Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам. Лекарственно-устойчивый туберкулез Туберкулез легких устойчивость

Способность бактерий туберкулеза быстро развивать устойчивость к лекарственным препаратам – одна из причин широкого распространения инфекции, снижения эффективности и удорожания лечения.

Когда у пациента диагностируется лекарственно-устойчивый туберкулез, то это означает, что лечение предстоит долгое, затратное и без гарантий эффективности. Чаще эта форма выявляется у пациентов с длительным анамнезом заболевания. Но иногда туберкулез, устойчивый к препаратам, диагностируется у здоровых, ранее не лечившихся людей.

Это случается при инфицировании их возбудителем, получившем устойчивость в организме больного «со стажем». Создается довольно тяжелая ситуация – организм молодой и сильный, а справиться с инфекцией не может – лекарства не помогают, и процесс прогрессирует.

Почему туберкулезная палочка приобретает устойчивость?

Лекарственно-устойчивый туберкулез формируется тогда, когда из-за спонтанных мутаций появляются бактерии, нечувствительные к лекарству, или когда не удается поддерживать необходимую концентрацию препарата в крови. В результате гибнут не все возбудители, менее чувствительные выживают. Если применяется несколько антибиотиков, то устойчивые бактерии могут быть уничтожены ими.

При монотерапии или при неправильно подобранной схеме выжившие палочки размножаются, и их потомки наследуют свойство резистентности к данному лекарству. Невосприимчивость туберкулезной палочки закрепляется генетически. Так формируется лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

Формированию устойчивости способствуют некоторые клинические ситуации. Знание этих условий необходимо для предотвращения перехода заболевания в устойчивую форму:

Стоит помнить, что одна из основных причин развития лекарственно-устойчивого туберкулеза – недостаточная приверженность терапии.

Больные, достигая положительных результатов терапии, часто перестают адекватно оценивать серьезность ситуации и начинают пропускать прием лекарств, а то и вовсе бросают лечение. Если к этому моменту не наступило выздоровление, через некоторое время заболевание снова начинает прогрессировать, но уже в виде устойчивой формы туберкулеза. Есть и другие причины формирования устойчивости (врачебные ошибки, недочеты в организации лечебного процесса, отсутствие лекарств).

Особую значимость в появлении лекарственно устойчивого туберкулеза имеет заболеваемость в местах лишения свободы. В появлении и распространении форм туберкулеза, устойчивого к лечению, среди лиц из МЛС участвуют следующие факторы:

Эта группа людей служит постоянным источником устойчивых штаммов возбудителя. В результате, излечение вновь заразившихся больных становится все более проблематичным, растет уровень заболеваемости, количество тяжелых форм и летальных исходов.

Важно! Заражение человека микобактерией, устойчивой к препаратам, ведет к заболеванию первично резистентным туберкулезом, который даже при выявлении на ранних стадиях очень плохо поддается лечению.

Виды лекарственно устойчивого туберкулеза и их терапия

Туберкулезная палочка может приобретать резистентность к нескольким химиопрепаратам. Чем более устойчива палочка, тем сложнее подобрать схему лечения. В зависимости от того, к каким препаратам возбудитель нечувствителен, выделяется 3 формы лекарственно-устойчивого туберкулеза:

Кроме этого, различают первичную, когда больной изначально инфицирован устойчивой бактерией, и приобретенную устойчивость, появившуюся минимум после месяца лечения, монорезистентность (к одному из препаратов) и полирезистентность (к нескольким лекарственным средствам). Выделение туберкулеза МЛУ производится для стандартизации стратегий лечения этих больных.

Клинически эта форма болезни в момент постановки диагноза ничем не отличается, разница – в ответе на лечение. Заподозрить лекарственно-устойчивый туберкулез можно при отсутствии эффекта от терапии в течение 4–6 месяцев, при прогрессировании процесса на фоне приема лекарств, при продолжающемся бактериовыделении свыше 4 месяцев.

В идеале, тестирование на лекарственную чувствительность должно проводиться всем больным при установлении диагноза, по крайней мере, к основным химиопрепаратам. Организационно это не всегда возможно, поэтому определение чувствительности должно проводиться как минимум больным из групп риска:

Лечение больных с МЛУ–ТБ проводится в соответствии со стандартными схемами. В разработке стратегии лечения должны учитываться не только аспекты подбора препаратов и режима дозирования.

Важно! Для успешного лечения необходимо уделять внимание мотивации больных к соблюдению режима приема лекарств и выдерживанию необходимой продолжительности курса.

Основные принципы терапии лекарственно устойчивого туберкулеза:

Количество больных туберкулезом во всем мире постоянно увеличивается, в том числе и из-за роста числа больных, инфицированных устойчивыми штаммами. Кроме того, заболеваемость туберкулезом имеет довольно выраженный социальный характер. Ему подвержены в большей степени как раз именно те люди, лечение которых сложнее контролировать. Знание этих фактов, понимание механизмов развития устойчивости и строгое следование рекомендациям, разработанным научным сообществом – инструменты, дающие надежду на обретение контроля над этой болезнью.

Лекарственная устойчивость - закономерное и одно из самых зна­чимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной био­логический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препара­там - мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активно­сти, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ по­зволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

Появление нового пути обменных процессов, обходящего те об­менные процессы, на которые воздействует данный препарат;

Увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный пре­парат;

Синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

Уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изуче­ны практически все гены, контролирующие лекарственную устойчи­вость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной попу­ляции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популя­ции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберку­лезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специ­фичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндоген­ной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практиче­ского значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противо­туберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количе­ством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противо­туберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобакте­риальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчи­вость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость -

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не прини­мавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкуле­зом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, цир­кулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяет­ся как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ - объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чув­ствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответ­ствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

монорезистентными (МР) - к одному противотуберкулезному пре­парату;

полирезистентными (ПР) - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) - как минимум к со­четанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекци­онных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространен­ности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препара­там - изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких - инфекционное заболевание, при котором раз­витие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулиру­ющих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наи­более эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уров­ню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотера­пии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, вы­деляющих МБТ, разделяют на три группы:

Больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режи­мов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и ком­бинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

Различают первичную и приобретенную лекарственную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. При невозможности уточнения факта применения противотуберкулезных препаратов используют термин "начальная устойчивость".

Первичная лекарственная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение, поэтому для правильной ее оценки необходимо не проводить впервые выявленному больному туберкулезом химиотерапию до микробиологического исследования диагностического материала. Частоту первичной лекарственной устойчивости рассчитывают как отношение количества впервые выявленных больных туберкулезом с первичной резистентностью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность в течение года. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как приобретенную. Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулеза.

Приобретенная лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных - результат неудачного лечения (неверный подбор препаратов, несоблюдение режима приема, снижение дозировок препаратов, непостоянное снабжение и плохое качество препаратов). Эти факторы приводят к снижению системной концентрации препаратов в крови и их эффективности, одновременно "запуская" в клетках микобактерий защитные механизмы.

Для эпидемиологических целей рассчитывают частоту ранее леченых случаев. Для этого в расчет берут больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидивов. Рассчитывают отношение количества резистентных культур микобактерий туберкулеза к числу всех штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости в течение года среди больных данной группы на момент их регистрации.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза различают:

Перекрестная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. У М. tuberculosis , как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Развитие перекрестной устойчивости обусловлено сходством химической структуры некоторых противотуберкулезных препаратов. Особенно часто перекрестную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов ( табл. 5-3). Для прогнозирования перекрестной резистентности необходимы исследования культуры микобактерий на генетическом уровне в сочетании с микробиологическим изучением устойчивости.

Механизмы формирования лекарственной устойчивости.

~ ферментная инактивация антибиотика

~ изменение структуры мишени для антибиотика

~ гиперпродукция мишени (изменение соотношения агент-мишень)

~ активный выброс антибиотика из микробной клетки

~ изменение проницаемости клеточной стенки

~ включение «метаболического шунта» (обходного пути обмена)

Варианты лекарственной устойчивости МБТ.

Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ПТП).

Полирезистентность – это устойчивость МБТ к любым двум или более ПТП без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR) – это устойчивость к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к другим ПТП. Этим штаммам микобактерий тубер-кулеза уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых процесс вызван такими штаммами, представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых дорогостоящие и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, штаммы с множественной лекарственной устойчивостью вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятным исходам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR, экстремальная ЛУ) - это одновременная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, инъекционным аминогликозидам и фторхинолонам.

Тотальная лекарственная устойчивость – устойчивость ко всем ПТП.

Перекрестная лекарственная устойчивость – это ситуация, когда устойчивость к одному ПТП влечет за собой устойчивость к другим ПТП. Особенно часто перекрестную ЛУ отмечают внутри группы аминогликозидов.

Методы определения ЛУ МБТ.

Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотубер-кулезным пре­паратам имеет важное значение для тактики химиотерапии боль-ных, контроля за эффектив­ностью лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мо­ниторинга лекарственной устойчивости микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщест-ва. Степень лекарственной устойчивости микобактерий опреде­ляется в соот-ветствии с установленными критериями, которые зависят как от противотубер­кулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и многих дру­гих факторов.

Культуральный метод позволяет проводить определение чувствительности и устойчивости МБТ к противотуберкулезным антибиотикам. Наиболее распрост-раненный метод определения лекарственной устойчивости микобактерий необходимо проводить на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена.

Все методы определения лекарственной устойчивости делятся на две группы:

В настоящее время для определения лекарственной чувствительности мико-бактерий к противотуберкулезным препаратам в международной практике используют следующие методы:

- метод пропорций на среде Левенштейна-Йенсена или на среде Миддлбрука 7Н10

- метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна-Йенсена

- метод коэффициента резистентности

- радиометрический метод Bactec 460/960, а также другие автоматические и полуавтоматические системы

- молекулярно-генетические методы выявления мутаций (ТБ-биочипы, GeneXpert)

Метод абсолютных концентраций в большинстве случаев применяют для непрямого определе­ния лекарственной устойчивости. Результаты определения лекарственной устойчивости указанным методом на среде Левенштейна-Йенсена обычно получают не ранее, чем через 2 - 2,5 месяца после посева материала. Использование питательной среды «Новая» позволяет значительно сократить эти сроки.

Для метода абсолютных концентраций появление более 20 КОЕ микобактерий на питательной среде, содержащей лекарственный препарат в критиче­ской концентрации, свидетельствует о том, что данный штамм микобактерий обла-дает лекарственной устойчивостью .

Культуру счи­тают чувствительной к данной концентрации препарата, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 мелких колоний при обильном росте в контрольной пробирке.

Культура считается устойчивой к концентрации препарата, которая содер-жится в данной пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний («сливной рост») при обильном росте в контроле.

Метод пропорций. Метод основан на сравнении числа микобактерий выделен-ной культуры, выросших в от­сутствии препарата и в его присутствии в крити-ческих концентрациях. Для этого приготов­ленную, суспензию микобактерий разводят до концентрации 10 -4 и 10 -6 . Оба разведения суспензии засевают на питательную среду без препарата и на набор сред с разными препаратами. Если на среде с препаратом вырастают колонии, составляющие более 1% от числа выросших на среде без препарата, культура считается устойчивой к данному препарату. Если количество КОЕ, ус­тойчивых к данному препарату, менее 1%, культура считается чувствительной.

Метод коэффициента резистентности . Этот метод основан на определении соотношения минимальной ингибирующей концен­трации (МИК), определяемой для данного штамма конкретного больного к МИК лекарст­венно-чувствитель-ного стандартного штамма Н 37 Rv , испытываемых в одном и том же экспе­рименте. В данном случае штамм Н 37 Rv используется не для контроля опыта, а для опреде­ления возможных вариаций при постановке теста. С этой точки зрения данный метод явля­ется наиболее точным из трех выше перечисленных, однако в силу необходимости исполь­зовать большое количество пробирок с питательной средой, он является и наиболее дорогим. Последнее обстоятель-ство резко ограничивает его применение.

Система ВАСТЕС. Для этого метода используют абсолютные концентрации препаратов в готовой жидкой питательной среде. Учет результатов ведется автоматически.

Различают лекарственную устойчивость первичную и приобретённую.

К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших ранее специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или меньше.

При невозможности уточнения факта применения противотуберкулёзных препаратов используют термин «начальная устойчивость».

Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.

Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных считается результатом неудачного лечения - то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают:

• Монорезистентность - устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15 % случаев среди впервые выявленных больных).
• Полирезистентность - устойчивость к двум и более препаратам.
• Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В настоящее время МЛУ возбудителей туберкулёза стала эпидемиологически опасным явлением. Расчёты показывают, что выявление возбудителей с МЛУ более чем в 6,6 % случаев (среди впервые выявленных больных) требует изменения стратегии Национальной противотуберкулёзной программы. В России, по данным мониторинга лекарственной устойчивости, частота МЛУ среди впервые выявленных больных составляет от 4 до 15 %, среди рецидивов - 45-55 %, а среди случаев неудачного лечения - до 80 %.
• Суперустойчивость - множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и к одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин). Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда не имеют выраженного эффекта. С 2006 года в некоторых странах организовано наблюдение за распространением штаммов микобактерий с суперустойчивостью. За рубежом принято обозначать этот вариант МЛУ как XDR (Extreme drug resistance).
• Перекрёстная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов. Общемировой тенденцией является снижение эффективности антибактериальных препаратов.