možný marker fyziologickej rezervy tela. Dĺžka telomérov je „bunkovým časom“, ktorý obmedzuje počet možných bunkových delení, a tým aj dĺžku jeho zdravého života. Laureát Nobelovej ceny za rok 2009, Elizabeth Blackburn, navrhol, že telomeráza okrem predlžovania koncov telomerov chráni aj svoju štruktúru, ktorej porušenie tiež ohrozuje bunkovú smrť. Ďalším zaujímavým faktom je, že jednotlivé štruktúrne prvky telomerázy majú tiež svoj funkčný účel v bunke.

Môže človek nezávisle aktivovať telomerázu vo svojom tele?

Áno, telomerázová aktivita môže byť stimulovaná. K určitému zvýšeniu funkcie tohto enzýmu, a teda k predĺženiu telomerov, vedie v menšej miere k miernemu cvičeniu - vitamíny a polynenasýtené mastné kyseliny obsiahnuté v zdravých potravinách.

Vo všeobecnosti je dĺžka telomérov u ľudí, ktorí vedú správny životný štýl, oveľa dlhšia, a preto tí, ktorí zneužívajú alkohol, dym, nepoznajú svoju výživu a hmotnosť, vedú nízko aktívny životný štýl. Stresové a vírusové choroby tiež vedú k jej zrýchlenej redukcii.

Od začiatku hypotézy telomér-telomerázy starnutia sa samozrejme začala hľadať látka schopná aktivovať telomerázu s cieľom spomaliť proces starnutia. Najväčšia americká biotechnologická spoločnosť Geron Inc našla molekulu, ktorá sa stala základom.

Čo je to tento liek?

Vyššie uvedená molekula bola izolovaná z extraktu z koreňa rastlín liečených membránou astragalus, ktorá sa už dlho používa v čínskej medicíne ako prostriedok na zabránenie rozvoja rakoviny. Chemické zloženie tohto extraktu obsahuje viac ako 2 000 molekúl. A iba jedna z nich je schopná aktivovať telomerázu našich buniek - dostala názov TA-65.

Samotný proces extrakcie a čistenia tejto molekuly je technologicky veľmi komplexný a viacstupňový. Je potrebné ho nielen rozpoznať medzi ostatnými, ale aj dosiahnuť maximálny stupeň oddelenia od nečistôt. Patentovaná a samotná molekula a spôsob jej výroby a spracovania. Na výrobu minimálnej dávky TA-65 je potrebné spracovať asi 5 až 6 ton koreňa astragalus. Je zrejmé, že dávka účinnej látky TA-65, ktorá je v 1 kapsule, je porovnateľná s niekoľkými litrami extraktu. Vzhľadom na to, že na dosiahnutie výrazného účinku je potrebná najmenej trojmesačná liečba, nie je možné ju nahradiť denným príjmom niekoľkých litrov pravidelného extraktu z koreňa astragalus.

Ako sa správa TA-65 pri požití?

Akonáhle je krv v krvi, molekula vstupuje do bunky a obsahuje gén zodpovedný za dočasnú aktiváciu telomerázy. Aktivovaná telomeráza začína dokončovať konečné chromozómové oblasti pridaním nukleotidových báz. Keď sa týmto spôsobom vybudujú teloméry, bunka dostane ďalšiu príležitosť na rozdelenie, fungovanie a pokračovanie v živote, čím sa v podstate mení zo starnutia na mladých a aktívnych. Celý tento proces sa odráža na organizme ako celku.

Po zastavení TA-65 telomeráza opäť „zaspí“. Jeho aktivácia je teda dočasná a kontrolovaná. Maximálna koncentrácia účinnej látky v krvi sa dosiahne 3 hodiny po užití lieku.

Hovoríme teraz o hypotézach, alebo existujú vedecké dôkazy o účinnosti TA-65?

K dnešnému dňu máme údaje z pomerne veľkého množstva vedeckého výskumu, ktorý sa uskutočnil tromi smermi:

• na bunkách mimo tela (bunkové kultúry) - invitro;
• na zvieratách;
• u ľudí.

Štúdie prvej skupiny ukázali, že pridanie TA-65 do bunkovej kultúry buniek predlžuje životný cyklus bunky a umožňuje prekonať Hayflickov limit.

Prvý dokumentárny dôkaz o zvratnosti zmien súvisiacich s vekom u cicavcov pod vplyvom aktivátora telomerázy bol uverejnený v časopise The Nature v roku 2011. Experimentálne myši mali krátke teloméry a minimálnu enzýmovú aktivitu telomerázy. Mali výrazné degeneratívne poruchy v orgánoch, poškodenie DNA v chromozómoch a mozog bol vážne poškodený. Myši nemali potomka, rýchlo zostarli a žili priemerne 43 týždňov.

Vo veku 30 - 35 týždňov, t. už veľmi starí, každý deň im bol podávaný aktivátor telomerázy jeden mesiac. Výsledkom bolo predĺženie životnosti myší na 80 týždňov. Predĺžili teloméry, obnovili telomerázovú aktivitu, znížili poškodenie DNA v chromozómoch a degeneratívne zmeny v orgánoch: semenníky, slezinu, črevá a mozog. Obnovená schopnosť dať potomstvo. Preto došlo k zjavnému a výraznému omladeniu zvierat. Súčasne sa u žiadnej z myší nevyvinula rakovina.

To je to, čo vedúci práce Dr. Ronald DePino povedal o výsledkoch: „Predstavte si, že osoba vo veku 75 - 80 rokov sa vrátila na 40 - 50 rokov. Niečo také sme úspešne urobili na myšiach. “

A ako sa liek choval pri testovaní na ľuďoch?

V januári 2007 bol za účasti dobrovoľníkov spustený program PattonProtocol-1 („Patton Protocol“). Aktivátor telomerázy TA-65 prijalo 114 ľudí vo veku 63 ± 12 rokov, z ktorých 72% boli muži, 54% účastníkov boli nosičmi cytomegalovírusovej infekcie. Výsledky štúdie boli uverejnené v časopise Rejuvenation Research v roku 2010. Ukázalo sa, že TA-65:

• predlžuje kriticky krátke teloméry (potvrdené meraniami v 2 nezávislých laboratóriách Repeat Diagnostics a Richard Cawthon;
• omladzuje imunitný systém;
• nevedie k rozvoju vedľajších účinkov.

Účastníci štúdie uviedli zlepšené videnie, sexuálne funkcie, normalizáciu hmotnosti, zvýšenú hladinu energie a vytrvalosť, flexibilitu, duševnú ostrosť. Okrem toho došlo k zníženiu počtu objavených škvŕn pigmentového veku, k zlepšeniu celkového stavu pokožky, vlasov a nechtov.

Okrem zrejmej pozitívnej imunitnej rekonštrukcie bol TA-65 schopný zlepšiť metabolizmus uhľohydrátov a lipidov, ako aj stav kardiovaskulárneho a kostného systému.

• Hlavné ukončené štúdie TA-65:

Druh štúdia	autor	Obsah a závery
epidemiologické	Katharine shaefer	110 000 dobrovoľníkov, 3 roky pozorovania. V skupine pacientov, ktorých teloméry boli o 10% kratšie, bola úmrtnosť o 23% vyššia
	P. Willeit	787 dobrovoľníkov, 10 rokov pozorovania. Dobrovoľníci s kriticky krátkymi telomerami majú trikrát vyššiu pravdepodobnosť výskytu rakoviny a 11 ďalších - zomrie na ňu v porovnaní s tými, ktorí mali maximálnu dĺžku telomérov.
In vitro	Woody wright	Pridanie aktivátora telomerázy do bunkovej kultúry predlžuje životný cyklus bunky a umožňuje prekonať Hayflickov limit.
	Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC	TA-65 je účinný aktivátor telomerázy v novorodeneckých keratinocytoch a fibroblastoch, spôsobuje dočasnú kontrolovanú aktiváciu telomerázy v somatických bunkách.
Na laboratórnych zvieratách	Mariela Jaskelioff, Florian L. Muller, Ji-Hye Paik	Zmeny súvisiace s vekom u cicavcov sú reverzibilné: použitie aktivátora telomerázy u myší umožnilo predĺženie života zo 43 na 86 týždňov, zníženie degeneratívnych zmien v orgánoch, obnovenie schopnosti potomstva. Žiadna myš nemala rakovinu.
	Maria blasco	TA-65 predlžuje krátke teloméry a predlžuje trvanie zdravého života dospelých myší bez zvyšovania výskytu rakoviny
Otvorená klinická štúdia	Patton N, Harley CB	Otvorená štúdia 114 dobrovoľníkov. Zníženie percenta starnúcich cytotoxických (CD8 + / CD28-) T buniek, zníženie percenta krátkych telomérov. TA-65 je účinný aktivátor telomerázy v bunkách ľudského imunitného systému.

• Súčasný výskum a jeho ciele:

študovať	Autor a obsah	koncovka
CMV (Cytomegalovírusová infekcia)	Antonio Celada, Antiagingová skupina University of Barcelona, ​​Španielsko. 125 ľudí 12 mesiacov.   Kontrolovaná štúdia porovnávajúca dĺžku telomérov, imunologických a iných biomarkerov starnutia u dospelých s CMV +, pričom sa užíva TA-65 vo vysokej, nízkej dávke alebo placebo
Metabolický syndróm	University of Connecticut. 45 ľudí, 6 mesiacov.   Pilotná klinická štúdia účinnosti TA-65 pri metabolickom syndróme (hodnotenie vplyvu na inzulínovú rezistenciu, oxidačný stres a zápal).	Dokončené, výsledky spracovania
AMD (vekom podmienená makulárna degenerácia - retinálna dystrofia)	Chippewa Valley Eye Clinic, Wisconsin. 44 ľudí 18 mesiacov.   Pilotná štúdia hodnotiaca účinnosť TA-65 v počiatočných štádiách AMD	I štvrťrok 2015

Ako dlho sa tento liek dodáva do Ruskej federácie a kde ho môžem kúpiť?

V Rusku sa značka „TA-65“ uvádza od júna 2013. Realizované v sieti lekární A5, AVE, Samson Pharma, Vita (Samara), Planet Health (Perm, Moskva) a popredných kliník v regióne hlavného mesta (klinický profesor Kalinchenko, klinika Vallex-M), Tyumen (neoklinika). Denná dávka závisí od veku: od 40 do 50 rokov sa odporúča 1 kapsula denne, vo veku 50 až 60 rokov - 2 kapsuly denne, nad 60 rokov - 4 kapsuly denne.

Zhromaždili ste už nejaké štatistiky o výsledkoch používania TA-65 v našej krajine?

Dĺžka telomérov sa môže merať pomocou laboratórnych metód analýzy. V USA a Európe sa takéto merania vykonávajú od roku 2007, odkedy bol uvedený výrobok na trh. Keď sa liek objavil v Rusku, mysleli sme na možnosť vykonať také testy s nami. Metódy merania telomérov už existovali, ale z dôvodu nedostatku dopytu žiadny z lekárov takúto analýzu nepredpisoval a samotní pacienti o tom nevedeli.

Spolu s laboratóriom Archimedes sme spustili projekt merania telomer v Moskve. Laboratórium sa otvorilo aj v Tyumen na klinike NEO a v Petrohrade na klinike Tree of Life. Od mája 2014 pracujú laboratóriá už teraz, máme prvé údaje o pacientoch, ktorí darovali krv pred a po aplikácii minimálneho priebehu. Na základe získaných výsledkov môžeme konštatovať, že pozitívny trend v procese zvyšovania dĺžky telomer u ruských pacientov.

Dnes naša spoločnosť poskytuje bezplatnú príležitosť darovať krv na dĺžku telomérov všetkým pacientom, ktorí si zakúpili jedno balenie kapsúl TA-65 90. Ak to chcete urobiť, musíte sa zaregistrovať na našej webovej stránke www.ta-65.ru vo svojom účte a zadať jedinečný kód, ktorý sa nachádza pod krytom kartónu. Po tomto postupe budete môcť darovať krv dvakrát, aby ste určili dĺžku telomérov (predtým, ako začnete užívať TA-65 a 6 mesiacov po začatí liečby). Tu môžete skontrolovať pravosť zakúpeného balíka pomocou jedinečného kódu. Keď už hovoríme o účinkoch užívania TA-65, je dôležité si uvedomiť jeho pozitívny vplyv na imunitný systém. Preto pacienti, ktorí užívajú aktivátor, pociťujú prudký nárast sily, s menšou pravdepodobnosťou nachladnutia, zriedka majú exacerbáciu chronických chorôb, napríklad oparu. Je známe, že imunitný systém hrá dôležitú úlohu pri ochrane nášho tela a proti rakovinovým procesom.

Ale to hovorí o skúsenostiach s používaním TA-65 u ich pacientov, profesor endokrinologického oddelenia, RUDN, FPK MR, Leonid O. Vorslov: „Prvá vec, ktorú si naši pacienti všimnú, je nárast sily, vitálnej energie, ktorý po štyridsaťročnom medzníku tak chýba. Je to kvôli starnutiu imunitného systému. Je to ona, ktorá je zodpovedná za naše blaho, schopnosť odolávať chorobám a zachovať energiu mládeže. A je to imunitný systém, ktorý primárne reaguje na príjem TA-65, spúšťa mechanizmy na obnovenie a zvýšenie životnosti imunitných buniek. Odpoveď na otázku „Ako rýchlo bude pacient cítiť účinok?“, Je správne hovoriť o výsledkoch po priebehu liečby, ktorá je 3 mesiace. A tento výsledok bude individuálny pre každého v závislosti od počiatočnej úrovne a stavu pacienta, ako aj od jeho veku. Je zrejmé, že vo veku 38 - 45 rokov nie je človek príliš znepokojený poruchami únavy, pamäti a pozornosti. A v tomto veku je správne hovoriť o zachovaní vyššie uvedených funkcií na správnej úrovni, o ich udržiavaní. To znamená, že ak ste začali užívať TA-65 vo veku 38 - 40 rokov, máte možnosť pozrieť sa a cítiť sa vo veku 38 - 40 rokov vo veku 50 rokov. Ale tí pacienti, ktorí začali príjem od 50 rokov, budú môcť naplno zažiť nárast životnej energie a pozitívne zmeny v tele. Vírusové choroby pri ústupe TA-65. Ľudia vystavení častým prechladnutiam alebo ohrozeným osobám (zdravotnícki pracovníci, učitelia atď.) Hlásia počas vypuknutia sezónne úbytok alebo žiadny úbytok. Tiež si všimnite zníženie počtu epizód herpes vírusovej infekcie alebo sa úplne zbavte exacerbácií. Ženská časť našich pacientov samozrejme venuje pozornosť predovšetkým zlepšeniu vlasov, nechtov a pokožky. Bunky epidermy (koža) sú po imunitnom systéme druhým systémom, ktorý veľmi rýchlo reaguje na príjem aktivátora telomerázy. Samozrejme, zlepšenie celkového blahobytu, vznik sily a sily, zvýšená nálada a sebestačnosť majú pozitívny vplyv na sexuálnu aktivitu a úspech v tejto oblasti nášho života. “

Vo všeobecnosti sa pozorovania pacientov, ktorí dostávajú TA-65, uskutočňujú od roku 2007, od momentu, keď bol produkt uvedený do predaja. Medzi desiatkami tisícov ľudí, ktorí ju užívajú počas tohto obdobia, neboli zistené žiadne vážne vedľajšie účinky.

Je možné, že aktivácia telomerázy stimuluje predlžovanie telomérov nie pre jednotlivé bunky, ale pre všetky tkanivá tela ako celok, nevylučujú bunky s rôznymi patológiami (vrátane onkologických). Jednoducho povedané, môže aktivácia telomerázy spôsobiť rakovinu?

Vaša otázka nás privádza späť na začiatok rozhovoru. Jednou z hlavných funkcií telomérov je ochrana genetických informácií o chromozómoch pri delení buniek. Ako som už uviedol, existuje veľa dôkazov o tom, že skracovanie telomér je spojené s rozvojom rakoviny a že je predispozičným faktorom rozvoja množstva onkologických ochorení. Krátke telomery leukocytov môžu teda predpovedať vývoj rakoviny, Berettov syndróm a ulceróznu kolitídu.

Kriticky krátke teloméry nie sú schopné chrániť chromozómy pred poškodením pri delení buniek. A ak najmenej jedna teloméra dosiahne kriticky krátku hodnotu, nastane v bunke prudká zmena metabolizmu, predovšetkým porušenie replikácie DNA. V tomto okamihu sú spustené mechanizmy bunkového starnutia a deštrukcie. Dokončenie bunkovej smrti potom môže trvať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov. Počas tohto obdobia sa bunka môže vplyvom genetických mutácií zmeniť na rakovinovú bunku. Riziko vzniku rakoviny u človeka sa teda objaví, len čo jeho teloméry dosiahnu extrémne krátku dĺžku, a nie naopak.

Súčasne má väčšina rakovinových buniek nekonečne dlhé teloméry. Čo to vysvetľuje?

Rakovinový proces je svojou povahou veľmi komplexný a aktivácia telomerázy v ňom nie je spúšťačom, a preto nepôsobí ako príčina rakoviny. Predstavte si klietku s telomérom zníženú na kriticky krátku hodnotu. Bunka sa dostane do krízy a môže byť vystavená genetickému zlyhaniu alebo mutácii, čo vedie k rakovinovému procesu. Toto zlyhanie alebo mutácia nemá nič spoločné s telomerázovou aktivitou zvonka alebo zvnútra. A15% všetkých nádorov si udržuje dĺžku telomérov na primeranej úrovni v neprítomnosti telomerázy. V týchto malígnych bunkách teda funguje odlišný (nie telomerázový, ale skôr rekombinantný) mechanizmus známy ako „alternatívne predĺženie telomerov“.

Riziko rakoviny sa vyskytuje, keď sú príznaky bunkového starnutia výraznejšie, čo je pre starších ľudí najcharakteristickejšie. Moderný životný štýl, stres, zneužívanie drog vedú k nedostatku jednotlivých zložiek telomerázy ak staršiemu fenotypovému starnutiu so stratou funkcie na bunkovej a systémovej úrovni. Aktivácia telomerázy môže zabrániť rakovine:

• po prvé, pretože omladenie znižuje pravdepodobnosť chromozomálnych prestavieb v bunkách,
• a po druhé, pretože telomeráza môže zvýšiť životnosť imunitných buniek, čím sa zlepšuje ich schopnosť nájsť a zničiť rakovinové bunky.

Skôr bolo uvedené, že aktivácia telomerázy v normálnych bunkách vedie k ich omladeniu bez známok malignity. V roku 2012 sa v Japonsku uskutočnila štúdia, počas ktorej sa potvrdilo, že aktivácia telomerázy zvonka nemôže viesť k rakovinovému procesu alebo ho nejakým spôsobom zhoršiť.

Prvým systémom, ktorý reaguje na TA-65, je imunitný systém, ktorý hrá obrovskú úlohu tak v samotnom procese rakoviny, ako aj pri jej prevencii. V ľudskom tele sa v každom okamihu vytvárajú rakovinové bunky. Tento proces je nepretržitý. Ale imunitný systém ich uznáva a ničí. S vekom sa teloméry v imunitných bunkách skracujú, systém stráca schopnosť vyrovnať sa s rakovinou a patologickými formáciami. TA-65 zvyšuje teloméry v imunitných bunkách a pomáha udržiavať imunitu tela na veľmi vysokej úrovni. Mierna a kontrolovaná aktivácia telomerázy nielen redukuje a predchádza rizikám rozvoja onkologických procesov, ale pravdepodobne tiež pomáha v boji proti nim.

Ďalšia štúdia ukázala, že dĺžka telomérov ovplyvňuje diferenciáciu rakovinových buniek in vivo. Vedci z rakovinového inštitútu v Japonsku preukázali, že nútené predlžovanie telomérov v rakovinových bunkách prispieva k ich diferenciácii, čo môže znížiť stupeň malignity nádoru. Výsledky naznačujú, že predĺženie telomérov rakovinových buniek zmierňuje správanie už existujúceho nádoru.

Existujú analógy TA-65? Aká je výhoda tohto lieku?

Bohužiaľ, TA-65 nemá konkurentov. Pred rokom som mal to šťastie, že som si prečítal knihu s názvom „Okraj nesmrteľnosti“, ktorá popisuje hľadanie a objav telomerázy a ako jej vedci získali Nobelovu cenu. Autori potvrdzujú, že TA-65 je dnes jediným aktivátorom telomerázy dostupnej pre ľudí. Dúfam, že v budúcnosti prinesú nové nástroje na predĺženie zdravého života.

Sľubuje výrobca zvýšenie účinnosti TA-65?

Áno, premýšľame o tom. Okrem toho už v tomto roku existujú plány uviesť na trh nový produkt, ktorý bude ďalším krokom v boji proti starnutiu, umožní zachovať jedinečnosť existujúceho vývoja a zvýšiť vplyv na procesy spojené so starnutím, ako aj skombinovať dodatočnú ochranu pred najničivejšie procesy v tele, spojenie s vekom.

Ako vidia výrobcovia ďalší osud lieku a pacientov, ktorí ho užívajú?

Z vedeckého hľadiska nie je aktivácia telomerázy a TA-65 len omladzovaním a dokonca ani omladením - je to otázka ochrany zdravia a udržania kvality života. Koniec koncov, všetky naše choroby sa spravidla objavujú po štyridsiatich rokoch: Pred 200 rokmi, keď bola dĺžka života zreteľne nižšia ako dnes, sa človek nestretol s mnohými modernými chorobami. Napríklad žena nevedela, čo je menopauza, pretože zomrela pred jej výskytom. V súčasnosti, keď máme možnosť žiť 80 aj 90 rokov, sme predĺžili čas nielen našej šťastnej existencie, ale aj počtu chorôb spojených s vekom. Karcinogenéza, choroby orgánov zraku, reprodukčného, ​​kostného a kardiovaskulárneho systému sú spojené so starnutím buniek, a teda so znížením dĺžky telomérov.

TA-65 a telomerická teória nie sú iba predĺžením života mládeže, ale aj zvýšením kvality života, jeho úrovne. Vďaka estetickej medicíne sa vám vo veku 60 rokov môže zdať o 10-15 rokov mladšia, ale to, čo sa deje vo vnútri tela, ovplyvňuje všetko, vrátane našej schopnosti nosiť túto mladosť, byť energickou a zdravou.

Je veľmi dôležité neobjaviť sa mladšie, ale byť mladší - to je jeden z hlavných bodov, ktoré sa snažíme sprostredkovať našim lekárom a pacientom.

V Európe a USA bola telomerická teória starnutia skúmaná už dlhú dobu. Minulý rok som sa zúčastnil kongresu s názvom „Telomeres, Telomerase and Diseases“. Počas troch dní práce sa diskutovala otázka vplyvu telomérov na vývoj rôznych patológií. Boli predložené vedecké zistenia, ktoré poukazujú na dôležitosť ochrany dĺžky tela.

V Rusku sa tieto údaje objavili pomerne nedávno a pre mňa to znamená iba jednu vec: ak by sme skôr nevedeli o existencii vzťahu medzi telomérami a patogenézou mnohých chorôb, potom v budúcnosti budeme mať veľa objavov, ktoré pomôžu predchádzať týmto chorobám, aby sme sa dostali do vysokej kvality nová životná úroveň pomôže priniesť do nášho života viac radosti, úspechu a pohody. Len si predstavte, koľko ďalších objavov môže človek urobiť, koľko životných cieľov dosiahnuť, vyriešiť hádanky vesmíru, ak má na to najdôležitejšiu vec - svoje zdravie! A teraz máme v rukách skutočný nástroj na riadenie nášho veku a zdravia zvnútra i zvonka - TA-65!

Teloméry sú opakujúcou sa sekvenciou DNA na koncoch chromozómov. Kedykoľvek sa bunka rozmnoží, teloméry sa skrátia. Nakoniec sa teloméry opotrebujú a bunka už nie je schopná sa deliť a omladzovať, čo vedie k zhoršeniu zdravotného stavu bunky, čo zvyšuje riziko ochorenia. Výsledkom je, že bunka zomrie.

V roku 1962 urobil americký vedec L. Hayflick revolúciu v oblasti bunkovej biológie, pričom vytvoril koncept telomer, známy ako Hayflickov limit. Podľa Hayflicka je maximálna (potenciálne) životnosť človeka sto dvadsať rokov - to je vek, keď sa príliš veľa buniek už nemôže deliť a telo zomrie.

Mechanizmus, ktorým živiny ovplyvňujú dĺžku telomérov, je ten, že jedlo má vplyv na telomerázu, enzým, ktorý pridáva telomerické repetície na konce DNA.

Telomeráza sa venuje tisíckam štúdií. Je známe, že udržiavajú genomickú stabilitu, bránia nežiadúcej aktivácii dráh poškodenia DNA a regulujú starnutie buniek.

V roku 1984 Elizabeth Blackburn, profesorka biochémie a biofyziky na Kalifornskej univerzite v San Franciscu, zistila, že enzým telomeráza je schopný predlžovať teloméry syntetizáciou DNA z priméru RNA. V roku 2009 Blackburn, Carol Grader a Jack Shostak získali Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za objavenie toho, ako teloméry a enzým telomeráza chránia chromozómy.

Je možné, že znalosť telomérov nám poskytne príležitosť výrazne predĺžiť životnosť. Vedci sa samozrejme zaoberajú vývojom liekov tohto druhu, existuje však dostatok dôkazov o tom, že jednoduchý životný štýl a správna výživa sú tiež účinné.

To je dobré, pretože krátke teloméry sú rizikovým faktorom - vedú nielen k smrti, ale aj k mnohým chorobám.

Takže skracovanie telomérov je spojené s chorobami uvedenými nižšie. Štúdie na zvieratách ukázali, že mnoho chorôb sa dá eliminovať obnovením telomerázovej funkcie. Patria sem znížená odolnosť imunitného systému na infekcie, diabetes druhého typu a aterosklerotické poškodenie, ako aj neurodegeneratívne choroby, semenníková, slezinová, črevná atrofia.

Výsledky čoraz väčšieho počtu štúdií ukazujú, že určité živiny hrajú významnú úlohu pri ochrane dĺžky telomérov a majú výrazný vplyv na dĺžku života vrátane železa, tukov omega-3, ako aj vitamínov E a C, vitamínu D3, zinku a vitamínu. B12.

Nasleduje opis niektorých z týchto živín.

aSTAXANTÍN

Astaxantín má vynikajúci protizápalový účinok a účinne chráni DNA. Štúdie preukázali, že je schopný chrániť DNA pred poškodením gama žiarením. Astaxantín má mnoho jedinečných funkcií, vďaka ktorým je vynikajúcou zmesou.

Napríklad je to najúčinnejšie karotenoidné oxidačné činidlo, ktoré je schopné „vyplaviť“ voľné radikály: astaxantín je 65-krát účinnejší ako vitamín C, 54-krát väčší ako beta-karotén a 14-krát väčší ako vitamín E. Je 550-krát účinnejší ako vitamín E a 11-krát účinnejšie ako beta karotén, pri neutralizácii singletového kyslíka.

Astaxantín prekonáva hematoencefalickú a hematoretinálnu bariéru (beta-karotén a karotenoidný lykopén sú toho neschopné), vďaka čomu mozog, oči a centrálny nervový systém dostávajú antioxidačnú a protizápalovú ochranu.

Ďalšou vlastnosťou, ktorá odlišuje astaxantín od iných karotenoidov, je to, že nemôže pôsobiť ako prooxidant. Mnoho antioxidantov pôsobí ako prooxidanty (t. J. Začínajú skôr oxidovať než pôsobiť proti oxidácii). Astaxantín však ani vo veľkých množstvách nepôsobí ako oxidačné činidlo.

Nakoniec je jednou z najdôležitejších vlastností astaxantínu jeho jedinečná schopnosť chrániť celú bunku pred zničením: jej časti rozpustné vo vode aj v tukoch. Iné antioxidanty ovplyvňujú iba jeden alebo druhý. Jedinečné fyzikálne vlastnosti astaxantínu umožňujú jeho umiestnenie v bunkovej membráne, čím chránia aj vnútornú oblasť bunky.

Vynikajúcim zdrojom astaxantínu je mikroskopická riasa Haematococcus pluvialis, ktorá rastie na švédskom súostroví. Astaxantín navyše obsahuje dobré staré čučoriedky.

ubichinol

Ubichinol je redukovaná forma ubichinónu. V skutočnosti je ubichinol ubichinón, ktorý k sebe viaže molekulu vodíka. Obsahuje brokolicu, petržlenovú vňať a pomaranče.

Fermentované potraviny / probiotiká

Je zrejmé, že strava pozostávajúca hlavne zo spracovaných potravín skracuje priemernú dĺžku života. Vedci sa domnievajú, že v budúcich generáciách sú možné viaceré genetické mutácie a funkčné poruchy, ktoré vedú k chorobám, pretože súčasná generácia aktívne konzumuje umelé a spracované výrobky.

Súčasťou problému je to, že spracované potraviny bohaté na cukor a chemikálie účinne ničia črevnú mikroflóru. Mikroflóra ovplyvňuje imunitný systém, ktorý je prirodzeným obranným systémom tela. Antibiotiká, stres, umelé sladidlá, chlórovaná voda a mnoho ďalších javov tiež znižujú množstvo probiotík v črevách, čo predisponuje telo k chorobám a predčasnému starnutiu. V ideálnom prípade by strava mala obsahovať tradične pestované a fermentované potraviny.

Vitamín K2

Tento vitamín môže byť „ďalším vitamínom D“, pretože výskum ukazuje, že tento vitamín má pre zdravie mnohostranné výhody. Väčšina ľudí dostáva dostatočné množstvo vitamínu K2 (pretože je syntetizovaný samotným telom v tenkom čreve), čo vám umožňuje udržiavať zrážanie krvi na primeranej úrovni, ale toto množstvo nestačí na ochranu tela pred vážnymi zdravotnými problémami. Napríklad štúdie uskutočnené v posledných rokoch ukazujú, že vitamín K2 môže chrániť telo pred rakovinou prostaty. Vitamín K2 je tiež prospešný pre zdravie srdca. Obsahuje mlieko, sójové bôby (vo veľkých množstvách - in natto).

magnézium

Horčík hrá dôležitú úlohu pri reprodukcii DNA, jej regenerácii a syntéze kyseliny ribonukleovej. Dlhodobý nedostatok horčíka vedie k redukcii telomérov v tele potkanov a bunkovej kultúre. Nedostatok iónov horčíka nepriaznivo ovplyvňuje zdravie génov. Nedostatok horčíka znižuje schopnosť tela opravovať poškodenú DNA a spôsobuje abnormálne chromozómy. Horčík vo všeobecnosti ovplyvňuje dĺžku telomérov, pretože je spojený so zdravím DNA a jej schopnosťou zotaviť sa, a tiež zvyšuje odolnosť tela voči oxidačnému stresu a zápalom. Obsahuje špenát, špargľu, pšeničné otruby, orechy a semená, fazuľa, zelené jablká a šalát, v sladkej paprike.

polyfenoly

Polyfenoly sú silné antioxidanty, ktoré môžu spomaľovať proces.

„Nadčasová“ Nobelova cena: v roku 2009 boli zaznamenané práce na telomérách a telomeráze V roku 2009 získala Nobelova cena za fyziológiu a medicínuodovzdaný    traja americkí vedci, ktorí vyriešili dôležitý biologický problém: ako sa kopírujú chromozómy v bunkovom delení plne , bez toho aby sa DNA na ich koncoch skrátila? Výsledkom ich výskumu bolo zistenie, že „ochranný uzáver“ pre chromozómy sú špeciálne usporiadané konce DNA - teloméry ktoré sú doplnené špeciálnym enzýmom -telomeráza .

Na rozdiel od baktérií, ktoré majú prstencový chromozóm, sú chromozómy eukaryotov usporiadané lineárne a konce DNA sú počas každého delenia „orezané“. Aby sa zabránilo poškodeniu dôležitých génov, sú chránené konce každého chromozómu teloméry..

Dlhá vláknitá molekula DNA - hlavná zložka chromozómov, ktorá nesie genetické informácie - je na oboch koncoch uzavretá určitým druhom „zátok“ - teloméry , Teloméry sú segmenty DNA s jedinečnou sekvenciou a chránia chromozómy pred degradáciou. Tento objav patrí dvom laureátom. Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu za rok 2009   - Elizabeth Blackburn ( Elizabeth blackburn ), rodák z USA a v súčasnosti zamestnanec Kalifornskej univerzity (San Francisco, USA) a Jack Shostak ( Jack Szostak ) profesorovi Howard Hughes Institute, Elizabeth Blackburn v spolupráci s tohtoročným tretím držiteľom ceny Carol Grader ( Carol greider ), zamestnanec Univerzita Johna Hopkinsa- otvorený v roku 1984 enzýmu telomeráza , syntéza telomérovej DNA (a tým ich dokončenie po skrátení chromozómu, ktorý je nevyhnutný pri každej kópii). Výskum, ktorý bol udelený tento rok (približne 975 tisíc eur, rozdelený rovnomerne medzi laureátov), ​​teda vysvetľuje, ako teloméry chránia špičky chromozómov a ako telomeráza syntetizuje teloméry.

Už dlho sa uvádza, že starnutie buniek je sprevádzané skracovaním telomérov. A naopak, v bunkách s vysokou telomerázovou aktivitou, ktorá vytvára teloméry, zostáva dĺžka týchto telomérov nezmenená a nedochádza k starnutiu. Mimochodom, to platí aj pre „večne mladé“ rakovinové bunky, v ktorých mechanizmus obmedzenia prirodzeného rastu nefunguje. (A pre niektoré dedičné choroby je charakteristická defektná telomeráza, ktorá vedie k predčasnému starnutiu buniek.) Ocenením za prácu v tejto oblasti Nobelovej ceny je uznanie základného významu týchto mechanizmov v živej bunke a obrovský aplikovaný potenciál stanovený v uvedených prácach.

Tajomná teloméra

Chromozómy obsahujú náš genóm a „fyzickým“ nosičom genetickej informácie sú molekuly DNA. V roku 1930 Hermann Möller   (víťaz Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu 1946   „Za objav objavenia sa mutácií pod vplyvom rôntgenového žiarenia“) a Barbary McClintock   (víťaz Nobelova cena v rovnakej kategórii v roku 1983   „Za objav transponujúcich genetických systémov“) zistil, že štruktúry na koncoch chromozómov sú tzv. teloméry   - zabránili zlepovaniu chromozómov medzi sebou. Predpokladalo sa, že teloméry vykonávajú ochrannú funkciu, ale mechanizmus tohto javu zostal úplne neznámy.

Neskôr, v 50. rokoch, keď už bolo jasné, ako sa gény skopírujú, sa objavil ďalší problém. Pri delení buniek sa duplikuje báza za bázou a všetka bunková DNA, - pomocou enzýmov DNA polymerázy. Vyskytuje sa však problém pre jeden z komplementárnych reťazcov: samotný koniec molekuly nemožno skopírovať (to je prípad v mieste pristátia DNA polymerázy). V dôsledku toho sa musí chromozóm skrátiť pri každom delení buniek - aj keď sa to v skutočnosti nestane (na obrázku: 1).

Oba problémy boli vyriešené časom, za ktorý sa tento rok udeľuje cena.

Telomérová DNA chráni chromozómy

Ešte na začiatku akademickej kariéry sa Elizabeth Blackburn zaoberala mapovaním sekvencií DNA pomocou príkladu jednobunkových bičíkovitých tetrahiménov ( Tetrahymena ). Na konci chromozómu objavila opakujúce sa sekvencie DNA typu CCCCAA, ktorých funkcia bola v tom čase úplne neznáma. V rovnakom čase Jack Shostak zistil, že lineárne molekuly DNA (niečo ako mini-chromozóm) zavedené do buniek kvasiniek sa veľmi rýchlo degradujú.

Vedci sa stretli na konferencii v roku 1980, kde Blackburn informoval o svojich výsledkoch, ktoré zaujímali Shostaka. Rozhodli sa uskutočniť spoločný experiment založený na „odstraňovaní bariér“ medzi dvoma veľmi evolučne vzdialenými druhmi (na obrázku: 2). Blackburn izoloval CCCCAA sekvencie z DNA tetrahiménov a Shostak ich pripojil k mini chromozómom, ktoré sa potom umiestnili do kvasinkových buniek. Výsledok uverejnený v roku 1982 prekročil očakávania: telomerické sekvencie skutočne chránili DNA pred degradáciou! Tento jav jasne demonštroval existenciu predtým neznámeho bunkového mechanizmu, ktorý reguluje proces starnutia v živej bunke. Neskôr dokázala prítomnosť telomérov v drvivej väčšine rastlín a živočíchov - od améby po človeka.

Enzým syntetizujúci teloméru

V 80. rokoch pracovala postgraduálna študentka Carol Grader pod vedením Elizabeth Blackburn; začali študovať syntézu telomérov, za ktorú mal byť zodpovedný enzým v tom čase neznámy. Na Štedrý deň 1984 zaregistroval Grader požadovanú aktivitu v bunkovom extrakte. Grejdr a Blackburn izolovali a vyčistili enzým nazývaný telomerázaa preukázali, že obsahuje nielen proteín, ale aj RNA (na obrázku: 3). Molekula RNA obsahuje „rovnakú“ sekvenciu CCCCAA, ktorá sa používa ako „templát“ na predĺženie teloméru, zatiaľ čo enzýmová aktivita (ako napr. reverzná transkriptáza) patria do proteínovej časti enzýmu. Telomeráza „vytvára“ telomérovú DNA a poskytuje tak „miesto“ pre DNA polymerázu, ktoré je dostatočné na kopírovanie chromozómu bez „okrajových efektov“ (tj bez straty genetických informácií).

Telomeráza spomaľuje starnutie buniek

Vedci začali aktívne skúmať úlohu telomérov v bunke. Shostakovo laboratórium zistilo, že kvasinková kultúra s mutáciou vedúcou k postupnému skracovaniu telomérov sa vyvíja veľmi pomaly a nakoniec prestáva rásť. Zamestnanci Blackburn preukázali, že presne rovnaký účinok sa pozoruje pri tetrahimeene s mutáciou v telomerázovej RNA, ktorú možno charakterizovať pomocou vety „Predčasné starnutie“, (V porovnaní s týmito príkladmi „normálna“ telomeráza zabraňuje skracovaniu telomérov a oneskoruje nástup staroby.) Neskôr v skupine Grader zistil, že rovnaké mechanizmy fungujú aj v ľudských bunkách. Početné práce v tejto oblasti pomohli preukázať, že teloméra koordinuje proteínové častice okolo svojej DNA, ktoré tvoria ochranný klobúčik na špičkách molekuly DNA.

Časti puzzle: starnutie, rakovina a kmeňové bunky

Popísané objavy mali najsilnejšiu rezonanciu vo vedeckej komunite. Mnoho vedcov uviedlo, že skracovanie telomérov je univerzálnym mechanizmom nielen starnutia buniek, ale aj starnutia celého organizmu. Postupom času sa však ukázalo, že telomerická teória nie je notoricky známou „omladzujúcou jablkou“, pretože proces starnutia je v skutočnosti mimoriadne zložitý a mnohostranný a neobmedzuje sa iba na „orezávanie“ telomérov. Intenzívny výskum v tejto oblasti pokračuje dodnes.

Väčšina buniek sa veľmi často nerozdeľuje, takže ich chromozómy nie sú vystavené nadmernému skracovaniu a všeobecne nevyžadujú vysokú telomerázovú aktivitu. Rakovinové bunky sú ďalšou záležitosťou: majú schopnosť sa nekontrolovateľne a neurčito deliť, akoby nevedeli o problémoch so skracovaním telomérov. Ukázalo sa, že v nádorových bunkách je veľmi vysoká telomerázová aktivita, ktorá ich chráni pred takýmto skracovaním a dáva tak potenciál na neobmedzené delenie a rast. V súčasnosti existuje prístup k liečbe rakoviny využívajúci koncepciu potlačenia aktivity telomerázy v rakovinových bunkách, čo by viedlo k prirodzenému vymiznutiu bodov nekontrolovaného delenia. Niektoré látky s antitemomerázovým účinkom sa už podrobujú klinickým skúškam.

Mnohé dedičné choroby sú charakterizované zníženou aktivitou telomerázy, napríklad aplastickou anémiou, pri ktorej sa anémia vyvíja v kostnej dreni kvôli nízkej miere delenia kmeňových buniek. Do tejto skupiny patrí aj množstvo kožných a pľúcnych ochorení.

Objavy Blackburn, Grader a Shostakom otvorili nový rozmer v porozumení bunkových mechanizmov a nepochybne majú obrovskú praktickú aplikáciu - aspoň pri liečbe týchto chorôb a možno (niekedy) - a pri získavaní, ak nie večných, potom aspoň dlhšiu životnosť.

==========================================================================

TELOMÉRY A TELOMÉRY: ÚLOHA VO STARNUTÍ

V roku 1961 Hayflick a Moorhead [   HayJlick ea 1961 ] poskytli dôkaz, že aj za ideálnych kultivačných podmienok sa môžu ľudské embryonálne fibroblasty deliť iba obmedzene (približne 50). Zistilo sa, že pri najšetrnejšom dodržiavaní všetkých bezpečnostných opatrení pri opätovnom nasadení sa bunky podrobujú in vitro sérii celkom morfologicky odlišných štádií (fáz), po ktorých je vyčerpaná ich proliferačná kapacita a sú schopné zostať v takom stave po dlhú dobu. Pri opakovaných experimentoch bolo toto pozorovanie opakovane reprodukované a porovnávala sa posledná fáza bunkového života v kultúre starnutie buniek   a samotný fenomén bol pomenovaný po autorovi “   hayflick limit   „Okrem toho sa ukázalo, že so zvyšujúcim sa vekom darcu sa výrazne znížil počet divízií, ktoré boli bunky tela schopné vykonať, z čoho sa usúdilo, že existuje hypotetický počítadlo delení, ktoré obmedzuje ich celkový počet [   Hayjlick ea 1998 ].

V roku 1971 Olovnikov [   Olovnikov ea 1971   ] na základe údajov o princípoch syntézy DNA v bunkách, ktoré sa objavili v tom čase hypotéza marginotómie   vysvetľujúci mechanizmus činnosti takého počítadla. Podľa autorov hypotézy, v prípade syntézy polynukleotidov matricou, DNA polymeráza nie je schopná plne reprodukovať lineárnu matricu, replika je vždy kratšia vo svojej pôvodnej časti. Tak je pri každom delení buniek skrátená jej DNA, čo obmedzuje proliferačný potenciál buniek a je samozrejme „počítadlom“ počtu divízií, a teda aj životnosťou buniek v kultúre. V roku 19J2 Medvedev [   Medvedev ea 1972   ] ukázali, že opakujúce sa kópie funkčných génov môžu spustiť proces starnutia alebo ho kontrolovať.

Objav telomerázy v roku 1985 - enzýmu, ktorý dokončuje skrátenú telomeru v zárodočných bunkách a nádorových bunkách a zaisťuje ich nesmrteľnosť [   Greider ea 1998   ], vdýchli nový život do Olovnikovovej hypotézy. Urobilo sa obrovské množstvo práce [   Egorov ea 1997 , Olovnikov ea 1971 , Olovnikov ea 1999 , Faragher ea 1998 , Greider ea 1985 , Hayjlick ea 1998 , Olovnikov ea 1996 , Reddel ea 1998 , Weng ea 1997 , Zalensky ea 1997   ]. Zisťujú sa tieto základné skutočnosti:

1. Konce lineárnych chromozómov z 3 "konca DNA končia opakovanými nukleotidovými sekvenciami, ktoré sa nazývajú teloméry, ktoré sú syntetizované špeciálnym ribonukleovým enzýmom telomeráza.

2. Somatické bunky eukaryotov, ktoré majú lineárne chromozómy, nemajú telomerázovú aktivitu. Ich teloméry sa skracujú tak v procese ontogenézy a starnutia in vivo, ako aj v priebehu kultivácie in vitro.

3. Sexuálne bunky a bunky imortalizovaných línií, ako aj nádory, majú vysoko aktívnu telomerázu, ktorá dokončí 3 "- koniec DNA, na ktorú sa počas delenia replikačný reťazec replikuje.

4. Štruktúry telomérov sa medzi najjednoduchšími líšia, sú však rovnaké pre všetky stavovce - (TTAGGG) n.

5. Existujú významné medzidruhové rozdiely v dĺžke telomérov au myší je ich celková dĺžka niekoľkokrát väčšia ako u ľudí (až 150 000 párov párov u niektorých myších línií a 7 až 15 kb u ľudí).

6. Represia telomerázy určuje starnutie buniek v kultúre ("Hayflickov limit").

7. Bunky pacientov so syndrómom predčasného starnutia Hutchinson-Gilford   a Downov syndróm skrátili teloméry.

Dôkazy o platnosti tohto predpokladu boli predložené Kionom a kol. [   Kiyono ea 1998   ]: zavedenie katalytickej zložky telomeráza hTERT   alebo aktivita telomerázy použitím vírusu onkoproteínu ľudská papilloma E7   v keratinocytoch alebo bunkách ľudského epitelu neviedla k ich úplnej imortalizácii. Vyskytlo sa to iba s ďalšou inhibíciou regulácie anti-onkogénu. rb   alebo keď je expresia inhibovaná p16ako druhá najdôležitejšia fáza tohto procesu. S elimináciou anti-onkogénu p53 sa tento účinok nepozoroval. Na druhej strane proto-onkogén c-Myc   môže aktivovať expresiu telomerázy [   Wang ea 1998   ]. Pomocou mikrobunkovým sprostredkovaného prenosu bol do mladých fibroblastov zavedený génový peo chromozóm 20 senescentných a mladých diploidných ľudských fibroblastov. Vo všetkých novovytvorených klonoch bolo pozorované zníženie proliferačného potenciálu o 17 - 18 zdvojnásobenie populácie [   Egorov ea 1997   ]. Autori majú tendenciu prezerať údaje získané ako dôkaz, že jednotlivé teloméry sú schopné obmedziť proliferačný potenciál buniek.

Ukázalo sa, že starnutie niektorých tkanív, napríklad epitelových buniek ústnej sliznice alebo rohovky ľudského oka in vivo, nie je sprevádzané skracovaním telomérov [   Egan ea 1998 , Kang ea 1998   ]. Expresia proteínu adenovírus 13 E1B 54 K v normálnych ľudských bunkách bolo sprevádzané výrazným zvýšením ich proliferačného potenciálu (až 100 zdvojení). Keď sa delenie potom zastavilo a bunky sa presunuli do fázy starnutia, nezistilo sa žiadne významné skrátenie ich telomérov [   Gallimore ea 1997   ]. Expresia telomerázovej aktivity bola pozorovaná v pečeni potkanov po čiastočnej hepatektómii [   Tsujiuchi ea 1998   ] t.j. v procese regenerácie. Nebolo možné pozorovať významné zmeny v dĺžke života alebo vývoji myší s „vypnutým“ génom telomerázy [   Lee ea 1998 ].

V tejto oblasti je ešte veľa vidieť. Je však zrejmé, že experimenty s telomerázou otvárajú nové perspektívy v gerontológii aj v onkológii pre diagnostiku rakoviny a, čo je najdôležitejšie, pre jej liečenie. Viď. Biológia telomérov

====================================================================

Demidovský víťaz Alexey Matveevich Olovnikov Olovnikov Alexey Matveyevich, narodený 10. októbra 1936 vo Vladivostoku, absolvoval VŠU - špecialista v odbore starnúcej biológie a teoretickej molekulárnej a bunkovej biológie. Kandidát na biologické vedy, vedecký pracovník Ústavu biochemickej fyziky Ruskej akadémie vied. Alexey Matveyevich Olovnikov, autor série teoretických prác, v ktorých sa prvýkrát na svete predpovedá skrátenie chromozómov počas starnutia, opisuje účinok terminálnej nedostatočnej replikácie akýchkoľvek lineárnych molekúl DNA a okrem toho sa predpovedá existencia telomerázy ako enzýmu, ktorý kompenzuje skrátenie telomeres (terminálnych častí chromozómov). A.M.Olovnikov urobil niekoľko kľúčových teoretických zovšeobecnení, o mnoho rokov neskôr, úplne experimentálne potvrdených v mnohých laboratóriách sveta. Podstatou týchto diel AM Olovnikov je: 1) bolo poukázané na existenciu problému konečnej nedostatočnej replikácie lineárnych molekúl DNA (konce sú ako Achillova päta dvojitej špirály DNA); 2) predikcia skracovania telomérov (chromozómových koncov) počas delenia somatických buniek, ako aj existencia korelácie medzi hodnotou skracovania telomérov a počtom zdvojení uskutočňovaných delením normálnych eukaryotických buniek. in vitro; 3) predpovedalo sa, že nová forma DNA polymerázy by mala byť exprimovaná v normálnych zárodočných bunkách, čo kompenzuje skrátenie koncov chromozómov (to znamená, bola predikovaná existencia telomerázy); 4) tiež sa predpokladá, že táto kompenzačná DNA polymeráza (t. J. Telomeráza) by sa mala exprimovať v bunkách zhubných nádorov. Uvádza sa, že je prirodzene vytváraný pre stabilitu genómu (zabraňuje skracovaniu koncov chromozómov), ale súčasne dáva rakovinovým bunkám potenciálnu nesmrteľnosť (ich nedostatok hranice zdvojnásobenia buniek); 5) skutočnosť, že genóm baktérií a mnohých vírusov, ktorý bol v tom čase dobre známy, sa prvýkrát interpretoval ako spôsob ochrany ich genómu pred neúplnou replikáciou DNA: keďže nejestvuje koniec kruhovej DNA, nie je čo skracovať. Všeobecne možno povedať, že v tomto cykle priekopníckych prác AM Olovnikov, ktoré boli okrem článkov publikované aj v dielach medzinárodného kongresu o gerontológii (Kyjev, 1972) a na prednáškach (vrátane USA, 1998), bol navrhnutý celý rad nápadov, ktoré nám umožnili dať dohromady rad rôznych faktov a skutočne navrhuje výskumný program, ktorý stimuluje relevantný výskum v mnohých biologických a biomedicínskych odboroch. Malo by sa tiež poznamenať, že hľadanie inhibítorov telomerázy ako protirakovinových faktorov, ako aj použitie telomerázy pri diagnostike rakoviny, sa začalo v súvislosti s pochopením kľúčovej úlohy procesu terminálnej replikácie DNA končí v osude bunky predpovedanom A.M. Olovnikov. K dnešnému dňu sa nové vedecké smerovanie, ktoré začal AM Olovnikov, telomerická biológia, vyvíja takmer na všetkých kontinentoch (okrem Antarktídy). Napriek experimentálne potvrdeným postulátom prvej teórie však AM Olovnikov v súčasnosti pracuje na úplne novej teórii starnutia.

Štúdium procesu starnutia ľudského tela vždy zaujímalo vedcov. A dnes sa veľa vedcov snaží úplne vyriešiť tento mechanizmus, ktorý spočíva vo vývoji a postupnom vyblednutí ľudských buniek. Je možné, že odpovede na tieto otázky lekárom pomôžu zvýšiť ich strednú dĺžku života a zlepšiť jej kvalitu pri rôznych chorobách.

Teraz existuje niekoľko teórií o starnutí buniek. V tomto článku sa pozrieme na jednu z nich. Je založená na štúdiu takých častí chromozómov obsahujúcich asi 90% DNA bunky, ako sú teloméry.

Čo sú teloméry?

Každé bunkové jadro obsahuje 23 párov chromozómov, ktoré sú skrútené špirály v tvare X, na koncoch ktorých sú teloméry. Tieto väzby chromozómu je možné porovnávať so špičkami šnúrok pre topánky. Vykonávajú rovnaké ochranné funkcie a zachovávajú integritu DNA a génov.

Rozdelenie akejkoľvek bunky je vždy sprevádzané rozdelenou DNA, pretože materská bunka musí odovzdať informácie dcére. Tento proces vždy spôsobuje skrátenie DNA, ale bunka nestráca genetickú informáciu, pretože teloméry sa nachádzajú na koncoch chromozómov. Počas delenia sa skracujú, čím chránia bunku pred stratou genetickej informácie.

Bunky sa mnohokrát delia a teloméry sa pri každom reprodukčnom procese skracujú. Na začiatku kriticky malej veľkosti, ktorá sa nazýva „Hayflickov limit“, sa spustí naprogramovaný mechanizmus bunkovej smrti, apoptóza. Niekedy, s mutáciami, sa v bunke začína iná reakcia - program, ktorý vedie k nekonečnému deleniu buniek. Následne sa tieto bunky stanú rakovinovými.

Zatiaľ čo človek je mladý, bunky jeho tela sa aktívne množia, ale so zmenšujúcou sa veľkosťou telomérov dochádza aj k starnutiu buniek. Ťažko začína vykonávať svoje funkcie a telo začína starnúť. Z toho môžeme vyvodiť nasledujúci záver: je to dĺžka tela, ktorá je najpresnejším ukazovateľom nie chronologického, ale biologického veku organizmu.

Stručné informácie o teloméroch:

• nenesú genetické informácie;
• 92 telomérov je uzavretých v každej bunke ľudského tela;
• zaisťujú stabilitu genómu;
• chránia bunky pred smrťou, starnutím a mutáciami;
• chránia štruktúru konečných chromozómových miest počas delenia buniek.

Je možné chrániť alebo predlžovať teloméry a predlžovať ich životnosť?

V roku 1998 boli americkí vedci schopní prekonať Hayflickov limit. Maximálne skrátenie telomérov je rôzne pre rôzne typy buniek a organizmov. Hayflickov limit pre väčšinu buniek ľudského tela je 52 divízií. Túto hodnotu je možné počas experimentov zvýšiť aktiváciou takého špeciálneho enzýmu, ktorý pôsobí na DNA, ako je telomeráza.

V roku 2009 získali vedci zo Stanfordskej univerzity Nobelovu cenu za vývoj metódy stimulácie telomerov. Táto technika je založená na použití konkrétnej molekuly RNA, ktorá nesie gén TERT (reverzná telomerázová transkriptáza). Je to matrica na predĺženie teloméru a po vykonaní svojej funkcie sa rozpadne. Výsledné bunky sa „omladia“ a začnú sa deliť intenzívnejšie ako predtým. Ich zhubnosť, to znamená premena na zhubnú, sa však nevyskytuje.

Vďaka tomuto objavu bolo možné predĺžiť konce chromozómov o viac ako 1000 nukleotidov (štruktúrne jednotky DNA). Ak sa toto číslo prepočítava na roky života človeka, bude to niekoľko rokov. Takýto proces vystavenia telomérom je absolútne bezpečný a nespôsobuje mutácie vedúce k nekontrolovanému deleniu buniek a zhubnosti. Dôvodom je skutočnosť, že po zavedení konkrétnej molekuly RNA sa rýchlo rozpadne a imunitný systém nemá čas na to reagovať.

Vedci dospeli k záveru, že telomeráza:

• chráni bunky pred starnutím;
• predlžuje životnosť buniek;
• zabraňuje redukcii dĺžky telomeru;
• vytvára maticu pre „doplnenie“ telomérov;
• omladzuje bunky a vracia ich do mladého fenotypu.

Doteraz sa vedecké experimenty vykonávané na základe teórie vedcov zo Stanfordskej univerzity uskutočňovali iba na laboratórnych myšiach. Výsledkom bolo, že odborníci dokázali spomaliť starnutie zvieracej kože.

Za tento objav získala austrálska austrálska Elizabeth Blackburn, americká Carol Grader a jej krajan Jack Shostak, nositeľ Nobelovej ceny. Vedci zo Stanfordu dúfajú, že spôsob, ktorý vytvorili, v budúcnosti umožní liečiť závažné choroby (vrátane neurodegeneratívnych), ktoré sú vyvolané skracovaním telomer.

Peter Landsdorp, vedecký riaditeľ Európskeho ústavu biológie veku, hovorí o úlohe telomérov v procesoch starnutia a tvorby nádorov:

Pugach Oksana Aleksandrovna

Študent 3. ročníka, Ústav lekárskej chémie, NGMU,
   Ruská federácia, Novosibirsk

E-pošta: oksana - pugach @ tramp . ru

Sumenkova Dina Valerievna

vedúci, Dr. Biol. Vedy, docent, Ústav lekárskej chémie, NGMU,
   Ruská federácia, Novosibirsk

Telomeráza je špecifická DNA polymeráza, ktorá „vytvára“ telomerické oblasti chromozómov. Enzým obsahuje vo svojej štruktúre proteínovú časť a molekulu RNA. Je známe, že teloméry pozostávajú z 15 000 nukleotidových párov, ktoré sú opakovaniami dvoch trojíc TTA (štyri opakovania) a GHZ (8 opakovaní). Teloméry väčšiny somatických buniek sa počas proliferácie buniek skracujú v dôsledku neúplnej replikácie koncových rezov (koniec nedostatočnej replikácie). Telomerázová aktivita sa prejavuje v kmeňových bunkách, keratinocytoch, bunkách spermatogénneho epitelu a v normálnych diferencovaných somatických bunkách a tkanivových bunkách jej aktivita chýba.

Ukázalo sa, že telomeráza je aktívna v bunkách väčšiny nádorov. V bunkách benígneho nádoru teda dochádza k zvýšeniu aktivity telomerázy o 20 - 30% a počas malígneho procesu jeho aktivita dosahuje 70 - 100%. Pokiaľ v normálnych somatických bunkách existuje geneticky určený mechanizmus kontroly proliferácie, potom rakovinové bunky majú schopnosť tento mechanizmus obísť. Pretože nadobúdajú vlastnosť nesmrteľnosti, ktorá je spojená s aktiváciou enzýmu telomeráza, ktorá kompenzuje skrátenie telomérov. Preto môžeme konštatovať, že aktivácia telomerázy môže byť dôležitým faktorom v progresii nádorových ochorení. U niektorých nádorov sa telomerázová aktivita prejavuje takmer v 100% prípadov, napríklad pri malobunkovej rakovine pľúc, rakovine krčka maternice, benígnych léziách mandľovej žľazy. Zároveň sa vyskytujú nádory, u ktorých sa nezistí aktivita telomerázy, napríklad leiomyóm (benígny nádor, ktorý sa vyskytuje vo svalových vrstvách maternice - myometria).

Expresia telomerázy sa môže vyskytnúť v dôsledku akéhokoľvek výberu klonov na kritickej úrovni skrátenia telomery. Najskôr sa bunky začnú rýchlo deliť, zatiaľ čo ich teloméry sa začnú skracovávať, potom prežijú iba tie, v ktorých telomeráza zostáva aktívna. A v tomto prípade môžeme povedať, že aktivita telomerázy môže byť znakom progresie nádoru a nežiaducej prognózy. Takýmto príkladom je lymfogranulomatóza (zhubné ochorenie lymfoidného tkaniva), pri ktorom k hlavnému zvýšeniu aktivity telomerázy dochádza počas prechodu z prvého stupňa do druhého.

Iným variantom mechanizmu objavenia sa telomerázovej aktivity je metabolická porucha buniek, ktorá sa vyskytuje počas nástupu nádorových ochorení. V tomto prípade sa aktivita telomerázy prejavuje na začiatku ochorenia a slúži ako marker neoplastického ochorenia. Pri rakovine krčka maternice teda aktivita telomerázy a štádium rakoviny nie sú závislé, pretože telomeráza je už aktívna v prvom štádiu a k jej aktivácii dochádza v procese prekanceróz. Pri hemoblastóze (nádorové ochorenia hematopoetických a lymfatických tkanív) môže byť telomeráza spočiatku aktívna v skúmanom bunkovom type a v budúcnosti sa jej aktivita zvýši iba počas prechodu na rakovinu. Takže v prípade narušenia regulácie kmeňových buniek telomerázovou aktivitou sa zachováva veľká rezerva proliferačného potenciálu, ktorá je dostatočná na získanie rôznych zhubných znakov. V tomto prípade sa telomerázová aktivita prejavuje až na začiatku rastu nádoru. Metóda detekcie enzýmovej aktivity neumožňuje jej detekciu na úrovni jednej bunky, ale už bude zrejmá malá časť buniek pozitívnych na telomerázu. Mechanizmy expresie telomerázy sa spravidla študujú na bunkových líniách, takže je ťažké povedať, ktorá z nich as akou frekvenciou sa nachádza v type skúmaných nádorových ochorení.

Stanovenie aktivity telomerázy sa používa na diagnostiku nádorových ochorení a na vytvorenie potenciálnych protinádorových látok - inhibítorov telomerázy. Meranie aktivity telomerázy a jeho interpretácia je obmedzená skutočnosťou, že mnoho normálnych krvných buniek a kostnej drene má telomerázovú aktivitu. Úroveň aktivity telomerázy sa mení s vekom, čím starší je človek, tým je menší. Je potrebné poznamenať, že spôsob merania aktivity telomerázy pomocou polymerázovej reťazovej reakcie nie je úplne kvantitatívny. To neumožňuje stanoviť malé rozdiely. Vzhľadom na to, že aktivita bunkovej telomerázy závisí od ich proliferačného stavu, v prípade pozitívneho výsledku nemôžeme povedať, že je to kvôli veľkému počtu buniek s nízkou enzýmovou aktivitou alebo malému počtu buniek s vyššou aktivitou telomerázy. Okrem toho existuje pravdepodobnosť falošných pozitívnych výsledkov.

Kvôli ťažkostiam pri meraní aktivity telomerázy sa určuje v kombinácii s meraním dĺžky telomer. Dĺžka telomérov sa meria ako dĺžka koncových reštrikčných fragmentov, uskutočňujú sa kvantitatívne hybridizácie alebo Southernova analýza (identifikácia špecifickej sekvencie DNA v materiáli). Nedávno boli použité techniky kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase alebo analýza hybridizácie buniek. V súčasnosti sa aktívne vyvíjajú spôsoby detekcie enzýmovej aktivity.

Doteraz neboli nájdené žiadne liečivá, ktoré účinne potláčajú expresiu génov telomerázy, existujú však prístupy, ktoré využívajú skutočnosť aktívnej práce promótorov telomerázy v nádorových bunkách. Klinické skúšky onkolytického adenovírusu, ktorý sa injikuje priamo do samotnej nádorovej bunky, dosiahli štádium klinických skúšok. Tento vírus obsahuje gény, ktoré zvyšujú citlivosť buniek na navrhovanú terapiu. Pretože tieto gény sú regulované génovými promótormi telomerázy, ich pôsobenie sa preto uskutočňuje iba na bunke s funkčnou telomerázou.

Pretože telomeráza je prítomná vo väčšine nádorových buniek, môže byť dobrým kandidátom na úlohu antigénu spojeného s nádorom. S telomerázovou aktivitou v bunke sú fragmenty telomerázovej reverznej transkriptázy zobrazené na bunkovom povrchu a môžu slúžiť ako cieľ pre imunitnú odpoveď. Výhodou tohto postupu je absencia čakacej doby, rovnako ako pri iných metódach supresie telomerázy. Uskutočnili sa klinické skúšky nádorov prostaty, rakoviny pankreasu a hepatocelulárneho karcinómu. Táto imunoterapia vykazuje zvýšenú imunitnú reakciu proti nádoru. Nie je jasné, ako môžu zdravé kmeňové bunky, ktoré tiež majú telomerázovú aktivitu, trpieť.

Pri použití metód na potlačenie aktivity telomerázy existuje množstvo problémov: účinok nastáva s veľkým oneskorením, pretože telomery sa musia skrátiť v neprítomnosti telomerázy v dôsledku nedostatočnej replikácie, pretože sa musí skrátiť veľké množstvo času. Tento čas môže trvať desiatky bunkových cyklov. V tomto prípade bude mať inhibícia telomerázy účinok iba s malým počtom buniek. Pri vývoji metód protinádorovej terapie s použitím inhibítorov telomerázy je potrebné vziať do úvahy, že niektoré nádorové bunky sú schopné prejsť do štiepneho stavu, a teda sa nemôžu aplikovať na účinok väčšiny chemoterapeutických látok.

Avšak v niektorých prípadoch, ak liečba obsahuje tradičné metódy, ktoré pôsobia okamžite a ničia väčšinu nádorových buniek, a antithymerázová terapia, ktorá nedovolí rakovinovým bunkám dlhodobo sa množiť, bude výsledok v budúcnosti nepochybne lepší.

Referencie:

1. Glukhov A.I., Grigorieva Ya.E. Štúdium aktivity telomerázy pri vývoji neinvazívnej diagnostiky patológie rakoviny močového mechúra // Elektronický vedecký a vzdelávací bulletin „Zdravie a vzdelávanie v XXI storočí“. - 2012. - V. 14, - № 4. - S. 15–16.
2. Egorov EE, teloméry, telomeráza, karcinogenéza a zdravotné opatrenia // Klinická onko-hematológia. Základný výskum a klinická prax. - 2010. - 3. diel, - č. 2. - S. 191-194.
3. Kushlinsky N.E., Nemtsova M.V. Molekulárne biologické vlastnosti zhubných nádorov // Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied. - 2014. - № 1. - s. 33–35.
4. Svinareva L.V. Vplyv modifikovaných telomerických opakujúcich sa DNA a RNA oligonukleotidov na telomerázovú aktivitu a rast nádorových buniek: autorský abstrakt. Dis. cand. Chem. Science - Moskva, 2010. - 9 s.
5. Skvortsov D.A., Rubtsova M.P., Zvereva M.E. Regulácia telomerázy v onkogenéze // Acta Naturae (ruská verzia). - 2009. - s. 52–53.