Раздел иммунологии.

Первичные (врожденные) иммунодефициты

Концепция первичных иммунодефицитов сложилась в 60-е годы XX века, хотя отдельные наследственные заболевания иммунной системы были описаны ранее. Генетически обусловнные иммунодефициты с самого начала рассматривали как «эксперименты природы» (Р.Гуд), изучение которых помогает понять иммунологические механизмы. Действительно, в ряде случаев анализ молекулярных основ иммунодефицитов позволил выявить новые детали структуры и функционирования иммунной системы, однако природа дефектов, лежащих в основе первичных иммунодефицитов, чаще становилась известна после раскрытия общих иммунологических закономерностей, клиническим подтверждением которых они оказывались.

Первичные иммунодефициты - крайне редкие заболевания. Большинство из них выявляют с частотой 1 на 10 5 -10 6 , некоторые - с частотой 1 на 10 4 . Только для селективного дефицита IgA определена частота 1 на 500-1000. Заболевание этой группы выявляют преимущественно в детском возрасте, поскольку многие больные не доживают до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются. Благодаря успешному лечению верхней возрастной порог оказался более размытым, чем раньше.

В связи с особой тяжестью этих реакций патологий, а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, первичные иммунодефициты привлекают к себе внимание не только иммунологов. Всемирная организация здравоохранения с определенной периодичностью публикует материалы, отражающие состояние этой проблемы.

Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает: один, без лимфоцитов, механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся множеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и ЛС. Клиническая симптоматика и адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выделения Ar.

Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 10-100 тыс.живых новорожденных. Селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще - 1 на 500-1500 жителей общей популяции.

Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в инфекционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины XX в. человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном, который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие g-глобулинов (т.е. иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой Х, ее современное название - Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона.

Классификация первичных иммунодефицитов:

1. Синдромы с дефицитом АТ.

2. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов.

3. Комбинированные Т- и В-дефициты.

4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента.

5. Синдромы с дефектами в NK.

6. Синдромы с дефектами фагоцитов.

7. Синдромы с дефектами молекул адгезии.

Главным клиническим «лицом» ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжелое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические). Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возникает, если маленький ребенок болеет инфекционными заболеваниями более 10 раз в год. У детей с ПИД инфекции могут принять персистирующий характер. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям развития, рекуррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорбцию, кандидозы. При фикальном осмотрне можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин.

Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования:

1. анализ на ВИЧ-инфекцию,

2. определение формулы крови,

3. определение уровней IgG, IgA, IgM в сыворотке крови,

4. кожные пробы ГЗТ на банальные Ar (Ar столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),

5. при необходимости - подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов,

6. по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с С3 и С4),

7. по специальным показаниям анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление теразолиевого голубого красителя),

8. молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства.

Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи, и «лишних» делать не принято.

Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов

Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефектной хромосомы Х. Дефектан один ген в хромосоме Х (Xq22); кодирующий В-лимфоцит-специфичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как Btk), гомологичную представителям семейства тирозинкиназ Тес.

Лабораторные данные. Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с м-цепью в цитоплазме. В сыворотке IgM и IgA не определяются, IgG может быть, но мало (40-100мг/дл). Анализ на АТ к соответствующим Ar групп крови и на АТ к вакцинным Ar (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др.) показывает их отсутствие. Число Т-лимфоцитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3.5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Инфекции дыхательных путей чаще всего вызваны Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lambiaю Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO-19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей при иммунизации живой полиовациной, как правило, наблюдают продолжительное выщеление через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком). При осмотре таких детей обращают внимание на отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани - отсутствие герминативных центров и плазматических клеток.

1. Противомикробная химиотерапия.

2. Заместительная терапия: внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 недели пожизненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуноглобулинов перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

3. Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что гиперэкскреция этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэтической ткани.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом гипериммуноглобулинемии М

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефекта. Молекулярный дефект с некоторой степенью предположительности касается гена CD40-лагнда. Недостаточность экспрессии CD40L в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с М на все остальные изотипы.

Лабораторные данные. IgG, IgA, IgE не определяются или их оцень мало. Уровень IgМ повышен, может быть значительно. Как правило, IgV поликлональны, иногда моноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.

Клиническая картина. Реккурентные бактериальные и гибковые инфекции, включая оппуртонистические (Pneumocustis carinii). Могут быть лифаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают для предполжительно аутосомного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи.

Лечение. Аналогично лечению агаммаглобулинемии Брутона, т.е. антимикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных иммуноглобулинов.

Полный текст лекци представлен на слайдах.

2.3. Клиническая оценка иммунограммы Основные правила интерпретации иммунограммы:

2.4. Требования к взятию крови для иммунологических исследований

2.5. Изменения иммунного статуса при инфекционно-воспалительных процессах

3.1. Основные этапы развития иммунной системы плода

3.2. Критические периоды функционирования иммунной системы на постнатальном этапе развития

Первичные иммунодефицитные состояния (пид).

4.1.1. Рабочая классификация первичных иммунодефицитов.

4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид

Хроническая грануломатозная болезнь

4.1.3. Подходы к терапии первичных иммунодефицитов.

4.1.4. Общие принципы лечения первичных иммунодефицитов.

4.2 Вторичные иммунодефицитные состояния (вид)

4.2.1. Этиология вторичных иммунодефицитов.

4.2.2. Классификация вторичных иммунодефицитов.

Основные правила интерпретации иммунограммы:

Инструментальные методы: осуществляется согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания и сопутствующей патологии.

Консультации специалистов: проводятся согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания и сопутствующей патологии.

4.2.4. Основные алгоритмы нарушений в иммунной системе при вид.

1. Вич-инфекция и спид.

2. Veb- инфекция.

4.2.5. Принципы реабилитации вид.

5. Иммунотропная терапия

5.1. Классификации иммунотропных препаратов.

Препараты, преимущественно оказывающие действие на нейтрофильно- макрофагальную фагоцитарную активность, показатели врожденного иммунитета.

5.2. Основные группы иммунотропных препаратов, нашедших применение в клинической практике.

5.2.1. Препараты преимущественного действия на т-систему.

5.2.2. Препараты, преимущественно воздействующие на пролиферацию и дифференцировку в-лимфоцитов.

Миелопид

5.2.4. Препараты, преимущественно воздействующие на показатели врожденного иммунитета (макрофагально-нейтрофильный фагоцитоз, цитотоксичность, интерферонопродукцию). Полиоксидоний

5.3.Основы заместительной терапии.

5.4. Экстракорпоральные методы иммунокоррекциии

5.6.Общие рекомендации при назначении иммунотропных препаратов.

6. Аллергические заболевания

6.2. Патогенез аллергических заболеваний.

6.3. Систематизация экзогенных аллергенов

1) Аллергены неинфекционного происхождения:

2) Аллергены инфекционного происхождения:

6.4. Этапы приготовления препаратов аллергенов:

6.5. Стандартизация аллергенов

6.6. Лечебные аллергены

6.7. Подходы к диагностике аллергических заболеваний

7. Аллергический ринит.

7.1. Классификация ринитов.

7.2. Эпидемиология и этиология ринитов.

7.3. Симптоматика аллергического ринита.

7.4. Патогенез аллергического ринита.

Медиаторы аллергических реакций 1 типа

7.5. Диагностика аллергического ринита.

7.5.1. Оценка степени тяжести заболевания и дифференциальная диагностика.

7.6. Лечение аллергическоо ринита.

6.1 Элиминация причинно-значимого аллергена.

7.6.2. Аллергенспецифичская иммунотерапия (асит).

7.6. 4 Ступенчатая схема лечения круглогодичного ринита.

2. Легкая форма с непостоянными клиническими проявлениями:

7.6.5. Профилактика аллергического ринита.

8. Поллинозы.

Основные нозологические формы и синдромы пыльцевой аллергии

8.3. Критерии диагностики поллинозов.

8.4. Ступенчатая схема лечения поллинозов

9. Бронхиальная астма

9.1. Классификация бронхиальной астмы:

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

9.2. Иммунопатогенез экзогенной (атопической) бронхиальной астмы

9.3. Диагностика бронхиальной астмы

10. Системные заболевания легких

Принято классифицировать эаа по степени выраженности воспаления на:

11. Пищевая аллергия.

11.1. Классификация и характеристика пищевых аллергенов.

11.2. Продукты питания, вызывающие аллергию

11.3. Клинические проявления пищевой аллергии

11.4. Псевдоаллергические реакции.

11.5. Лечение пищевой аллергии.

11.6. Атопический дерматит.

11.6.1. Классификация атопического дерматита:

11.6.2. Принципы терапии атопического дерматита

12. Лекарственная аллергия

12.1. Современная классификация осложнений медикаментозного лечения

12.2. Этиология лекарственной аллергии

12.3. Механизмы развития лекарственной аллергии

1. Немедленные аллергические реакции.

2. Цитотоксические иммунопатологические реакции.

3. Иммунокомплексные иммунопатологические реакции.

Тяжелые формы лекарственной аллергии с везикобуллезным синдромом

12.4. Острая токсико-аллергическая реакця на медикаменты (отар)

Клиническая характеристика отар на медикаменты

12.5. Классификация проявлений лекарственной аллергии

12.6. Перекрестные реакции на лекарства

Перекрестные аллергенные свойства лекарственных препаратов

12.7. Диагностика лекарственных аллергий

11.8. Лечение лекарственной аллергии

12.9. Лекарственный анафилактический шок (лафш)

11.10. Профилактика лекарственной аллергии

13. Аутоимунные заболевания

12.1. Систематизация аутоиммунных заболеваний

13.2. Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний

13.3. Иммунодиагностика аутоиммунных заболеваний

13.3. Основные принципы терапии аутоиммунных заболеваний

12.5. Аутоиммунный тиреоидит

13.6. Ревматоидный артрит

14. Клиническая иммунология опухолевого роста

14.1. Иммунная система и опухолевый рост.

13.2. Механизмы онкогенеза.

14.3. Свойства опухолевых клеток

14.4. Механизмы противоопухолевого иммунитета.

14.5. Механизмы “ускользания” опухолей из-под контроля иммунной системы:

14.6. Изменения в иммунном статусе опухоленосителей на разных стадиях опухолевого роста.

Наиболее информативные опухолевые маркеры злокачественных новообразований основных локализаций

13.8. Современные подходы к иммунотерапии опухолей

6. Перечислите основные мероприятия, использующиеся поэтапно при развитии анафилактического шока.

4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид

Наследственная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

1) с наличием мембранных IgM/IgD-рецепторов (BCR) наCD19+-лимфоцитах;

2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах CD19+- лимфоцитов.

Первый вариант связан с задержкой дифференцировки В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их трасформации в плазмоциты. Второй вариант может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых цепей (делеция генов на 14 хромосоме).

Описано несколько случаев отсутствия В-лимфоцитов в крови у девочек, но вероятно они были гомозиготными по Х-хромосомной мутации, которая у них проявилась клинически.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (приобретенная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых)

Наиболее частым проявлением дисиммуноглобулинемий является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Она развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрацииIgM, IgG, IgA<300 мг%. В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хроническиемикробно-воспалительныепроцесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерныгиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличениеселезенки.ОВИН предрасполагает к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развиваетсявосходящий холангит,желчекаменнаяболезнь, артриты и атопические процессы. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). Как правило, количествоВ-лимфоцитов в крови не снижено,но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, чаще всегоIgG. Очень часто отмечается нарушение функционального состояния В-лимфоцитов. Предполагаются следующие механизмы развития ОВИН: поражениеCD19+-клеток, недостаточность функцийCD4+, дефицит цитокинов, отсутствие кооперации между Т- и В- лимфоцитами вследствие нарушения экспресссииCD40+. Предполагается полигенная природа заболевания. В основе патогенеза могут лежать дефекты одного или нескольких геновHLAIII.

Дефицит субклассов IgG

Известно 4 субкласса IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом уровень общего IgGв норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующихIgG2 и IgG4 и происходит не ранее второго года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит этих субклассов. Дефицит IgG4 встречаетсяв 13 - 20 %, IgG2в 50 % случаев больных с первичными ИДС. ДефицитIgG1 чаще всего может быть компенсирован клинически, за счет образования антител других субклассов. В клинической картине доминируют рекуррентные инфекции дыхательных путей.

Селективный дефицит Ig А

Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. При этом содержание IgА в сыворотке крови менее 5 мг% (0,05 г/л). Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта:

1) без клинических проявлений;

2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар);

3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM;

4) в сочетании с хромосомными мутациями.

В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхо-легочной системе. Как правило, снижается и плазматический, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно,IgAактивирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или сниженииIgAв секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела кIgA, относящиеся к классу IgG. Основной дефект, обусловливающий развитие селективного ИДС IgAзаключаются в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, играет роль то, что нарушениеIgAнаследуется как моногенный признак, а клинические его проявления полиморфны. Селективный дефицитIgAотносится к некоррегируемым дефектам иммунитета. ФункцииCD3+-клеток не нарушены. Предполагается аномалия переключения изотипов и дефекты цитокинов, регулирующих эти процессы.

Иммунодефицит с увеличением синтеза I gM

При этой форме ИДС содержание IgМ превышает 300 мг% (0,3 г/л) и колеблется от 3,0 до 10 г/л, при этом другие классы иммуноглобулинов, как правило, снижены (IgG<200 мг%,IgA<5 мг%).. Кроме повышенной чувствительности к инфекции у таких больных отмечается образование аутоантител к гранулоцитам, тромбоцитам, склонность к аутоиммунным заболеваниям. Наследуется по рецессивному типу. При этом синдроме отмечается низкая активностьCD4+- иCD19+- лимфоцитов у новорожденных, т.е. в основе дефекта лежит нарушение переключения синтеза иммуноглобулинов на “взрослый” тип (с преобладанием IgG). Следует иметь в виду, что существует такжеX-сцепленная форма ИДС с повышениемIgM, которая связана с нарушением синтезаCD40Lи относится к комбинированным ИДС. Воснове патогенеза аутосомной формы - дефект гена цитидиндезаминазы, Х-сцепленной - недостаточность Т-клеток, обусловленная мутациями в генеCD40.

Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

Этот транзиторный иммунодефицит относится к малым, доброкачественным, но часто встречающимся формам первичных ИДС. По существу, он является вариантом отставания физиологического старта синтеза собственного IgGпосле периода естественного катаболизма материнского (плацентарного)IgG, наступающего к 3-му месяцу жизни, но синтез которого должен в норме восполняться на 1-м году. Лабораторная диагностика основывается на сниженииIgG<0,5 г/л, а такжеIgA<0,02 г/л иIgM<0,04 г/л. Характерны частые респираторные инфекции, патология ЛОР-органов, кожи, дисьактериоз ЖКТ. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста проходит без лечения к 1,5-3 годам.

Синдром с гипер- I g E - емией

Описан в 1966г. Дэвисом и соавт. как синдром Джоба (по фамилии больного). Проявляется в первые месяцы жизни пиодермией с генерализованным экзематозным дерматитом. 60-70 % больных - мальчики. Поражается кожа лица, шеи, волосистой части головы. Типичны риниты, конъюнктивиты. На коже образуются рубцы, спайки, “холодные” абсцессы. Отмечается сильный зуд. В крови эозинофилия, часто - нейтрофиллез со сдвигом влево. В структуре IgEнаходятся антистафилококковые антитела в высоких титрах (отсюда ещё одно название - синдром “золотистого стафилококка” с повышениемIgЕ). Отмечается снижение IgG, снижение хемотаксиса гранулоцитов, вероятно, за счет больших концентраций гистамина, который высвобождается при активации тучных клеток. Больных способны генерировать большое количество токсических радикалов кислорода, с чем связано образование холодных абсцессов в подкожной клетчатке. Синдром Джоба наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Наследственная и врождённая патология Т-клеточного иммунитета проявляется на различных этапах их созревания Т-клеток - от стволовой клетки до развития специализированных субпопуляций.

Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ПИД)

Для этого ИДС типична количественная и функциональная недостаточность Т-клеточного иммунитетапри нормальном содержании иммуноглобулинов. Описан в 1964г. Незелофом. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечается задержка развития, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких, нередко развивается грибковый сепсис. Выражены гипоплазия тимуса и лимфоузлов. В крови - крайне низкий уровеньCD3+-лимфоцитов, низкий ответ в РБТЛ и ГЗТ, снижение функцииCD16+ -клеток. Чаще всего прогноз неблагоприятный.

Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез ( c индром Ди-Джорджи)

Описан автором в 1965 г. Характеризуется аплазией вилочковой железы, недоразвитием щитовидной и паращитовидной желёз. которые связаны с дефектом эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Чаще болеют девочки. Проявляется с первых дней жизни в виде судорог (за счёт снижения Ca ++), инфекций дыхательныхимочевых путей, расстройств пищеварения. Нередко сочетается с пороками развития крупных сосудов и сердца (общий артериальный кровоток, двойная дуга аорты, декстрокардия и др.). Иммунограмма аналогична синдрому Незелофа. В спектре инфекционных антигенов, вызывающих патологические процессы, преобладают вирусы, микобактерии туберкулёза, грибки и некоторые бактерии.

Комбинированные иммунодефициты

Наследственный лимфоцитофтиз (швейцарский тип ПИД)

Проявляется в первые месяцы жизни: задержка в прибавке массы, анорексия, кореподобные сыпи, молочница, кожный кандидоз, интерстициальные пневмонии, вирусные инфекции (ветряная оспа, ЦМВ и др.). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики). Характеризуется снижением количества CD3+-. в меньшей степениCD19+-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности. Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаяхCD3+-лимфоциты не экспрессируютHLA-антигеныIиII- “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствииHLAII(DR,DQ,DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция).

ПИД с тимомой (синдром Гуда)

Характеризуется гиперплазией тимуса вследствие разрастания стромы, лимфоцитопенией, низким содержанием иммуноглобулинов в крови. Остановка в развитии тимуса ведет к формированию ИДС с тимомой, для которого характерно сочетание недостаточности CD3+- и CD19+-лимфоцитов. Предполагается, что основной дефект проявляется на ранних этапах дифференцировки стволовых клеток. Об этом говорят сопутствующие дефицит эритробластов в костном мозге и апластическая анемия. Патогенетический механизм и данные о наследовании данного синдрома ещё не достаточно изучены.

Синдром Вискотта - Олдрича

Описан в 1937 г. как семейный Х-сцепленный синдром (у мальчиков). Проявляется триадой симтомов: 1) склонностью к рецидивирующим и хроническим инфекциям дыхательной системы и ЛОР-органов, 2) геморрагическим синдромом в связи с тромбоцитопенией, 3) атопическим дерматитом с экземой. Проявляется с периода новорожденности. Отмечаются гипофункция тимуса, снижение гемоглобина и эритроцитов, эозинофилия, снижение и дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, снижается содержание АТФ). Характерны петехии, кровоизлияния из слизистых оболочек. Поражения кожи носят упорный рецидивирующий характер. В иммунограмме чаще всего снижается IgМ при нормальном уровне IgG, повышении IgА иIgЕ. Основой дефекта является нарушение структуры клеточных мембран лимфоцитов. Прогноз чаще неблагоприятный: дети погибают от инфекций и дистрофии.

Дефицит IgA в сочетании с атаксией-телеангиэктазиями (синдром Луи-Бар)

Отмечается наличие атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктазиями сосудов склер и лица в сочетании с иммунологическими дефектами. Наблюдаются поражения функции мозжечка (с последующей его атрофией), а также подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий мозга и за счет этого часто встречаются пирамидные расстройства. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, синдромы паркинсонизма и вегето-сосудистые расстройства. Часто отмечаются вяло текущие пневмонии, которые заканчиваются развитием ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Больные отстают в физическом развитии. Выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, лимфатического аппарата кишечника. В иммунограмме отмечается снижение В-лимфоцитов с Fc- рецепторами к иммуноглобулинам, низкий ответ в РБТЛ, отсутствиеIgA. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. У больных выявляются спонтанные хромосомные разрывы, перестройки в 7 и 14 хромосомах, нарушения механизмов репарации ДНК. Прогноз неблагоприятен.

Недостаточность IL -2

Описана в 1983г. При этом отсутствует пролиферативный процесс на ФГА и КонА при нормальном уровне лимфоцитов. Это указывает на нарушения пролиферативной активности клеток за счет недостатка IL-2.

Недостаточность NK (СД 16)

NK-клетки обеспечивают противоопухолевый иммунитет, а также резистентность к персистенции внутриклеточных патогенов. Их активируют -интерферон и IL-2. Такая недостаточность обнаруживается при синдроме Чедиака-Хигаси.

Болезнь Дункана

Этот Х-сцепленный ИДС характеризуется повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна-Барр. У мальчиков, перенесших инфекционный мононуклеоз, развивается длительная лихорадка, лимфаденопатия, лимфоцитоз, увеличение печени и селезенки. Содержание иммуноглобулинов снижается или наблюдается дисиммуноглобулинемия. Лимфопролиферативный процесс чаще всего имеет фатальный исход в связи с формированием лимфом с преимущественной локализацией в терминальных отделах тонкого кишечника, а также из-за некроза печени.

Недостаточность системы комплемента (С)

Система коплемента обеспечивает усиление специфической защиты при иммунных реакциях организма. Её активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.

Классический путь активации системы комплемента обеспечивает его участие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут входить IgМ,IgG1, 2, 3, фрагмент фактора Хагемана, белокAмикроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.

Недостаточность фагоцитоза

Синдром Костмана .

Описан в 1956г. Проявляется в раннем детстве рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи и волосистой части головы, пневмониями, остеомиелитами, сепсисом. Характеризуется нейтропенией, моноцитозом, эозинофилией и анемией. В костном мозге обнаруживаются признаки задержки созревания миелоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному признаку, как и некоторые другие врожденные нейтропении (нейтропения с эозинофилией, синдром Чедиака - Хигаси, панцитопения Фанкони).

Синдром Чедиака-Хигаси.

Описан в 1952г. характеризуется сочетанием проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к инфекционно-воспалительным заболеваниям, невропатиями. Воспалительные процессы в слизистых дыхательных путей и на коже чаще всего вызваны золотистым стафилококком или другими грам-положительными бактериями. Отмечается, гепато-спленомегалия, появляются кожные кровоизлияния (тромбоцитопения), формируется септическое состояние. Большинство больных не доживает до 10-летнего возраста.

Для цитирования: Резник И.Б. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // РМЖ. 1998. №9. С. 3

В настоящее время становится ясно, что первичный иммунодефицит - не столь редкое состояние, как принято было считать. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 70% больных иммунодефицитное состояние не диагностируется. В статье приведены клинические критерии и панель первичных лабораторных методов диагностики первичных иммунодефицитов. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. However, despite diagnostic advances, immunodeficiency is not diagnosed in more than 70% of patients. The paper gives clinical criteria and a panel of primary laboratory diagnostic assays for primary immunodeficiencies. И.Б. Резник Руководитель Отдела клинической иммунологии НИИ детской гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор РГМУ.

I.B.Reznik, MD, Head, Department of Clinical Immunology, Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Health of the Russian Federation; Professor, Russian State Medical University.

Введение

При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения он начинает колонизироваться микроорганизмами. Так как основная микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем экспозиция патогенных микроорганизмов, с которыми ребенок не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
Четыре основных компонента иммунной системы участвуют в защите индивидуума от постоянных атак вирусов, бактерий, грибов и простейших, способных вызывать инфекционные болезни. Эти компоненты включают опосредованный антителами, или В-клеточный, иммунитет, Т-клеточный иммунитет, фагоцитоз и систему комплемента. Каждая из этих систем может действовать независимо, но обычно в процессе иммунного ответа происходит взаимодействие компонентов иммунной системы.
Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния (ПИД). Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе ПИД лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ, публикующая каждые 2 года отчеты по проблеме ПИД, в последнем докладе выделяет более 70 идентифицированных дефектов , лежащих в основе ПИД, тогда как 2 года назад их число составляло 50, а 4 года назад - только 17. Примеры ПИД приведены в табл. 1 .
В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, лежащих в основе многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести течения ПИД, осознанием возможности их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что ПИД - это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Для значительной части ПИД частота составляет 1/25 000 - 1/100 000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, у представителей белой расы встречаются с частотой 1/500 - 1/700 человек. Суммарная распространенность ПИД неизвестна, однако, по оценкам Immune Deficiency Foundation - IDF (США), этот показатель в 4 раза превышает частоту муковисцидоза.

Лабораторная диагностика Одним из основных достижений современной медицины является очень быстрое внедрение новых клеточных, иммунохимических и молекулярных методов в диагностику и лечение. При этом предъявляются очень высокие требования к диагностическим процедурам и не допускается использование нестандартизованных (в мировом масштабе), воспроизводимых только в одной или нескольких лабораториях методов. Так, результат исследования, в котором фигурируют "Т-лимфоциты", "В-лимфоциты", "Т-хелперы", "Т-супрессоры" и так далее, в принципе нечитаем, так как невозможно понять, на основании каких критериев клетка определена, как, к примеру, "Т-супрессор". Кроме того, следует иметь в виду, что одна и та же клетка может тормозить один вариант иммунного ответа (выполнять супрессорную функцию) и инициировать другой вариант (хелперная функция). Поэтому часто встречающиеся заключения о недостаточности супрессорного или хелперного звена иммунитета, сделанные даже на основании результатов стандартных методов, таких как использование антилимфоцитарных антител, являются во многих случаях необоснованными. При назначении исследования иммунитета врач должен не искать особенности иммунного профиля, или иммунограммы, а четко представлять, какой результат подтверждает или опровергает его диагностическую концепцию или важен в плане дифференциальной диагностики. Учитывая наряду с большими возможностями диагностики иммунодефицитов высокую стоимость отдельных исследований, необходимо придерживаться следующей тактики лабораторной диагностики (и организации лаборатории): от дешевых, информативных и простых методов к дорогим и сложным с учетом частоты встречаемости отдельных иммунодефицитов. Рекомендации по использованию методов первичной диагностики иммунодефицитов приведены ниже. Панель скринирующих тестов Количество лейкоцитов и подсчет мазка: *абсолютное число нейтрофилов *абсолютное число лимфоцитов *абсолютное число тромбоцитов Уровень g -глобулинов (протеинограмма сыворотки крови) Сывороточные иммуноглобулины: *IgG *IgM *IgA Уровни специфических (поствагиальных) антител Кожные тесты ГЗТ ПИД, выявляемые посредством тестов этой панели Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунологическая недостаточность Гипер-IgM-синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Применение такой скринирующей панели позволяет отдифференцировать наиболее распространенные ПИД. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически наблюдаемое иммунодефицитное состояние не удается подтвердить лабораторно, целесообразно проводить исследования в центрах, специализирующихся в области врожденных дефектов иммунитета и включенных в международную сеть. При этом клинический диагноз "недифференцированный ПИД" правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и назначает терапию. Молекулярные механизмы Последние 5 лет (1993 - 1997) характеризуются активным и успешным выявлением молекулярных дефектов при первичных иммунодефицитных состояниях . Тесное взаимодействие сети центров в различных странах Европы и США, открытая информация о профиле отдельных центров и современные средства коммуникации позволяют в настоящее время уточнять вариант иммунодефицитного состояния более чем в 90 - 95% случаев. Что дает такое взаимодействие? Молекулярная диагностика продемонстрировала существование вариантов болезней с атипичным, как правило, более легким вариантом течения (например, Х-сцепленной агаммаглобулинемии с поздним началом, умеренным снижением уровня иммуноглобулинов, наличием в периферической крови 1 - 2% b -лимфоцитов). Знание точного диагноза в таких случаях определяет правильный выбор необходимого режима терапии. Уточнение молекулярного диагноза в какой-то степени может быть полезным при построении индивидуального прогноза. Например, складывается впечатление, что точечные заменные (missence) мутации во 2-м экзоне гена WASP, кодирующего белок синдрома Вискотта-Олдрича, ассоциированы с более легким и прогностически более благоприятным вариантом течения болезни. Генетическое консультирование, основанное на знании молекулярного дефекта, позволяет выявлять носителей рецессивного гена среди родственников пробанда. Становится возможной пренатальная диагностика ПИД, что особенно важно при повторных беременностях в семьях, отягощенных по иммунодефициту. О перспективах генной терапии будет сказано ниже. Кроме того, молекулярно-генетический подход к изучению иммунодефицитных состояний позволяет получить незаменимую теоретическую информацию о физиологии иммунной системы человека, так как многие лабораторные модели, например животные с разрушенным ("нокаутированным") геном, часто фенотипически не совпадают с соответствующим фенотипом человека. Сывороточные иммуноглобулины: *IgG *IgM *IgA Уровни специфических (поствагиальных) антител Кожные тесты ГЗТ Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунологическая недостаточность Гипер-IgM-синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Применение такой скринирующей панели позволяет отдифференцировать наиболее распространенные ПИД. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически наблюдаемое иммунодефицитное состояние не удается подтвердить лабораторно, целесообразно проводить исследования в центрах, специализирующихся в области врожденных дефектов иммунитета и включенных в международную сеть. При этом клинический диагноз "недифференцированный ПИД" правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и назначает терапию. ПИД поддаются терапии, ее целями являются минимизация ограничений, обусловленных болезнью, и обеспечение больному возможности вести продуктивную жизнь во взрослом возрасте. Патогенетическая, клиническая и прогностическая вариабельность этой группы заболеваний делает их терапию достаточно сложной; выбор терапии, как правило, основывается не столько на оценке состояния больного, сколько на кумулятивном мировом опыте, накопленных в мире данных о влиянии на течение и исход болезни тех или иных методов лечения. Описание даже в общих чертах терапевтических протоколов, используемых при отдельных нозологических вариантах иммунодефицитных состояний, невозможно в рамках данной статьи, однако наличие грубых терапевтических погрешностей в лечении больных с иммунной недостаточностью после постановки диагноза делает необходимым перечисление основных методов и принципов терапии иммунодефицитных состояний. Антимикробная терапия включает антибиотики, противогрибковые и противовирусные средства. При появлении признаков активной инфекции стартовая терапия назначается в зависимости от основного дефекта иммунной системы (см. выше раздел "Инфекционный синдром"). При подозрении на генерализацию инфекции необходимы госпитализация больного и внутривенное введение комбинаций антибиотиков с максимально широким спектром действия до выяснения агента (посевы крови) и/или достижения эффекта. При отсутствии эффекта следует назначить противогрибковый препарат (амфотерицин В). Многие иммунодефициты, в первую очередь комбинированные и Т-клеточные, требуют постоянной антимикробной терапии, в первую очередь, для профилактики инфицирования условно-патогенной флорой (например, комбинация триметоприм/сульфаметоксазол + кетоконазол + ацикловир). В ряде случаев используются ротационные схемы из 3 - 5 антибиотиков, курс лечения каждым из которых составляет 2 - 4 нед. Нарушение существующих схем приводит к прогрессивному ухудшению состояния больного. Заместительная терапия предполагает в первую очередь регулярные внутривенные инфузии иммуноглобулина, обычно из расчета 0,2 - 0,4 г на 1 кг массы тела больного каждые 3 - 4 нед. Минимальный эффективный уровень IgG в сыворотке больного перед очередной инфузией должен составлять 500 мг/дл. Альтернативный вариант терапии - инфузии свежезамороженной плазмы (20 - 40 мл плазмы эквивалентны примерно 0,2 - 0,4 г IgG при концентрации IgG 1000 мг/дл). Однако при использовании этого метода очень высок риск парентеральной инфекции, в связи с чем необходимо оценить возможность привлечения постоянных доноров. Проводятся также подкожные медленные инфузии 16,5% раствора иммуноглобулина (в России этот метод не применяется). Замещение ряда других факторов показано при специфических иммунодефицитах: например, полиэтиленгликоль-аденозиндезаминазы при тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, обусловленной дефицитом аденозиндезаминазы; С1INH при семейном ангионевротическом отеке (дефицит ингибитора С1 компонента комплемента); ростковых факторов (G-CSF или GM-CSF) при синдроме Костманна, циклической нейтропении или гипер-IgM-синдроме. Реконструктивная терапия включает трансплантацию костного мозга (ТКМ) и генную терапию. В настоящее время в мире сделано несколько сотен ТКМ при многих врожденных дефектах иммунной системы. Первая ТКМ при дефиците общей g -цепи рецепторов интерлейкинов (тяжелый комбинированный Т-В+-иммунодефицит) выполнена в нашей стране в 1997 г. Наиболее серьезными проблемами трансплантации являются недостаточность приживления и реакция трансплантат против хозяина. Техника и протоколы ТКМ при иммунодефицитах отличаются от таковых аллогенных трансплантаций при онкологических заболеваниях и врожденных дефектах метаболизма. Лучшие результаты дает трансплантация от родственного идентичного донора, близкие результаты получены при трансплантации от неродственного идентичного донора, хуже результаты при трансплантации от родственного гаплоидентичного донора. В течение 1996 - 1997 гг. выполнено три пренатальные трансплантации стволовых клеток (в Италии и США). При упомянутом выше дефиците аденозиндезаминазы 5 больным (2 в США и 3 в Европе) проведена пересадка гена , кодирующего аденозиндезаминазу с вариабельным эффектом. Дети находятся в удовлетворительном состоянии, фиксируется экспрессия пересаженного гена, однако сохраняется зависимость от периодического введения полиэтиленгликоль-аденозиндезаминазы. Режим, симптоматическая и поддерживающая терапия включают большой комплекс мероприятий. Вакцинация для больных ПИД может быть опасна, неэффективна или очень важна. В тех случаях, когда сохранена способность к какому-либо иммунному ответу, иммунизация не только не запрещена, но и показана, в том числе и в более интенсивных, чем для здорового ребенка, режимах. Возможно использование убитых вакцин (коклюш, дифтерия, столбняк, инактивированная полиовакцина, гепатит В). Вакцинация имеет и диагностическую ценность, выработка специфических антител свидетельствует о сохранности или невозможности специфического иммунного ответа. Кроме определенных редких случаев больным ПИД живые вакцины противопоказаны, вакцинация живой полиовакциной членов семьи и окружения больных опасна в связи с возможностью развития полиомиелита. После эффективной реконструктивной терапии больные ПИД нуждаются в иммунизации, как и здоровые дети, однако ее можно проводить в возрасте не моложе 2 лет и не менее чем через 1 год после успешной ТКМ. Заключение Как видно из вышеизложенного, современная медицина предоставляет возможности для терапии больных с врожденными дефектами иммунной системы. Скорость внедрения новых технологий не позволяет считать безнадежными даже больных с наиболее тяжелыми вариантами иммунодефицитного состояния. Молекулярная диагностика и генетическое консультирование стали доступными в нашей стране, а включение центров в международную сеть расширяет возможности каждого из них. Кроме того, использование современных средств связи делает доступными заочные консультации и обмен биологическим материалом, например ДНК. Вместе с тем, по косвенным расчетам (см. "Введение"), более чем у 70% (!) больных ПИД не диагностируются, и они умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний. Использование рекомендованных клинических критериев и панели первичных лабораторных методов, доступных на уровне областных и крупных городских больниц с последующим уточнением диагноза в специализированном центре обеспечивает проведение рациональной консервативной терапии по месту жительства больного и более агрессивной терапии, например ТКМ, в специализированных центрах. Литература: 1. Rosen FS, Wedgwood RJP, Eibl M, Fischer A, Aiuti F, Notarangelo L, Kishimoto T, Resnick IB, Hammarstrom L, Seger R, Chapel H, Thompson RA, Cooper MD, Geha RS, Good RA, Waldmann TA. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific Group. Clinical and Experimental Immunology 1997; 109 (Suppl.1) : 1 - 28. 2. См. ESID Registry . hppt://www.cnt.ki.se/esidre gistry/intro.html. 3. Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах. // Педиатрия. 1996. - №2. - С. 3-14.

Иммунодефицит - это нарушение защитных функций организма человека, вследствие ослабления иммунного ответа на патогены различной природы. Наукой описан целый видовой ряд состояний такого рода. Данная группа заболеваний характеризуется учащением и утяжелением течения инфекционных заболеваний. Сбои в работе иммунитета в этом случае связаны с изменением количественных или качественных характеристик его отдельных составных частей.

Свойства иммунитета

Иммунная система играет важнейшую роль в нормальном функционировании организма, так как призвана обнаружить и уничтожить антигены, которые могут как проникать из внешней среды (инфекционные), так и быть следствием опухолевого роста собственных клеток (эндогенные). Защитная функция в первую очередь обеспечивается врожденными факторами, такими как фагоцитоз и система комплемента. За адаптивный ответ организма отвечает приобретенный и клеточный. Связь всей системы происходит посредством специальных веществ - цитокинов.

В зависимости от причины возникновения, состояния расстройства иммунитета делят на иммунодефициты первичные и вторичные.

Что такое первичный иммунодефицит

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это нарушения иммунного ответа, обусловленные генетическими пороками. В большинстве случаев они передаются по наследству и являются врожденными патологиями. Чаще всего обнаруживаются ПИД в раннем возрасте, но иногда они не диагностируется до подросткового или даже взрослого периода.

ПИД - группа врожденных заболеваний, разнообразных по клиническим проявлениям. Международная классификация болезней включает в себя 36 описанных и достаточно изученных первичных иммунодефицитных состояний, однако по данным медицинской литературы их насчитывается около 80. Дело в том, что не для всех заболеваний были определены ответственные гены.

Только для генного состава Х-хромосомы характерны как минимум шесть различных иммунодефицитов, в связи с чем частота встречаемости подобных заболеваний у мальчиков на порядок выше, чем у девочек. Существует предположение, что на развитие врожденного иммунодефицита может оказать этиологическое влияние внутриутробная инфекция, однако данное утверждение не имеет пока научного подтверждения.

Клиническая картина

Клинические проявления первичных иммунодефицитов настолько же разнообразны, насколько и сами эти состояния, однако существует один общий признак - гипертрофированный инфекционный (бактериальный) синдром.

Иммунодефициты первичные, как и вторичные, проявляются склонностью пациентов к частым рецидивирующим (рекуррентным) заболеваниям инфекционной этиологии, которые могут быть вызваны атипичными возбудителями.

Этим заболеваниям чаще всего подвержена бронхолегочная система и ЛОР-органы человека. Также часто страдают слизистые оболочки и кожные покровы, что может проявляться абсцессами и сепсисом. Бактериальные возбудители вызывают бронхиты и синуситы. У людей, страдающих иммунодефицитом, часто наблюдаются раннее облысение и экземы, а иногда и аллергические реакции. Нередки также аутоиммунные расстройства и склонность к злокачественным новообразованиям. Иммунодефицит у детей практически всегда вызывает задержку умственного и физического развития.

Механизм развития первичных иммунодефицитов

Классификация болезней по механизму их развития является наиболее информативной в случае изучения иммунодефицитных состояний.

Медики делят все заболевания иммунной природы на 4 основные группы:

Гуморальные или В-клеточные, к которым относятся синдром Брутона (агаммаглобулинемия в сцепке с Х-хромосомой), дефицит IgA или IgG, избыток IgM при общей иммуноглобулиновой недостаточности, простой вариабельный иммунодефицит, переходящая гипогаммаглобулинемия новорожденных и ряд других заболеваний, связанных с гуморальным иммунитетом.

Т-клеточные первичные иммунодефициты, которые часто называют комбинированными, поскольку при первых расстройствах всегда нарушается и гуморальный иммунитет, например гипоплазия (синдром Ди Джорджа) или дисплазия (Т-лимфопения) тимуса.

Иммунодефициты, вызванные дефектами фагоцитоза.

Иммунодефициты, обусловленные нарушениями работы

Подверженность инфекциям

Так как причиной иммунодефицита может быть нарушение различных звеньев
иммунной системы, то и подверженность возбудителям инфекций будет не одинакова для каждого конкретного случая. Так, например, при гуморальных заболеваниях больной склонен к инфекциям, которые вызваны стрептококками, стафилококками, При этом данные микроорганизмы часто проявляют устойчивость к антибактериальным препаратам. При комбинированных формах иммунодефицита к бактериям могут присоединяться вирусы, такие как герпес или грибки, которые в основном представлены кандидозом. Фагоцитарная форма характеризуется в основном все теми же стафилококками и грамотрицательными бактериями.

Распространенность первичных иммунодефицитов

Иммунодефициты, передающиеся по наследству, - довольно редкие болезни человека. Частоту встречаемости нарушений иммунитета такого рода необходимо оценивать относительно каждого конкретного заболевания, поскольку их распространенность неодинакова.

В среднем лишь один новорожденный из пятидесяти тысяч будет страдать врожденным наследственным иммунодефицитом. Самым распространенным заболеванием этой группы является селективная недостаточность IgA. Врожденный иммунодефицит такого типа встречается в среднем у одного из тысячи новорожденных. Причем 70% всех случаев дефицита IgA относятся к полной недостаточности этого компонента. В то же время некоторые более редкие болезни человека иммунного характера, передающиеся по наследству, могут быть распространены в отношении 1:1000000.

Если рассмотреть частоту встречаемости ПИД-заболеваний в зависимости от механизма, то складывается очень интересная картина. В-клеточные первичные иммунодефициты, или, как их ещё принято называть, нарушения антителообразования, встречаются чаще остальных и составляют 50-60% всех случаев. В то же время Т-клеточная и фагоцитарная формы диагностируются у 10-30% больных каждая. Самыми редкими считаются заболевания иммунной системы, обусловленные дефектами комплемента - 1-6%.

Следует также отметить, что данные по частоте встречаемости ПИД очень отличаются в разных странах, что может быть связанно с генетической предрасположенностью той или иной национальной группы к определённым мутациям ДНК.

Диагностика иммунодефицитов

Первичный иммунодефицит у детей чаще всего определяется несвоевременно, в связи
с тем что поставить такой диагноз на уровне участкового педиатра достаточно сложно.

Это, как правило, приводит к запоздалому началу лечения и неблагоприятному прогнозу терапии. Если же доктор на основании клинической картины заболевания и результатов общих анализов предположил иммунодефицитное состояние, первое, что он должен сделать - направить ребенка на консультацию к врачу-иммунологу.
В Европе существует Ассоциация иммунологов, которая занимается вопросами изучения и разработки методик лечения такого рода заболеваний, носящая название ЕОИ (Европейское общество по иммунодефицитам). Ими создана и постоянно обновляется база ПИД-заболеваний и утвержден диагностический алгоритм для достаточно быстрой постановки диагноза.

Начинают диагностику со сбора анамнеза заболевания. Особенное внимание следует уделить генеалогическому аспекту, поскольку большинство врожденных иммунодефицитов носят наследственный характер. Далее после проведения физикального осмотра и получения данных общеклинических исследований ставят предварительный диагноз. В дальнейшем, чтобы подтвердить или опровергнуть предположение врача, пациент должен пройти тщательное обследование у таких специалистов, как генетик и иммунолог. Только после проведения всех вышеописанных манипуляций можно говорить о постановке заключительного диагноза.

Лабораторные исследования

Если в ходе диагностики возникает подозрение на синдром первичного иммунодефицита, необходимо провести следующие лабораторные тесты:

Установление развернутой формулы крови (особое внимание уделяется количеству лимфоцитов);

Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови;

Количественный подсчёт В- и Т-лимфоцитов.

Дополнительные исследования

Кроме лабораторно-диагностических анализов, которые уже указаны выше, в каждом конкретном случае будут назначены индивидуальные дополнительные тесты. Существуют группы риска, которым необходимо сдать анализы на ВИЧ-инфекцию или на генетические отклонения. Также врач предусматривает возможность того, что присутствует иммунодефицит человека 3 или 4 видов, при которых будет настаивать на подробном изучении фагоцитоза пациента путем постановки теста с индикатором тетразолиновым синим и проверки компонентного состава системы комплемента.

Лечение ПИД

Очевидно, что необходимая терапия будет зависеть в первую очередь от самого иммунного заболевания, но, к сожалению, врожденная форма не может быть устранена полностью, чего нельзя сказать про приобретенный иммунодефицит. Основываясь на современных медицинских разработках, учёные пытаются найти возможность устранять причину на генном уровне. Пока их попытки не увенчались успехом, можно констатировать, что иммунодефицит - это неизлечимое состояние. Рассмотрим принципы применяемой терапии.

Заместительная терапия

Лечение иммунодефицита сводится обычно к заместительной терапии. Как уже говорилось ранее, организм больного не способен самостоятельно продуцировать определённые компоненты иммунной системы, или их качество существенно ниже необходимого. Терапия при этом будет заключаться в медикаментозном приёме антител или иммуноглобулинов, естественная продукция которых нарушена. Чаще всего лекарства вводятся внутривенно, но иногда возможен и подкожный путь, для облегчения жизни больного, которому в этом случае не приходится лишний раз посещать медицинское учреждение.

Принцип замещения часто позволяет больным вести практически нормальный образ жизни: учиться, работать и отдыхать. Конечно, ослабленный болезнью иммунитет, гуморальный и клеточный факторы и постоянная необходимость введения дорогостоящих препаратов не дадут пациенту полностью расслабиться, но это все же лучше, чем жизнь в барокамере.

и профилактика

Учитывая то что любая незначительная для здорового человека бактериальная или вирусная инфекция для больного заболеванием группы первичного иммунодефицита может оказаться летальной, необходимо грамотно проводить профилактику. Здесь в игру вступают антибактериальные, противогрибковые и противовирусные лекарственные препараты. следует делать именно на превентивные меры, ведь ослабленный иммунитет может не позволить обеспечить качественное лечение.

Кроме того, следует помнить, что такие пациенты склонны к аллергическим, аутоиммунным и, что ещё страшнее, к опухолевым состояниям. Все это без полноценного медицинского контроля может не позволить человеку вести полноценный образ жизни.

Трансплантация

Когда специалисты решают, что для больного не остаётся иного выхода, кроме как оперативное вмешательство, может быть проведена трансплантация костного мозга. Данная процедура связана с множественными рисками для жизни и здоровья пациента и на практике, даже в случае удачного исхода, не всегда может решить все проблемы страдающего иммунным расстройством. При проведении такой операции вся реципиента заменяется таковой же, предоставленной донором.

Первичные иммунодефициты являются сложнейшей проблемой современной медицины, которую пока, к сожалению, не удалось решить полностью. Неблагоприятный прогноз при заболеваниях такого рода по-прежнему преобладает, и это вдвойне печально, учитывая тот факт, что страдают ими чаще всего дети. Но тем не менее многие формы недостаточности иммунитета совместимы с полноценной жизнью при условии их своевременного диагностирования и применения адекватной терапии.